Sündinud neutropeenia

Neutropeeniaks nimetatakse perifeerses veres ringlevate neutrofiilide arvu vähenemist alla 1500/mcl (lastel vanuses 2 nädalat kuni 1 aasta on normi alumine piir 1000/mcl). Neutrofiilide arvu vähenemist alla 1000/mcl peetakse kergeks neutropeeniaks, 500–1000/ml - mõõdukaks, alla 500 - raskeks neutropeeniaks (agranulotsütoos).

Eristatakse kaasasündinud ja omandatud neutropeeniat.

Kaasasündinud neutropeenia peamised vormid hõlmavad kahte haruldast haigust, mis on seotud neutrofiilide tootmise primaarse defektiga - raske kaasasündinud neutropeenia (SCN) ja tsükliline neutropeenia (CN). Viimase kümnendi molekulaargeneetiliste uuringute tulemused näitavad mõlema haiguse aluseks olevat ühist geneetilist defekti.

Raske kaasasündinud neutropeenia

Patogenees

Raske kaasasündinud neutropeenia on geneetiliselt heterogeenne sündroom, millel on autosomaalne dominantne pärandumismuster. Mõlema soo esindajad esinevad võrdse sagedusega. Kõige sagedasem geneetiline defekt raskekujulise neutropeeniaga patsientidel on mutatsioon ELA2 geenis (lokaliseeritud 19. kromosoomis p13.3), mis kodeerib neutrofiilide elastaasi ELA-2. Selle geeni mutatsioone tuvastatakse ka tsüklilise neutropeenia korral. Raskekujulise neutropeenia korral esinevad mutatsioonid kogu BLA2 geeni pikkuses. ELA2 geeni molekulaarne skriining patsientidel on näidanud umbes 30 erinevat mutatsiooni. Neutrofiilide elastaas, kseriinproteaas, sisaldub neutrofiilide primaarsetes graanulites ja sünteesitakse promüelotsüütide staadiumis. Selle ensüümi täpne roll on endiselt ebaselge, kuid oletatakse, et mutantse neutrofiilide elastaasiga promüelotsüüdid läbivad luuüdis kiirenenud apoptoosi.

Lisaks avastatakse harvadel raskekujulise neuralgia juhtudel mutatsioone G-CSF retseptorit kodeerivates GFII (neutrofiilide elastaasi aktiveeriv faktor) ja 6-CSFR geenides. Kostmanni sündroom

Kostmanni sündroom on SCN-i variant, mis pärandub autosomaalselt retsessiivsel viisil.

1956. aastal kirjeldas R. Kostmann üks esimesi kaasasündinud agranulotsütoosi juhtu kuuel lapsel veresugulusabielust Rootsi perekonnas, kus haiguse autosomaalne retsessiivne pärandumine oli jälgitav. Kõigil patsientidel oli neutropeenia seotud müelopoeesi blokaadiga promüelotsüütide staadiumis. 1975. aastal avaldati veel 10 juhtumi kirjeldus Rootsis. Praeguseks on teada vaid üks elusolev "Kostmanni perekonna" esindaja, kus pärast 1975. aastat sündis veel 5 last.

X-seotud neutropeenia (XLN)

Kirjanduses on kirjeldatud mitmeid X-kromosoomiga seotud neutropeenia juhtumeid. Kahel neist patsientidest oli mutatsioon WASP geenis, mis on Wiskott-Aldrichi sündroomiga patsientidel kahjustatud geen. Huvitaval kombel ei esine XLN-iga patsientidel vaatamata sama geeni mutatsioonidele trombotsütopeeniat ega muid Wiskott-Aldrichi sündroomi tunnuseid. Eeldatakse, et XLIM-i mutatsioon viib WASP valgu püsiva aktivatsioonini. Neutropeenia enda patogenees on aga teadmata.

X-seotud neutropeenia sümptomid

Raske kaasasündinud neutropeenia esimesed tunnused ilmnevad esimestel elukuudel. Vastsündinuperioodil võivad esineda motiveerimata palaviku episoodid, naha ja nahaaluse koe bakteriaalse infektsiooni lokaalsed kolded, nabaväädihaava pikaajaline paranemine ja mädane omfaliit. Täheldatakse lümfadeniiti ja hepatosplenomegaaliat. Haiguse tüüpiliseks ilminguks on korduv raske haavandiline stomatiit ja gingiviit. Patsiendid kannatavad mädase keskkõrvapõletiku, raskete hingamisteede infektsioonide, korduva kopsupõletiku, kopsuabstsessi, kuseteede infektsioonide ja seedetrakti infektsioonide all. Ilma piisava ravita tekivad rasked septilised protsessid, septitseemia, maksaabstsessid ja peritoniit. Tüüpiliste patogeenide hulka kuuluvad mitmesugused Staphylococcus'i, Pseudomonas'e, E. coli ja Clostridia tüved. Lisaks nakkuslikele ilmingutele on võimalik kasvupeetus ja füüsiline areng.

Esimeste elukuude vereanalüüsid näitavad sügavat neutroepiat, enamasti ei ületa neutrofiilide arv 200/ml isegi raske infektsiooni korral. Tavaliselt täheldatakse monotsütoosi, trombotsüütide arvu suurenemist ja kerget aneemiat. Leukotsüütide koguarv on monotsütoosi tõttu sageli normaalne. Proteinogramm näitab hüpergammaglobulineemiat, komplemendi tase on enamasti normaalne. Neutrofiilide vastaseid antikehi ei tuvastata. Neutrofiilide fagotsütaarse funktsiooni uurimisel on superoksiidi metabolismi näitajad normilähedased, imendumis- ja seedimisvõime ei ole häiritud. Erinevalt tervetest doonoritest ekspresseerivad patsientide neutrofiilid CD64+ (FcyR1 retseptor), CD16+ FcyIII retseptori ekspressioon on vähenenud. Ka IL-8 vastus on vähenenud.

Müeloidse hüperplaasia taustal luuüdi uurimisel avastatakse suurenenud müeloblastide arv, küpsemise katkemine promüelotsüütide tasemel, sageli esineb eosinofiiliat. Tsütogeneetiline uuring näitab luuüdi rakkude normaalset karüotüüpi.

Kõigil raskekujulise neutropeeniaga (SKN) patsientidel on suur risk müelodüsplastilise sündroomi ja ägeda müeloidleukeemia tekkeks, kuid nende tüsistuste ja G-CSF-ravi vaheline seos on endiselt ebaselge. Prantsuse registri andmetel, mis hõlmab enam kui 350 kaasasündinud raske neutropeeniaga patsienti, on ägeda müeloidleukeemia tekke määr ligikaudu 2% aastas. Selles patsientide rühmas ei täheldatud seost haiguse pahaloomulise transformatsiooni ja vanuse, soo, ravi kestuse ega G-CSF-i annuse vahel.

Need andmed näitavad vajadust patsientide pideva jälgimise järele, sealhulgas regulaarse kliinilise läbivaatuse, laboratoorsete parameetrite jälgimise ja müelogrammide tegemise järele vähemalt kord aastas.

X-seotud neutropeenia ravi

Glükokortikosteroidide, androgeenide, liitiumipreparaatide ja intravenoosse immunoglobuliini kasutamise kliiniliste uuringute tulemused näitasid nende ebaefektiivsust. Granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori (G-CSF) preparaadid, mida on kasutatud alates 1980. aastate lõpust, on enamiku patsientide haiguse kulgu oluliselt parandanud. Algne päevane annus on tavaliselt 3–5 mcg/kg, seejärel valitakse ravimi efektiivne annus ja manustamise sagedus. Mõnel juhul on vajalik annuse märkimisväärne suurendamine, ulatudes 100 mcg/kg-ni päevas või rohkem. G-CSF-ravi saavate patsientide pikaajalised vaatlused näitavad, et neil ei esine ravi efektiivsuse vähenemist, mis oleks seotud antikehade tekke ega luuüdi vähenemisega. Kõrvaltoimete hulgas on kõige levinum gripilaadne sündroom, umbes 5% patsientidest tekib kerge või mõõdukas trombotsütopeenia. Mõnel juhul on G-CSF-ravi siiski ebaefektiivne. Sellised juhtumid on näidustuseks luuüdi ja perifeersete tüvirakkude siirdamiseks.

Patsiendi ravi oluline komponent on piisav antibakteriaalne ravi, mis on muu hulgas ette nähtud profülaktiliselt.

Prognoos

Haiguse kulg on raske; ilma piisava ravita sureb enamik patsiente noores eas, suremus ulatub 70%-ni.

Tsükliline neutropeenia

Tsükliline neutropeenia on samuti haruldane haigus, mida iseloomustab neutrofiilide arvu märkimisväärne (alla 200/ml) vähenemine perifeerses veres, mis esineb umbes 3-nädalase perioodilisusega. Esinemissagedus populatsioonis on ligikaudu 1-2 juhtu miljoni elaniku kohta. Mõlema soo esindajad haigestuvad võrdse sagedusega.

Tsüklilise neutropeenia patogenees

Haigus esineb juhuslikult või on sellel autosomaalselt dominantne pärandumismuster. Nagu eespool mainitud, põhineb see ELA2 geeni mutatsioonil. Tsüklilise neutropeenia juhuslikel juhtudel lokaliseeruvad mutatsioonid tavaliselt geeni 4. intronis. Nende haiguste tavaliseks tunnuseks on neutrofiilide eellasrakkude kiirenenud apoptoos, mis on raskekujulise neutropeenia korral selgemini väljendunud.

Nende haiguste patofüsioloogia paljud aspektid on endiselt ebaselged, eelkõige puudub neutropeenia tsüklilisuse täpne seletus. On võimalik, et tsüklilisust võib täheldada apoptoosi mõõduka kiirenemise juhtudel, mille puhul ei esine olulise arvu prekursorite kadu, nagu on täheldatud raskekujulise neutropeenia korral. Seega võivad haiguste erinevad fenotüübid sõltuda spetsiifilistest mutatsioonidest, mis määravad müeloidsete prekursorite apoptoosi kiiruse.

Pole päris selge, miks müelotsüütide transformatsioon ägedaks müeloidleukeemiaks (AML) toimub ainult raske kaasasündinud neutropeenia korral. Võib-olla vastusena müelotsüütide märkimisväärsele kadumisele raskekujulise neutropeeniaga patsientide luuüdis toimub tüvirakkude intensiivsem vabanemine, mis on leukeemilisele transformatsioonile vastuvõtlikumad.

Tsüklilise neutropeenia sümptomid

Võrreldes raske kaasasündinud neutropeeniaga on tsüklilisel neutropeenial soodsam kulg. Haiguse esimesed tunnused ilmnevad esimesel eluaastal. Kliinilist pilti iseloomustavad korduvad bakteriaalsed infektsioonid erineva lokalisatsiooniga teatud perioodilisusega. Perioodilisus on 14 kuni 36 päeva, 70% patsientidest - 21 päeva. Neutropeenia episoodid kestavad tavaliselt 3 kuni 10 päeva, mille järel neutrofiilide arv normaliseerub või normist madalamale. Neutropeenia ajal monotsüütide arv suureneb. Palavikuga patsientidel esinevad naha ja süvakudede nakkuslikud ja põletikulised kahjustused, lümfadeniit, paraproktiit. Tekivad parodondi rasked haavandilised kahjustused, aftoosne stomatiit, glossiit, gingiviit. Samuti on kaasatud hingamisteede erinevad osad, keskkõrvapõletik kordub. Etioloogiliselt oluliste hulka kuuluvad: mädane floora, oportunistlike infektsioonide patogeenid, seened. Suurim oht elule on Clostridium spp. põhjustatud anaeroobne bakteremia, mis on destruktiivse enterokoliidi ja peritoniidi põhjustaja.

Tsüklilise neutropeenia ravi

Enamik tsüklilise neutropeenia juhtumeid reageerib G-CSF-ravile, mida manustatakse annuses 2-3 mcg/kg päevas, iga päev või ülepäeviti (mõnedel patsientidel - 2 korda nädalas). G-CSF-i manustamine ei mõjuta haiguse tsüklilisust, kuid võib vähendada neutraliseerivate episoodide kestust ja neutropeenia raskust.

Erinevalt raske kaasasündinud neutropeeniaga patsientidest ei täheldatud haiguse transformatsiooni AML-iks.

Lisaks kirjeldatud kaasasündinud raske neutropeenia vormidele on olemas suur hulk kaasasündinud sündroome, mille üheks ilminguks on neutropeenia.

Valitud kaasasündinud sündroomid, mis on seotud neutropeeniaga

Sündroom	Pärimise liik	Geen	Kliiniline pilt
Gileri IgM sündroom (HIGM1)	HS	39. grupp	Kombineeritud immuunpuudulikkus, erineva raskusastmega neutropeenia (tsüklilised vormid on teada)
Retikulaarne DNA genees		Tundmatu	Kombineeritud immuunpuudulikkus, neutropeenia, aneemia
WHIM-sündroom	AR	CXCR4	Hüpogammaglobupineemia, neutropeenia, tüükad, korduvad bakteriaalsed infektsioonid
Chediak-Higashi sündroom	AR	LYST	Neutropeenia, albinism, hiiglaslikud tsütoplasmaatilised graanulid, lümfohistiotsütaarne infiltratsioon, trombotsütopaagia, NK-rakkude düsfunktsioon
Schwachman-Damondi sündroom (Schwachmann - Teemant)	AR		Neutropeenia, aplastiline aneemia, skeleti häired, kasvupeetus, pankrease puudulikkus
Barthi sündroom	HS	TAZ	Neutropeenia, sageli tsükliline, kardiomüopaatia, ammoniakhappeuria
Coheni sündroomi düsmorfia	AR	COH1	Neutropeenia, vaimne alaareng,

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]