Autoimmuunne lümfoproliferatiivne sündroom

Autoimmuun-lümfoproliferatiivne sündroom (ALPS) on haigus, mis põhineb Fas-vahendatud apoptoosi sünnidefektidel. Seda kirjeldati 1995. Aastal, kuid alates 1960. Aastatest oli sarnase fenotüübiga haigus tuntud kui CanaLe-Smithi sündroom.

Seda haigust iseloomustab krooniline mitte-pahaloomuline lümfoproliferatsioon ja hüpergammaglobulineemia, mida võib kombineerida erinevate autoimmuunhäiretega.

[1], [2],

Pathogenesis

Apoptoos või rakkude füsioloogiline surm on üks keha homöostaasi säilitamise lahutamatuid mehhanisme. Apoptoos areneb erinevate signaalimismehhanismide aktiveerimise tõttu. Eriline roll reguleerimises vereloomesüsteemi ja immuunsüsteemi etendab apoptoosi vahendatud aktivatsiooni Fas-retseptori (CD95) temperatuuril koostoimel Sobiv ligand (Fas ligand, FasL). Fas on esindatud mitmesugustel hematopoeetilistel rakkudel, Fas-retseptori kõrge ekspressioon on aktiveeritud lümfotsüütide jaoks iseloomulik. Fasl-i ekspresseerib peamiselt CD8 + T-lümfotsüüdid.

Aktiveerimine Fas retseptor kaasneb rida järjestikuseid rakusisese protsessid, mille tulemus on katkevad rakutuumas DNA denaturatsioon, muutused rakumembraani, mis viib selle lagunemist hulgaks fragmendid ilma heideta rakuvälises keskkonnas lüsosomaalse ensüümide ja ilma põletiku induktsiooni. Edastamise apoptootilist signaali tuumas hõlmab mitmeid ensüüme nimetatakse kaspaasid, sealhulgas kaspaas 8 ja kaspaas 10.

Fas-vahendatud apoptoosi mängib olulist rolli kaotamist rakkude somaatilisi mutatsioone autoreamtivnyh lümfotsüüdid ja lümfotsüüdid, et täita oma rolli normaalse immuunvastuse. Rikkumine apoptootilist T lümfotsüüdid viib venimisele aktiveeritud T-rakud, samuti nn double-negatiivsete T-lümfotsüüdid, mis ekspresseerivad T-raku retseptori a / b ühendused (TcRa / b), kuid neil puudub CD4 või CD8 molekulidega. Defekti programmeeritud surma B-rakud koos kõrgenenud interleukiin 10 (IL-10) tulemuseks hüpergammaglobulineemia ja ellujäämise suurenemisega autoreaktiivsetest B-lümfotsüüdid. Kliinilised tagajärjed hõlmavad lümfotsüütide ülemäärast kuhjumist veres ja lümfoidorganeid, suurenenud autoimmuunsete reaktsioonide riski ja tuumori kasvu.

Praeguseks on tuvastatud molekulaarseid defekte, mille tulemuseks on apoptoosihäire ja ALLSi areng. Need on mutatsioonid geenides Fas, FasL, Caspase 8 ja Caspaea 10.

[3], [4], [5], [6], [7],

Sümptomid autoimmuunne lümfoproliferatiivne sündroom

ALPS erineb suurte erinevuste vahemikus kliinilised nähud ja raskusele ning vanusest kliinilised nähud võivad samuti varieeruda sõltuvalt sümptomite raskus. Täiskasvanueas on autoimmuunsete ilmingute debüüdi juhtumeid, kui ALPS-i diagnoositi. Manifestatsioonid Lümfoproliferatiivsed sündroom kohal sündi vormis suurenenud lümfisõlmi kõikide rühmade (perifeerne, intratorakaalse, intra), põrna suurenemine suurus ja sageli maksas. Lümfisõlmede suurus võib kogu elu jooksul varieeruda, mõnikord on nende kasvu täheldatud vahelduvate infektsioonide korral. Lümfisõlmedel on tavaline konsistents, mõnikord tihe; valutu. On juhtumeid järsult väljendunud ilming hüperplastilistes sündroom imiteerib lümfoom, kusjuures kasvu perifeerses lümfisõlmed, mis viib deformatsiooni kaela, lümfisõlme hüperplaasia intratorakaalse kuni arengut kompressiooni sündroom ja hingamishäired. Kirjeldatakse lümfoidseid inferele kopsudes. Kuid paljudel juhtudel ei ole hüperplastilise sündroomi ilmingud nii dramaatilised kui ka arstid ja vanemad. Splenomegaalia raskusaste on väga erinev.

Haigusjuhu raskusaste määravad peamiselt autoimmuunsed ilmingud, mis võivad tekkida igas vanuses. Kõige sagedamini esineb mitmesuguseid immuunhümopathiaid - neutropeenia, trombotsütopeenia, hemolüütiline aneemia, mida võib kombineerida kahe- ja kolmeetapilise tsütopeeniaga. Võib esineda üks immuunse tsütopeenia episood, kuid sageli on nad kroonilised või korduvad.

Teistes haruldasematel autoimmuunne ilmingud autoimmuunne hepatiit, artriit, sialadeniit, soolepõletik, sõlmeline erüteem, pannikuliidi, uveiit Guiltain-Barre sündroomi. Lisaks võib esineda  mitmesuguseid  nahalööbeid, peamiselt urtikaariat, subfebriili või palavikku, ilma et see oleks seotud nakkusprotsessiga.

Autoimmuun-lümfoproliferatiivse sündroomiga patsientidel suurenes võrreldes paariga pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus. Kirjeldatakse hemoblastoosi, lümfoomide ja tahkete tuumorite (maksa, mao kartsinoom) juhtumeid.

[8]

Vormid

1999. Aastal tehti ettepanek apoptoosi defekti tüübist lähtuva autoimmuunse lümfoproliferatiivse sündroomi klassifitseerimiseks:

• ALP5 0 on Fas / CD95 geenist pärinev homosügootse nuLl mutatsiooni tulemusena tekkinud täielik CD95 defitsiit;
• ALPS I - Fas-retseptori signaaliülekande defekt.
  • ALPS la on Fas-retseptori defekti tagajärg (heterosügootne mutatsioon Fas geenis);
  • ALPS lb on Fas ligandi (FasL) defekti tagajärg, mis on seotud vastava geeni FASLG / CD178 mutatsiooniga;
  • ALPS Ic on hiljuti kindlaks tehtud homosügootse mutatsiooni tagajärg FA5LG / CD178 geenis;
• ALPS II - rakusisese signaliseerimise defekt (mutatsioon geenikaspaasis 10 - ALPS IIa kaspaasgeenil 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - molekulaarne defekt ei ole kindlaks tehtud.

Päranditüüp

ALPS 0 tüüp  - CD95 täielik defitsiit - mida kirjeldatakse ainult mõnes patsiendis. Kuna heterosügootsetel pereliikmetel puudub ALPS-i fenotüüp, tehti ettepanek autosomaalse retsessiivse pärilikku tüüpi hüpoteesi kohta. Kuid avaldamata andmed perekontrolli kohta, milles tuvastati ALPS 0-ga patsient, ei nõustu täielikult selle väitega. Teadlased leidsid, et paljud, kui mitte kõik, mutatsioonid on domineerivad ja et kui nad on homosügootne, põhjustab see haiguse selgemat fenotüüpi.

Kui  ALPS writing  pärandist - autosoomne dominantne mittetäieliku penetrantsusega ja muutuva expressivity. Täpsemalt kirjeldatakse ALPS1a-ga homosügootsuse või kombineeritud heterosügootsuse juhtumeid, milles mõlemas alleelis määratakse Fas-geeni mitmesugused mutatsioonid. Neid juhtumeid iseloomustab tõsine sünnitusjärgne või vastsündinute manifestatsioon (loote ödeem, hepatosplenomegaalia, aneemia, trombotsütopeenia). Lisaks leiti korrelatsioon kliinilise sümptomaatilise raskuse ja Fas-geeni mutatsiooni tüübi vahel; rakusiseses domeenis oleva mutatsiooni korral on iseloomulik tugevam liik. Kokku on maailmas kirjeldatud üle 70 ALPS la-ga patsienti. FasL-i mutatsiooni kirjeldati esmakordselt patsiendil, kellel esinesid süsteemse erütematoosluupuse ja kroonilise lümfoproliferatsiooni kliinilised ilmingud. Tehti liigitada ALPS lb, kuigi fenotüüpi ei vasta täielikult kriteeriumidele klassikalise autoimmuunne lümfoproliferatiivsest sündroom (double-negatiivsete T-rakud ja puuduvate splenomegaalia). FasL geeni (ekstratsellulaarse domeeni) esimene homosügootne A247E mutatsioon on hiljuti kirjeldatud aastal 2006, Del-Rey M et al. Mittesurmava ALPS-iga patsiendil, mis näitab FasL C0OH lõppdomeeni olulist rolli Fas / FasL-i interaktsioonis. Autorid soovitavad ALPS Ic-i alarühma lisada autoimmuunse lümfoproliferatiivse sündroomi praegusele klassifikatsioonile.

ALPS II tüüpi  on pärilik autosomaalne viisil ja paljud patsiendid selle haiguse tüübist täheldati Tüüpiline kliiniline ja immunoloogiline ALPS sealhulgas ebanormaalne Fas-vahendatud apoptoosi mille rakendamine hõlmab kaspaas 8 (seostatud algstaadiumis rakkudevahelise signaaliülekande tasandil interaktsiooni TCR ja BCR) ja kaspaas 10 (kaasatud apoptootilist kaskaadi üldse tuntud retseptorid, mis kutsuvad esile lümfotsüütide apoptoosi).

Üle 30 patsienti on tuvastatud kliiniliste ALPS mõõdukalt tugev, mis sisaldas hüpergammaglobulineemia ja kõrgendatud kahekordselt negatiivne T vererakkude aktiveeritud lümfotsüüdid patsientide III tüüpi ALPS (nii nimetatakse seda sündroomi) täheldati normaalset aktiveerimise kinnitusdetailid in vitro vahendatud rada ja molekulaarseid defekte ei leitud. Tõenäoliselt Haiguse põhjus on teiste häirete apoptoositeede vahendatud näiteks Trail-R, DR3 või DR6. Huvitav tähelepanek tundub R. Qementi of N252S mutatsioon geenis avastamiseks perforiin (PRF1) patsiendil ALPS tüüp III, mis on märkimisväärselt vähenenud NK aktiivsust. Autor toob välja, et märkimisväärne vahe sagedus N252S avastamise patsientidel ALPS (2 of 25) ja sagedus selle avastamise kontrollgrupis (1 330) näitab tema seotusest arengu ALPS Itaalia elanikkonnast. Teiselt poolt, F. Rieux-Laucat märgib, et seda võimalust PRF1 mutatsioone avastatud 18% neist terved ja 10% -l ALPS (avaldamata andmed). Ja lisaks, koos N252S polümorfismi, leidsid nad Fas geenimutatsiooni patsiendil ALPS ja isa tervis, mis vastavalt F.Rieux-Laucat, räägib mittepatogeenne heterosügootse N252S mutatsioon geenis perforiinisõltumatu kirjeldatud mitu varem R. Qementi patsiendil, kellel on ALPS (Fas mutatsioon) ja suurrakkude B-lümfoom. Seega on küsimus ALPS III tüübi ilmnemise põhjuste kohta tänapäeval veel avatud.

[9], [10]

Diagnostika autoimmuunne lümfoproliferatiivne sündroom

Üks lümfoproliferatiivse sündroomi nähtustest võib olla absoluutne lümfotsütoos perifeerses veres ja luuüdis. Lümfotsüütide sisaldus suureneb B- ja T-lümfotsüütide tõttu, mõnel juhul - ainult ühe alampopulatsiooni arvelt,

Iseloomulik on kahekordse negatiivse lümfotsüütide perifeerse vere sisaldus fenotüübiga CD3 + CD4-CD8-TCRa / b. Neid samu rakke leidub luuüdis, lümfisõlmedes, lümfotsüütide infiltratsioonides elundites.

Vähendatud ekspressiooni CD95 (Fas-retseptori) lümfotsüütidel ei ole diagnostilise autoimmuunse lümfoproliferatiivsest sündroom, sest selle tase võib jääda normaalsesse vahemikku mingil defektid Fas mutatsioon rakusisese domeeni ja ka ALPS II ja III tüüpi.

Iseloomulik autoimmuunne lümfoproliferatiivsest sündroom on hüperimmunoglobulineemia ning tõstavad mõlemaga ja üksikute immunoglobuliini klassidest. Kasvustaseme võib olla erinev.

On isoleeritud autoimmuunse lümfoproliferatiivse sündroomi juhtumeid, mille hüpoimmunoglobuliinide tekkepõhjuseid ei ole selgitatud. ALPS IIb-ga patsientidel on tüüpiline immuunpuudulikkus, kuigi seda kirjeldatakse ka ALPS 1a tüüpi.

Patsiendid võib tuvastada erinevaid autoantikehad: antikehade vererakke ANF antikehi natiivse DNA, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, antikehade VIII hüübimisfaktor.

Teatatud on seerumi triglütseriidide taseme suurenemine autoimmuunse lümfoproliferatiivse sündroomiga patsientidel; Hüpertriglütserideemia sekundaarne olemus on ootuspärane lipiidide metabolismi, eriti tuumori nekroosifaktori (TNF) mõjutavate tsütokiinide suurema tootmise tõttu. TNF taseme märkimisväärne suurenemine on leitud enamikel autoimmuunse lümfoproliferatiivse sündroomiga patsientidel. Mõnedel patsientidel on hüpertriglütserideemia tase korreleerunud haiguse kulguga, mis suureneb ägenemistega.

Erineva diagnostika vajadus pahaloomuliste lümfoomidega viitab lümfisõlmede avatud biopsia näidetele. Morfoloogilised ja immuunhistokeemiliseks uurimisel lümfisõlme näitab hüperplaasia paracortical aladel ning mõningatel juhtudel folliikulite infiltratsiooni T- ja B-lümfotsüüdid, immunoblast, Pplasmarakkusid. Mõnel juhul leitakse histiotsüüte. Reeglina säilib lümfisõlme struktuur, võib mõnedel juhtudel mõnevõrra kustutada tänu selgele segarakkude infiltratsioonile.

Patsientidel, kellel esines krooniliste immuunhümopathiatega splenektoomia, leiti lümfoidse infiltratsiooni segu, sealhulgas kahekordse negatiivse populatsiooni rakud.

Kindlat diagnoosimeetod autoimmuunne lümfoproliferatiivsest sündroom on uuring apoptoosi perifeerse ühetuumalised (PMN) in vitro patsiendi induktsioonile monoklonaalsed antikehad Fas-retseptori suhtes. ALPS-iga ei suurene apoptootiliste rakkude arv, kui PMN-i inkubeeritakse anti-FasR antikehadega.

Molecular diagnostikatehnoloogiad eesmärgiks identifitseerida, geenimutatsioonid Fas kaspaas 8 ja kaspaas 10. Juhul normaalse apoptoosi PMN tulemused ja olemasolu fenotüübilise muster näidatud ALPS uuringu geeni FasL

[11], [12]

Diferentseeritud diagnoos

Autoimmuunse lümfoproliferatiivse sündroomi diferentseeritud diagnoosimisel kasutatakse järgmisi haigusi:

• Nakkushaigused (viirusnakkused, tuberkuloos, leishmaniaos jne)
• Pahaloomulised lümfoomid.
• Hemofagotsütaarne lümfotsütoos.
• Akumulatsiooni haigused (Gaucher 'tõbi).
• Sarkoidoos.
• Lümfadenopaatia, millel on sidekoe süsteemne võime.
• Teised immuunpuudulikkuse seisundid (üldine muutuv immuunpuudulikkus, Wiskott-Aldrichi sündroom).

Ravi autoimmuunne lümfoproliferatiivne sündroom

Isolulise lümfoproliferatiivse sündroomiga patsiendil ei ole tavaliselt vaja ravi, välja arvatud raske hüperplaasia korral, kus esineb mediaan-kompressiooni sündroomi, lümfoidsete infiltratsioonide arengut elundites. Samal ajal kasutatakse immunosupressiivset ravi (glükokortikoidid, tsüklosporiin A, tsüklofosfamiid),

Autoimmuunsete komplikatsioonide kulutada üldpõhimõtted asjakohaste haiguste ravi - manustatuna vereloomehäiretest (metüül) prednisoloon doosis 1-2 mg / kg, või pulsiravi rezhiimi minnakse edaspidi doose; Kui ei ole piisavalt või ebastabiilseks efektiga kortikosteroide koos teiste immunosupressantidega nagu mükofenolaatmofetiilile tsüklosporiin A, asatiopriin monoklonaalne antikeha anti-CD20 (rituksimaab). Intravenoosse immunoglobuliini (IVIG) suure annuse manustamine reeglina annab ebarahuldava või ebastabiilse toime. Seoses kroonilise või korduva käitumisega on vajalik pikaajaline ravi koos säilitusannustega, mis valitakse ükshaaval. Raviperioodi ebapiisava toime tõttu võib ravimite suurte annuste vajadus osutuda efektiivseks splenektoomia.

Rasketel juhtudel või etteaimatav progresseerumise näidatud siirdamise vereloome tüvirakkude, kuid kogemus siirdamiseks autoimmuunne lümfoproliferatiivsest sündroom piirdub kogu maailmas.

Prognoos

Prognoos sõltub haiguse kulgu raskusest, mis on enamasti määratud autoimmuunsete ilmingute raskusastme järgi. Raske, ravi suhtes resistentne, hemopatiid, on ebasoodne tulemus tõenäoline.

Vanusega võib lümfoproliferatiivne sündroom väheneda, kuid see ei välista tõsiste autoimmuunsete komplikatsioonide ilmnemise ohtu. Igal juhul aitab adekvaatne prognoos aidata välja optimaalse terapeutilise lähenemisviisi iga patsiendi jaoks.

[13],