Autoimmuunne lümfoproliferatiivne sündroom

Autoimmuunne lümfoproliferatiivne sündroom (ALPS) on haigus, mille põhjustavad Fas-vahendatud apoptoosi kaasasündinud defektid. Seda kirjeldati 1995. aastal, kuid alates 1960. aastatest on sarnase fenotüübiga haigus tuntud kui CanaLe-Smithi sündroom.

Haigusele on iseloomulik krooniline mitte-pahaloomuline lümfoproliferatsioon ja hüpergammaglobulineemia, mis võivad esineda koos erinevate autoimmuunhaigustega.

[ 1 ], [ 2 ]

Pathogenesis

Apoptoos ehk füsioloogiline rakusurm on üks lahutamatuid mehhanisme organismi homöostaasi säilitamiseks. Apoptoos areneb erinevate signaalimehhanismide aktiveerimise tulemusena. Fas-retseptorite (CD95) aktiveerimise vahendatud apoptoos mängib erilist rolli vereloomesüsteemi ja immuunsüsteemi regulatsioonis. Fas esineb erinevatel vereloomerakkudel; Fas-retseptori kõrge ekspressioon on iseloomulik aktiveeritud lümfotsüütidele. Fasl-i ekspresseerivad peamiselt CD8+ T-lümfotsüüdid.

Fas-retseptori aktiveerimine hõlmab mitmeid järjestikuseid rakusiseseid protsesse, mis põhjustavad rakutuuma lagunemist, DNA denatureerumist ja muutusi rakumembraanis, mis viivad selle lagunemiseni mitmeteks fragmentideks ilma lüsosomaalsete ensüümide vabanemiseta rakuvälisesse keskkonda ja põletikku indutseerimata. Apoptootilise signaali ülekandes tuuma osalevad mitmed ensüümid, mida nimetatakse kaspaasideks, sealhulgas kaspaas 8 ja kaspaas 10.

Fas-vahendatud apoptoos mängib olulist rolli somaatiliste mutatsioonidega rakkude, autoreaktiivsete lümfotsüütide ja normaalses immuunvastuses oma rolli täitnud lümfotsüütide elimineerimisel. T-lümfotsüütide apoptoosi häire viib aktiveeritud T-rakkude, samuti nn topeltnegatiivsete T-lümfotsüütide laienemiseni, mis ekspresseerivad T-raku retseptorit a/b ahelatega (TCRa/b), kuid millel puuduvad ei CD4 ega CD8 molekulid. Defektne programmeeritud B-rakkude surm koos suurenenud interleukiin 10 (IL-10) tasemega viib hüpergammaglobulineemiani ja autoreaktiivsete B-lümfotsüütide suurenenud ellujäämiseni. Kliiniliste tagajärgede hulka kuuluvad lümfotsüütide liigne akumuleerumine veres ja lümfoidorganites, autoimmuunreaktsioonide ja kasvaja kasvu suurenenud risk.

Praeguseks on tuvastatud mitu molekulaarset defekti, mis põhjustavad apoptoosi ebaõnnestumist ja ALL-i teket. Need on mutatsioonid Fas-, FasL-, kaspaas 8- ja kaspaas 10-geenides.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Sümptomid autoimmuunne lümfoproliferatiivne sündroom.

ALPS-i iseloomustab kliiniliste ilmingute spektri ja kulgu raskusastme suur varieeruvus ning kliinilise ilmingu vanus võib samuti kõikuda sõltuvalt sümptomite raskusastmest. On teada juhtumeid, kus autoimmuunsed ilmingud debüteerisid täiskasvanueas, kui ALPS diagnoositi. Lümfoproliferatiivse sündroomi ilmingud esinevad sünnist saati kõigi lümfisõlmede rühmade (perifeersed, intratorakaalsed, intraabdominaalsed) suurenemise, põrna ja sageli ka maksa suuruse suurenemise näol. Lümfoidsete organite suurus võib elu jooksul muutuda, mõnikord täheldatakse nende suurenemist vahelduvate infektsioonide korral. Lümfisõlmedel on normaalne konsistents, mõnikord tihedad; valutud. On teada juhtumeid hüperplastilise sündroomi rasketest ilmingutest, mis imiteerivad lümfoomi, perifeersete lümfisõlmede suurenemisega, mis viib kaela deformatsioonini, intratorakaalsete lümfisõlmede hüperplaasiani kuni kompressioonisündroomi ja hingamispuudulikkuse tekkeni. On kirjeldatud lümfoidseid infiltraate kopsudes. Paljudel juhtudel ei ole hüperplastilise sündroomi ilmingud aga nii dramaatilised ja jäävad arstidele ja vanematele märkamatuks. Splenomegaalia aste on samuti üsna varieeruv.

Haiguse raskusastet määravad peamiselt autoimmuunsed ilmingud, mis võivad tekkida igas vanuses. Kõige sagedamini esineb mitmesuguseid immuunhemopaatiaid - neutropeeniat, trombotsütopeeniat, hemolüütilist aneemiat, mis võivad kombineeruda kahe- ja kolmerealise tsütopeenia vormis. Võib esineda üksik immuuntsütopeenia episood, kuid need on sageli kroonilised või korduvad.

Teiste haruldasemate autoimmuunsete ilmingute hulka võivad kuuluda autoimmuunne hepatiit, artriit, sialadeniit, põletikuline soolehaigus, erüteem nodoossum, pannikuliit, uveiit ja Guillain-Barré sündroom. Lisaks võivad esineda mitmesugused nahalööbed, peamiselt urtikaaria vormis, subfebriilsed või palavikuga lööbed, mis ei ole seotud nakkusprotsessiga.

Autoimse lümfoproliferatiivse sündroomiga patsientidel on pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus suurem kui üldpopulatsioonis. On kirjeldatud hemoblastooside, lümfoomide ja soliidtuumorite (maksa- ja maovähi) juhtumeid.

[ 8 ]

Vormid

1999. aastal pakuti välja autoimmuunse lümfoproliferatiivse sündroomi tööklassifikatsioon, mis põhines apoptoosi defekti tüübil:

• ALP5 0 - CD95 täielik puudulikkus, mis tuleneb homosügootsest nullmutatsioonist (homosügootne nuLl mutatsioon) Fas/CD95 geenis;
• ALPS I - Fas-retseptori kaudu toimuva signaaliülekande defekt.
  • Sellisel juhul on ALPS la Fas-retseptori defekti tagajärg (heterosügootne mutatsioon Fas-geenis);
  • ALPS lb on Fas ligandi (FasL) defekti tagajärg, mis on seotud vastava geeni - FASLG/CD178 - mutatsiooniga;
  • ALPS Ic on FA5LG/CD178 geenis äsja tuvastatud homosügootse mutatsiooni tulemus;
• ALPS II - rakusisese signaaliülekande defekt (mutatsioon kaspaas 10 geenis - ALPS IIa, kaspaas 8 geenis - ALPS IIb);
• ALPS III - molekulaarset defekti pole tuvastatud.

Pärimise liik

ALPS tüüpi 0, CD95 täielikku puudulikkust, on kirjeldatud vaid vähestel patsientidel. Kuna heterosügootsetel perekonnaliikmetel ALPS fenotüüpi ei esine, on pakutud välja autosomaalne retsessiivne pärandumismuster. Avaldamata andmed perekonnast, kus esineb ALPS tüüpi 0, ei ole aga selle eeldusega täielikult kooskõlas. Teadlased on leidnud, et paljud, kui mitte kõik mutatsioonid, on domineerivad ja et homosügootsena põhjustavad need raskema haiguse fenotüübi.

ALPS I tüübi puhul on pärandumismuster autosoom-dominantne, mittetäieliku penetratsiooni ja varieeruva ekspressiooniga. Eelkõige on ALPS1a puhul kirjeldatud homosügootsuse või kombineeritud heterosügootsuse juhtumeid, kus Fas-geeni erinevad mutatsioonid on määratud mõlemas alleelis. Neid juhtumeid iseloomustas raske kulg koos sünnieelsete või vastsündinu ilmingutega (loote hüdrops, hepatosplenomegaalia, aneemia, trombotsütopeenia). Lisaks leiti korrelatsioon kliiniliste sümptomite raskusastme ja Fas-geeni mutatsiooni tüübi vahel; raskem kulg on iseloomulik rakusisese domeeni mutatsioonile. Kokku on kogu maailmas kirjeldatud üle 70 ALPS la patsiendi. FasL mutatsiooni kirjeldati esmakordselt patsiendil, kellel esinesid süsteemse erütematoosse luupuse ja kroonilise lümfoproliferatsiooni kliinilised ilmingud. See liigitati ALPS lb-ks, kuigi fenotüüp ei vastanud täielikult klassikalise autoimmuunse lümfoproliferatiivse sündroomi kriteeriumidele (topeltnegatiivsed T-rakud ja splenomegaalia puudusid). Esimest homosügootset mutatsiooni A247E FasL geenis (ekstratsellulaarne domeen) kirjeldasid hiljuti, 2006. aastal Del-Rey M jt. mitte-letaalse ALPS-iga patsiendil, mis näitab FasL C0OH terminaaldomeeni olulist rolli Fas/FasL interaktsioonis. Autorid teevad ettepaneku lisada ALPS Ic alarühm praegusesse autoimmuunse lümfoproliferatiivse sündroomi klassifikatsiooni.

II tüüpi ALPS pärandub autosomaalselt retsessiivselt ning paljudel seda tüüpi haigusega patsientidel esineb tüüpiline kliiniline ja immunoloogiline ALPS, sealhulgas Fas-vahendatud apoptoosi häire, mille rakendamises osalevad nii kaspaas 8 (osaleb rakkudevahelise signaaliülekande algstaadiumis TCR-i ja BCR-i interaktsioonide tasandil) kui ka kaspaas 10 (osaleb apoptootilises kaskaadis kõigi teadaolevate retseptorite tasandil, mis indutseerivad lümfotsüütide apoptoosi).

Rohkem kui 30 patsiendil esines ALPS-i mõõdukas kliiniline pilt, sealhulgas hüpergammaglobulineemia ja topeltnegatiivsete T-rakkude kõrgenenud tase veres, ning ALPS III tüüpi (nagu seda sündroomi nimetati) patsientide aktiveeritud lümfotsüüdid näitasid in vitro Fas-vahendatud raja normaalset aktivatsiooni ja molekulaarseid defekte ei leitud. On võimalik, et haigus on põhjustatud häiretest teistes apoptootilistes radades, näiteks Trail-R, DR3 või DR6 vahendatud radades. Huvipakkuv on R. Qementi tähelepanek perforiini geeni (PRF1) N252S mutatsioonist ALPS III tüüpi patsiendil, kellel oli NK-rakkude aktiivsus oluliselt vähenenud. Autor märgib, et oluline erinevus N252S tuvastamise sageduse vahel ALPS-iga patsientidel (2 25-st) ja selle tuvastamise sageduse vahel kontrollrühmas (1 330-st) viitab selle seosele ALPS-i tekkega Itaalia populatsioonis. Teisest küljest märgib F. Rieux-Laucat, et ta tuvastas selle PRF1 mutatsiooni variandi 18%-l tervetest inimestest ja 10%-l ALPS-iga patsientidest (avaldamata andmed). Lisaks leidis ta lisaks N252S polümorfismile ALPS-iga patsiendil ja tema tervel isal ka Fas-geeni mutatsiooni, mis F. Rieux-Laucat' sõnul viitab perforiini geeni heterosügootse mutatsiooni N252S mittepatogeensusele, mida R. Qementi on mõnevõrra varem kirjeldanud ALPS-iga (Fas-mutatsioon) ja suurerakulise B-lümfoomiga patsiendil. Seega jääb ALPS III tüübi põhjuste küsimus tänaseni lahtiseks.

[ 9 ], [ 10 ]

Diagnostika autoimmuunne lümfoproliferatiivne sündroom.

Lümfoproliferatiivse sündroomi üheks tunnuseks võib olla absoluutsed lümfotsüüdid perifeerses veres ja luuüdis. Lümfotsüütide sisaldus suureneb B- ja T-lümfotsüütide, mõnel juhul ainult ühe alampopulatsiooni tõttu.

Iseloomulik on CD3+CD4-CD8-TCRa/b fenotüübiga topeltnegatiivsete lümfotsüütide sisalduse suurenemine perifeerses veres. Neid samu rakke leidub luuüdis, lümfisõlmedes ja organite lümfotsüütide infiltraatides.

CD95 (Fas-retseptori) vähenenud ekspressioon lümfotsüütidel ei ole autoimmuunse lümfoproliferatiivse sündroomi diagnostiline kriteerium, kuna selle tase võib jääda normi piiresse mõnede Fas-defektide korral, millel on mutatsioon rakusiseses domeenis, samuti ALPS II ja III tüüpides.

Autoimse lümfoproliferatiivse sündroomi tüüpiline tunnus on hüperimmunoglobulineemia, mis on tingitud nii kõigi kui ka üksikute immunoglobuliinide klasside taseme tõusust. Tõusu aste võib varieeruda.

Üksikjuhtudel esineb autoimmuunset lümfoproliferatiivset sündroomi koos hüpoimmunoglobulineemiaga, mille olemus on ebaselge. Immuunpuudulikkus on tüüpilisem ALPS IIb-ga patsientidele, kuigi seda on kirjeldatud ka ALPS 1a tüübi korral.

Patsientidel võivad olla mitmesugused autoantikehad: vererakkude vastased antikehad, ANF, natiivse DNA vastased antikehad, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, hüübimisfaktor VIII vastased antikehad.

Autoimse lümfoproliferatiivse sündroomiga patsientidel on teatatud seerumi triglütseriidide taseme tõusust; arvatakse, et hüpertriglütserideemia on sekundaarne lipiidide metabolismi mõjutavate tsütokiinide, eriti tuumorinekroosifaktori (TNF) suurenenud produktsioonile. Enamikul autoimse lümfoproliferatiivse sündroomiga patsientidest on TNF taseme oluline tõus leitud. Mõnedel patsientidel on hüpertriglütserideemia tase korrelatsioonis haiguse kuluga, suurenedes ägenemiste ajal.

Pahaloomuliste lümfoomide diferentsiaaldiagnostika vajadus määrab lümfisõlme avatud biopsia näidustused. Lümfisõlme morfoloogilisel ja immunohistokeemilisel uurimisel ilmneb parakortikaalsete tsoonide ja mõnel juhul folliikulite hüperplaasia, T- ja B-lümfotsüütide, immunoblastide ja plasmarakkude infiltratsioon. Mõnel juhul leitakse histiotsüüte. Lümfisõlme struktuur on tavaliselt säilinud, mõnel juhul võib see olla mõnevõrra kustutatud väljendunud segarakulise infiltratsiooni tõttu.

Krooniliste immuunhematopaatiate korral splenektoomia läbinud patsientidel tuvastatakse segatüüpi lümfoidne infiltratsioon, sealhulgas topeltnegatiivse populatsiooni rakud.

Autoimse lümfoproliferatiivse sündroomi diagnoosimise spetsiifiliseks meetodiks on patsiendi perifeersete mononukleaarsete rakkude (PMN) apoptoosi uurimine in vitro, indutseerides seda Fas-retseptori monoklonaalsete antikehadega. ALPS-i korral ei suurene apoptootiliste rakkude arv, kui PMN-i inkubeeritakse anti-FasR antikehadega.

Molekulaarsed diagnostilised meetodid on suunatud Fas, kaspaas 8 ja kaspaas 10 geenide mutatsioonide tuvastamisele. PMN-i apoptoosi normaalsete tulemuste ja ALPS-i fenotüübilise pildi olemasolu korral on näidustatud FasL-geeni uuring.

[ 11 ], [ 12 ]

Diferentseeritud diagnoos

Autoimse lümfoproliferatiivse sündroomi diferentsiaaldiagnostika viiakse läbi järgmiste haiguste korral:

• Nakkushaigused (viirusnakkused, tuberkuloos, leishmaniaas jne)
• Pahaloomulised lümfoomid.
• Hemofagotsüütiline lümfohistiotsütoos.
• Ladustamishaigused (Gaucheri tõbi).
• Sarkoidoos.
• Lümfadenopaatia süsteemsete sidekoe invasioonide korral.
• Muud immuunpuudulikkuse seisundid (tavaline muutlik immuunpuudulikkus, Wiskott-Aldrichi sündroom).

Ravi autoimmuunne lümfoproliferatiivne sündroom.

Isoleeritud lümfoproliferatiivse sündroomi korral ei ole ravi tavaliselt vajalik, välja arvatud raske hüperplaasia korral koos mediastiinumi kompressioonisündroomiga, lümfoidsete infiltraatide tekke korral organites. Sellisel juhul kasutatakse immunosupressiivset ravi (glükokortikoidid, tsüklosporiin A, tsüklofosfamiid).

Autoimmuunsete tüsistuste ravi toimub vastavalt vastavate haiguste ravi üldpõhimõtetele – hemopaatiate korral määratakse (metüül)prednisoloon annuses 1-2 mg/kg või pulssravi režiimis, millele järgneb üleminek säilitusannustele; ebapiisava või ebastabiilse toime korral kasutatakse kortikosteroidide kombinatsiooni teiste immunosupressantidega, näiteks: mükofenolaatmofetiil, tsüklosporiin A, asatiopriin, monoklonaalsed antikehad CD20 vastu (rituksimab). Ravi suurte intravenoosse immunoglobuliini (IVIG) annustega annab reeglina ebarahuldava või ebastabiilse toime. Kroonilise või korduva kulu kalduvuse tõttu on vajalik pikaajaline ravi säilitusannustega, mis valitakse individuaalselt. Ravimiravi ebapiisava toime korral võib suurte ravimiannuste vajadus olla efektiivne splenektoomiaga.

Haiguse raske kulgu või ennustatud progresseerumise korral on näidustatud vereloome tüvirakkude siirdamine, kuid autoimmuunse lümfoproliferatiivse sündroomi siirdamise kogemused on kogu maailmas piiratud.

Prognoos

Prognoos sõltub haiguse raskusastmest, mis on enamasti määratud autoimmuunsete ilmingute raskusastmega. Raskete, ravile resistentsete hemopaatiate korral on ebasoodne tulemus tõenäoline.

Vanuse kasvades võib lümfoproliferatiivse sündroomi raskusaste väheneda, kuid see ei välista raskete autoimmuunsete tüsistuste tekkimise riski. Igal juhul aitab piisav prognoos välja töötada iga patsiendi jaoks optimaalse ravimeetodi.

[ 13 ]