Immuunsüsteemi düsregulatsiooni sündroom, polüendokrinopaatiad, enteropaatiad (IPEX)

Immunodüsregiilatsioon, polüendokrinopaatia ja enteropaatia (X-kromosoomiga seotud - IPEX) on haruldane ja raske haigus. Seda kirjeldati esmakordselt üle 20 aasta tagasi suures perekonnas, kus tuvastati sooga seotud pärandumine.

X-seotud immuunsüsteemi düsregulatsiooni sündroomi, polüendokrinopaatia ja enteropaatia patogenees

On näidatud, et IPEX areneb CD4+ rakkude funktsioonide regulatsiooni häire tagajärjel, mis avaldub T-rakkude aktiivsuse suurenemise ja tsütokiinide hüperproduktsioonina. IPEX-i mudeliks on "Scurfy" hiired (sf). Nende haigus on X-kromosoomiga seotud ja seda iseloomustavad nahakahjustused, arengupeetus, progresseeruv aneemia, trombotsütopeenia, leukotsütoos, lümfadenopaatia, hüpogonadism, infektsioonid, kõhulahtisus, sooleverejooks, kahheksia ja varajane surm. Immunoloogilised uuringud on näidanud suurenenud CD4+ rakkude aktiivsust, tsütokiinide (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y ja TNF-α) hüperproduktsiooni. 2001. aastal tuvastati hiirtel mutatsioon f0xp3 geenis. See geen kodeerib scurfini valku, mis osaleb geenitranskriptsiooni regulatsioonis.

IPEX-i tekke eest vastutav geen f0xp3 on kaardistatud WASP-geeni lähedal asuvasse Xp11.23-Xq13.3-sse. Seda ekspresseerivad spetsiifiliselt CD4+CD25+ regulatoorsed T-rakud. Selle geeni mutatsioone on tuvastatud IPEX-iga patsientidel.

Tavaliselt läbivad autoreaktiivsed T- ja B-rakud küpsemise ajal kiire eliminatsiooni. Lisaks passiivsetele isetolerantsuse mehhanismidele osalevad selles protsessis ka regulatiivsed CD4+ T-rakud (T-rakud), mis säilitavad perifeerset isetolerantsi, pärssides autoreaktiivsete T-lümfotsüütide aktivatsiooni ja laienemist. Enamik CD4+ T-rakke ekspresseerib konstitutsiooniliselt CD25.

Skurfiini valku kodeeriv F0xp3 geen, mis pärsib transkriptsiooni, ekspresseerub spetsiifiliselt CD25+ CD4+ T-rakkudel tüümuses ja perifeerias. CD25+ CD4+ T-rakud on funktsionaalselt küpsete lümfotsüütide populatsioon, mis tunneb ära laia valikut "oma" ja "võõraid" antigeene. T-rakkude puudumine tüümuses viib autoimmuunhaiguste tekkeni. On näidatud, et perifeerses veres olevad CD25+ CD4+ T-rakud ekspresseerivad f0xp3 ja on võimelised pärssima teiste T-rakkude aktiveerimist ja laienemist. CD25-CD4+ T-rakkude aktiveerimine TCR-i stimulatsiooni kaudu indutseerib f0xp3 ekspressiooni ja f0xp3+ CD25-CD4+ T-rakkudel on sama pärssiv toime kui CD25+ CD4+ T-rakkudel. CD25-Tr-rakud võivad antigeeni stimuleerimisel muutuda CD25+ rakkudeks.

X-seotud immuunsüsteemi düsregulatsiooni sündroomi, polüendokrinopaatia ja enteropaatia sümptomid

X-kromosoomiga seotud immuunsüsteemi düsregulatsiooni sündroomi, polüendokrinopaatia ja enteropaatia peamised sümptomid on endokrinopaatia, tsöliaakia-negatiivne enteropaatia, ekseem ja autoimmuunne hemolüütiline aneemia. Kliinilised ilmingud tekivad tavaliselt perinataalsel perioodil või esimestel elukuudel. Üksikjuhtudel on kirjeldatud IPEX-i "hilise algusega" juhtumeid (pärast esimest eluaastat ja isegi täiskasvanutel).

Tavaliselt on X-seotud immuunsüsteemi düsregulatsiooni sündroomi, polüendokrinopaatia ja enteropaatia esimesteks sümptomiteks 1. tüüpi suhkurtõbi ja enteropaatia, mida iseloomustab sekretoorne kõhulahtisus või iileus. Diabeediga patsientidel on insuliini kasutamisest hoolimata raske saavutada euglükeemia seisundit. IPEX-i diabeedi põhjuseks on saarekeste rakkude hävimine põletiku tõttu, mitte nende agenees, nagu varem eeldati. Kõhulahtisus tekib mõnikord enne söötmise algust ja suureneb alati söötmisega, mis sageli viib enteraalse toitumise võimatuseni. Agliadiini dieedi kasutamine on enamikul juhtudel ebaefektiivne. Kõhulahtisusega kaasneb sageli sooleverejooks.

Teised X-kromosoomiga seotud immuunsüsteemi düsregulatsiooni sündroomi, polüendokrinopaatia ja enteropaatia kliinilised sümptomid esinevad peamiselt üle kolme aasta vanustel patsientidel. Nagu eespool mainitud, hõlmavad need ekseemi (eksfoliatiivset või atoopilist dermatiiti), trombotsütopeeniat, Coombsi-positiivset hemolüütilist aneemiat, autoimmuunset neutropeeniat, lümfadenopaatiat ja hüpotüreoidismi. Patsientidel, kellel ei ole diabeeti, tekivad sageli polüartriit, astma, haavandiline koliit, membraanne glomerulonefropaatia ja interstitsiaalne nefriit, sarkoidoos ja perifeerne polüneuropaatia.

Nakkuslikud ilmingud (sepsis, sh kateetriga seotud sepsis, peritoniit, kopsupõletik, septiline artriit) ei ole alati immunosupressiivse ravi tüsistus. Infektsioonide peamised patogeenid on Enterococcus ja Staphylococcus aureus. Infektsioonide suhtes suurenenud vastuvõtlikkuse põhjuseks võivad olla immuunsüsteemi düsregulatsioon ja/või neutropeenia. Enteropaatia ja nahakahjustuste esinemine soodustavad infektsiooni.

Kasvupeetus võib alata juba sünnieelselt ja kahheksia on IPEX-sündroomi sagedane tunnus. OCA areneb mitmel põhjusel: enteropaatia, halvasti kontrollitud suhkurtõbi, suurenenud tsütokiinide vabanemine.

Patsientide kõige sagedasemad surmapõhjused on verejooks, sepsis, kontrollimatu kõhulahtisus ja diabeedi tüsistused. Surmaga lõppenud tulemused on sageli seotud vaktsineerimise, viirusnakkuste ja muude eksogeensete immunostimuleerivate toimetega.

X-seotud immuunsüsteemi düsregulatsiooni sündroomi, polüendokrinopaatia ja enteropaatia laboratoorsed leiud

Perifeerse vere T-lümfotsüütide alamhulkade CD4+/CD8+ suhe on enamikul patsientidest normaalne. HLA-DR+ ja CD25+ T-rakkude arv on suurenenud. Lümfotsüütide proliferatiivne reaktsioon mitogeenidele on veidi vähenenud või normaalne. Lümfotsüütide stimuleerimine mitogeenidega in vitro viib IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 ekspressiooni suurenemiseni ja INF-γ ekspressiooni vähenemiseni. Enamikul patsientidest on seerumi immunoglobuliinide IgA, IgG ja IgM kontsentratsioonid normaalsed, ainult üksikjuhtudel on tuvastatud hüpogammaglobulineemia, spetsiifiliste antikehade tootmise vähenemine pärast vaktsineerimist ja T-rakkude proliferatiivse aktiivsuse vähenemine. IgE kontsentratsioon on suurenenud. Sageli tuvastatakse eoinofiiliat. Enamikul patsientidest leitakse autoantikehi; need on antikehad pankrease saarekeste rakkude, insuliini, glutamiinhappe dekarboksülaasi (GAD), silelihaste, erütrotsüütide, sooleepiteeli, gliadiini, neeruantigeenide, kilpnäärmehormoonide ja keratinotsüütide vastu.

Histoloogiline uuring näitab soole limaskesta atroofiat, põletikuliste rakkude infiltratsiooni lamina propriasse ja submukosaalsesse kihti. Põletikulist infiltratsiooni esineb paljudes organites. Kõhunäärmes - põletikukolded ja saarekeste rakkude arvu vähenemine või puudumine; maksas - kolestaas ja rasvane degeneratsioon; nahas - immuunrakkude infiltratsioon ja psoriaatilisele düsplaasiale iseloomulikud muutused; neerudes - tubulointerstitsiaalne nefriit, fokaalne tubulaarne aplaasia, membraanne glomerulopaatia ja granuleeritud immuunladestused glomerulite ja tubulite basaalmembraanides.

X-seotud immuunsüsteemi düsregulatsiooni sündroomi, polüendokrinopaatia ja enteropaatia ravi

Krooniline immunosupressiivne ravi, sh tsüklosporiin A, takroliimus, kortikosteroidid, infliksimab ja rituksimab, avaldab mõnedele patsientidele positiivset mõju. Takroliimuse pikaajaline kasutamine on toksilisuse tõttu piiratud. Enamikul juhtudel progresseerub haigus hoolimata ravist pidevalt.

Tüvirakkude siirdamist on teostatud vaid vähestele patsientidele ja olemasolevad tulemused ei võimalda meil hinnata selle efektiivsust IPEX-sündroomi korral.