Kaasasündinud neutropeenia

Neutropeeniat määratletakse kui perifeerse vere tsirkuleerivate neutrofiilide arvu vähenemist alla 1500 / μL (lastel vanuses 2 nädalat kuni 1 aasta, normi alumine piir on 1000 / μp). Vähendatud neutrofiilide alla 1000 / l peetakse kerge neutropeenia, 500-1, 000 / ml - keskmiselt alla 500 - raske astme neutropeenia (agranulotsütoos).

Oletada kaasasündinud ja omandatud neutropeeniat.

Peamised vormid kaasasündinud neutropeeniaga on kaks haruldast haigust seotud primaarse defekt neutrofiilide tootmiseks - raske kaasasündinud neutropeeniaga (raskekujuline kaasasündinud neutropeenia - SCN) ja tsükliline neutropeenia (tsükliline neutropeenia - CN). Viimase kümnendi molekulaargeneetiliste uuringute tulemused näitavad mõlema haiguse aluseks olevat geneetilist defekti.

Raskekujuline kaasasündinud neutropeenia

Pathogenesis

Raskekujuline kaasasündinud neutropeenia on geneetiliselt heterogeenne sündroom, millel on autosomaalne valitsev pärilik muster. Nende poloi esindajad haigestuvad sama sagedusega. SCN-ga patsientide kõige sagedasem geneetiline defekt on mutatsioon ELA2 geenis (lokaliseeritud kromosoomile 19 p13.3), mis kodeerib ELA-2 neutrofiilide elastaasi. Sama geeni mutatsioonid tuvastatakse tsüklilise neutropeeniaga. Kui SCN mutatsioonid ilmnevad kogu BLA2 geeni pikkuses. ELA2 geeni molekulaarse sõelumise tulemusena avastati patsientidel ligikaudu 30 erinevat mutatsiooni. Kseriini proteaasidega seotud neutrofiilide elastaas sisaldub neutrofiilide primaarsetes graanulites ja sünteesitakse promüelotsüütide staadiumis. Selle ensüümi täpne roll jääb ebaselgeks, kuid eeldatakse, et mutantne neutrofiilide elastaasiga promüelotsüütid läbivad luuüdis kiirendatud apoptoosi.

Lisaks esineb harva SCN-i korral GFII (neutrofiilide elastaasi aktiveerimisfaktor) ja 6-CSFR-i mutatsioone, mis kodeerivad G-CSF retseptorit. Kostmanni sündroom (Kostmanni sündroom)

Costmani sündroom on SCN-i tüüp, millel on autosomaalne retsessiivne pärilik tüüp.

Aastal 1956, R. Kostmanni üks esimesi kirjeldatud sasündinud agranulotsütoos on kuus last alates tihedalt abielu, Rootsi pere jälgitakse autosoom retsessiivne pärilikkus haigus. Kõigil patsientidel seostati neutropeeniat promüelotsüüdi staadiumis müeloosiiblokatsiooniga. 1975. Aastal avaldati Rootsis veel 10 juhtumit. Praeguseks on tuntud ainult "Costmani perekonna" ellujäänud esindaja, kellega sündisid 1975. A veel viis last.

X-seotud neutropeenia (XLN)

Kirjanduses on kirjeldatud mitmeid X-seotud neutropeenia juhtumeid. Kaks neist patsientidest leiti Wiskott-Aldrichi sündroomiga patsientidel mutatsiooni WASP geenis. Huvitaval kombel on vaatamata sama geeni mutatsioonidele XLN-iga patsientidel trombotsütopeenia ja teised Wiskott-Aldrichi sündroomi sümptomid. Eeldatakse, et XLIM-i mutatsioon põhjustab WASP valgu pideva aktiveerimise. Siiski ei ole neutropeenia patogeneesis teada.

X-seotud neutropeenia sümptomid

Raske kaasasündinud neutropeenia esimesed sümptomid ilmnevad esimestel elukuudel. Vastsündinutel võivad esineda mittemotiotilise palaviku episoodid, bakteriaalse nahapõletiku kohalikud fookused, nahaalune koe, nabaväädi pikaajaline paranemine, pankrease omfaliit. Seal on lümfadeniit, hepato-splenomegaalia. Selle haiguse tüüpiliseks manifestatsiooniks on korduv raske haavandiline stomatiit, gingiviit. Patsiendid põevad kopsuvähki, raskeid hingamisteede infektsioone, korduvat kopsupõletikku, kopsuvähki, kuseteede infektsioone, seedetrakti. Ilma adekvaatse ravita arenevad tõsised septilised protsessid, septitseemia, maksaeptiketid, peritoniit. Tüüpiliste patogeenide hulka kuuluvad erinevad Staphylococcus, pseudomonas, E. Coli, Clostridia tüved. Lisaks nakkuslikele ilmingutele on kasvupeetus ja füüsiline areng võimalik.

Esimeste elukuudude vereanalüüsides on sügav neutronopeenia, enamikul juhtudel ei ületa neutrofiilide kogus 200 / ml, isegi raske nakkuse korral. Reeglina esineb monotsütoos, trombotsüütide arvu tõus, kerge aneemia. Leukotsüütide koguarv on monotsütooside tõttu sageli normaalne. Proteiogrammil esineb hüpergammaglobulineemia, enamikul juhtudel on komplemendi tase normaalne. Antineutrofiilsed antikehad ei ole avastatud. Neutrofiilide fagotsütaarse funktsiooni uurimisel on supereksiiidi metabolismi parameetrid normaalse taseme lähedal, ei rikuta imenduvat ega seedimist. Erinevalt tervetelt doonoritelt, patsientide neutrofiilid ekspresseerivad CD64 + (FcyR1 retseptor), vähendatakse CD16 + FcyIII retseptori ekspressiooni. IL-8 vastus on samuti vähenenud.

Uuringus luuüdi müeloidse hüperplaasia taustal suurem hulk müeloblastidega tuvastasime avatud laagerdamine temperatuuril promüelotsüüdid, eosinofiilia tavaline. Tsütogeneetiline uuring näitab luuüdi rakkude normaalset karüotüüpi.

Kõik SCN-iga patsiendid on kõrge müelodüsplastilise sündroomi ja ägeda müeloblastilise leukeemia tekkeks, kuid nende komplikatsioonide seos G-CSF-raviga on endiselt ebaselge. Prantsuse registrisse, mis sisaldab rohkem kui 350 kaasasündinud raske neutropeeniaga patsienti, on ägeda müeloidse leukeemia muundumise tase ligikaudu 2% aastas. Selles patsientide rühmas ei leitud haiguse pahaloomulise transformatsiooni seost vanusega, suguga, ravi kestusega, G-CSF annusega.

Need andmed näitavad vajadust pidevalt jälgida patsiente, sealhulgas regulaarne kliiniline läbivaatus, laboratoorsete näitajate jälgimine ja müelogrammid vähemalt üks kord aastas.

X-seotud neutropeenia ravi

Kliiniliste uuringute tulemused lehe kortikosteroide, androgeenide narkootikume liitiumi, intravenoosne immunoglobuliin preparaadid näitas neile ebaefektiivsed granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor (G-CSF) kantakse lõpust 80-ndate ja parandas oluliselt haiguse kulgu enamikul patsientidest. Esialgne päevane annus on tavaliselt 3-5 μg / kg, siis valitakse ravimi efektiivne annus ja manustamise sagedus. Mõnel juhul on annuse märkimisväärne suurenemine, saavutades kuni 100 ug / kg päevas või rohkem. Pikaajalise seire ravitavatel patsientidel on G-CSF, viitab sellele, et nad ei ole täheldatud langus ravi efektiivsust, moodustumisega seotud antikehade ja luuüdi kahjustus. Seas kõrvaltoimed esinevad kõige sagedamini gripilaadsed sündroom, umbes 5% patsientidest trombotsütopeenia kerged või mõõdukad. Kuid mõnel juhul on G-CSF-ravi ebaefektiivne. Sellised juhtumid on näidustus luuüdi siirdamiseks, perifeersed tüvirakud.

Patsientide ravi oluliseks komponendiks on piisav antibiootikumravi, mis määrab muuhulgas ka profülaktiliselt.

Prognoos

Haiguse käik on raske, ilma piisava ravita, enamik patsiente surevad noorelt, suremus jõuab 70% -ni.

Tsükliline neutropeenia

Tsükliline neutropeenia tähistab ka haruldasi haigusi ja seda iseloomustab märkimisväärne (vähem kui 200 ml / ml) neutrofiilide perifeerse vere arvu vähenemine, mis esineb umbes 3 nädala jooksul. Populatsiooni sagedus on ligikaudu 1-2 juhtumit 1 miljoni kohta. Mõlema soo esindajad haigestuvad sama sagedusega.

Tsüklilise neutropeenia patogenees

Haigus esineb juhuslikult või on autosomaalne valitsev pärilik muster. See põhineb, nagu eespool mainitud, ELA2 geeni mutatsioonil. Juhuslikult tsüklilise neutropeenia korral on mutatsioonid tavaliselt geeni 4 intronis lokaliseeritud. Nende haiguste tavaline tunnus on neutrofiilide prekursorite kiirendatud apoptoos, mis on selgemalt väljendunud SCN-i puhul.

Paljud nende haiguste patofüsioloogia aspektid jäävad ebaselgeks, eriti neutropeenia tsükli täpset selgitust pole. Võib eeldada, et tsüklilisust saab täheldada apoptoosi mõõduka kiirenduse juhtudel, kus märkimisväärse hulga prekursorite kaotus puudub, nagu SCN-i puhul täheldatakse. Seega võib haiguste teine fenotüüp sõltuda spetsiifilistest mutatsioonidest, mis määravad müeloidsete eellasrakkude apoptoosi määra.

Pole täiesti selge, miks AML-i muundamine toimub ainult raske põetud neutropeeniaga. Võib-olla vastuseks SCN-i patsientide luuüdis toimunud märkimisväärsele müelotsüütide kadumisele leukeemilise muundumise suhtes tundlikumate tüvirakkude intensiivsema väljapressimisega.

Tsüklilise neutropeenia sümptomid

Võrreldes raskekujulise kaasasündinud neutropeeniaga on tsüklilisel neutropeenial soodsam suundumus. Esimesed haigusnähud ilmnevad esimesel eluaastal. Kliinilist pilti iseloomustab mitmekordse lokaliseerimisega seotud bakteriaalsete infektsioonide kordumine. Perioodilisus on 14 kuni 36 päeva, 70% patsientidest - 21 päeva. Neutropeenia episoodid kestavad tavaliselt 3 kuni 10 päeva, mille järel neutrofiilide arv normaliseerub normaalsete või normaalsete parameetrite järgi. Neutropeenia ajal suureneb monotsüütide arv. Palavikuga palavikuga patsientidel esinevad nakkused ja põletikulised nahakahjustused, sügav rakukude, lümfadeniit, paraproktiit. Arendavad rasked haavandilised parodontaalsed kahjustused, ahtoosne stomatiit, glossiit ja gingiviit. Kaasatud on ka mitmed hingamisteede osakonnad, keskkõrvapõletik. Tähtsamateks etioloogilised leitud: püogeenne taimestiku patogeenide oportunistlikud infektsioonid, seened, suurim oht elule on anaeroobne baktereemiasse põhjustatud Clostridium spp, on põhjus hävitava enterokoliit, peritoniit ..

Tsüklilise neutropeenia ravi

Suurem osa tsüklilise neutropeenia juhtudest reageerivad G-CSF-i ravile, manustatuna annuses 2-3 mikrogrammi / kg päevas või igal teisel päeval (mõnedel patsientidel kaks korda nädalas). G-CSF-i manustamine ei mõjuta haiguse tsüklilisust, vaid võib vähendada neutraliseerivate episoodide kestust ja neutropeenia raskust.

Erinevalt raske põdeva neutropeeniaga patsientidest ei täheldatud haiguse muutumist AML-i.

Lisaks kaasasündinud raskekujulise neutropeenia kirjeldatud vormidele esineb suur hulk kaasasündinud sündroome, millest üks ilmingutest on neutropeenia.

Üksikud kaasasündinud sündroomid koos neutropeeniaga

Sündroom	Päranditüüp	Gene	Kliiniline pilt
Giler IgM-i sündroom (HIGM1)	HS	Gr39	Kombineeritud immuunpuudulikkus, erineva raskusastmega neutropeenia (tsüklilised vormid on ootsüstid)
Retikulaarne dnaenogenees		Teadmata	Kombineeritud immuunpuudulikkus, neutropeenia, aneemia
WHIM-i sündroom	AR	CXCR4	Hüpogammaglobulineemia, neutropeenia, tüükad, korduvad bakteriaalsed infektsioonid
Chediak-Higashi sündroom (Chiidiak-Higashi)	AR	LIGHT	Neutropeenia, albinism, hiiglaslikud tsütoplasma graanulid, lümfistüotsüütiline infiltratsioon, trombotsütopeenia, ebanormaalne NK-rakkude funktsioon
Syndrome Schwamman-Damond (Weakman - Diamond)	AR		Neurotropenia, aplastiline aneemia, skeleti anomaalia, kasvu aeglustumine, pankrease puudulikkus
Bart'i (Barlh) sündroom	HS	TAZ	Neutropeenia, sageli tsükliline, kardiomüopaatia, amnotsiduria
Coheni sündroom düsmorfne	AR	COH1	Neutropeenia. Vaimne alaareng

[1], [2], [3], [4], [5], [6]