Defektid leukotsüütide adhesiivsuses

Leukotsüütide adhesioon endoteeli, teiste leukotsüütide ja bakterite vahel on vajalik peamiste fagotsüütide funktsioonide täitmiseks - liikumine nakkuskoldesse, rakkudevaheline kommunikatsioon, põletikulise reaktsiooni teke. Peamiste adhesioonimolekulide hulka kuuluvad selektiinid ja integriinid. Adhesioonimolekulide endi või adhesioonimolekulide signaali edastamises osalevate valkude defektid põhjustavad fagotsüütide infektsioonivastase reaktsiooni väljendunud defekte. Viimastel aastatel on kirjeldatud mitmeid sarnaseid defekte, kuid esimene selles rühmas kirjeldatutest ja kliiniliste ilmingute poolest kõige tüüpilisem on leukotsüütide adhesioonidefekt I.

Leukotsüütide adhesioonidefektide patogenees

LAD I on autosoom-retsessiivne häire, mille põhjustab beeta-2-integriinide perekonna ühise ahela geeni CD18 mutatsioon. Geeni nimi on ITGB2 ja see asub 21. kromosoomi pikal harul. Integriinid on transmembraansed valgud, mis esinevad kõigi leukotsüütide pinnal. Need on vajalikud leukotsüütide (peamiselt neutrofiilide) tihedaks adhesiooniks endoteeliga ja nende järgnevaks transendoteliaalseks migratsiooniks nakkuskoldesse. CD18-integriinide beeta-ahela defekt viib kogu retseptori ekspressiooni puudumiseni, mille tulemuseks on ebapiisav neutrofiilide migratsioon.

Leukotsüütide adhesioonidefektide sümptomid

Praeguseks on kirjeldatud üle 600 haigusjuhtumi. Infektsioonid mõjutavad peamiselt nahka ja limaskesti. Patsientidel esinevad pararektaalsed abstsessid, püoderma, keskkõrvapõletik, haavandiline stomatiit, gingiviit, periodontiit, mis viib hammaste väljalangemiseni. Patsiendid kannatavad ka hingamisteede infektsioonide, aseptilise meningiidi ja sepsise all. Haiguse esimeseks ilminguks on sageli nabanööritüüga hiline väljalangemine (rohkem kui 21 päeva) ja omfaliit. Pindmised infektsioonid põhjustavad sageli nekroosi, mille iseloomulikuks tunnuseks on mäda moodustumise puudumine koos väljendunud neutrofiiliaga perifeerses veres. Sageli tekivad kroonilised, pikaajalised mitteparanevad haavandilised kahjustused. Peamised patogeenid on S. aureus ja gramnegatiivsed bakterid. Mõnedel patsientidel esinevad rasked seeninfektsioonid. Viirusinfektsioonide esinemissagedus ei ole suurenenud.

Kliinilised ilmingud on oluliselt leebemad patsientidel, kellel esinevad mõned missense-mutatsioonid ja kellel on madal CD18 ekspressioon (2,5–10%). Need patsiendid diagnoositakse tavaliselt hiljem ja neil ei pruugi esineda eluohtlikke infektsioone. Siiski täheldatakse isegi kergetel juhtudel leukotsütoosi, aeglast haavade paranemist ja rasket parodondi haigust.

Mutatsiooni kandjatel on CD18 ekspressioon 50%, mis kliiniliselt ei ole ilmne.

Leukotsüütide adhesioonidefektide diagnostika

Haiguse patognomooniliseks tunnuseks on leukotsütoos (15–160 x 109 ^/ l), mille puhul neutrofiilide osakaal on 50–90%. Funktsionaalsete testide läbiviimisel ilmnevad neutrofiilide migratsiooni häired (nahaaken), granulotsüütide adhesioon plastikule, klaasile, nailonile jne, samuti komplemendist sõltuva fagotsütoosi oluline vähenemine. Muud neutrofiilide funktsiooni testid on tavaliselt normaalsed.

Neutrofiilide voolutsütomeetriline uuring näitab CD18 ja sellega seotud molekulide CD11a, CD11b ja CD11c ekspressiooni puudumist või olulist vähenemist neutrofiilidel ja teistel leukotsüütidel. Siiski on kirjeldatud mitmeid juhtumeid, kus CD18 ekspressioon on normaalne isegi täieliku düsfunktsiooni korral.

Leukotsüütide adhesioonidefektide ravi

HSCT on valitud ravi. Lisaks on LAD-sündroomiga patsiendid, vähemalt I tüüpi, teatud määral ideaalsed siirdamiskandidaadid, kuna adhesioonimolekulid mängivad transplantaadi äratõukereaktsioonis võtmerolli. Seega raskendab nende molekulide defekt transplantaadi äratõukereaktsiooni ja tagab selle kinnitumise. LAD I olemuse mõistmine viis 1990. aastate alguses LFA1-vastaste monoklonaalsete antikehade (MAb) farmakoloogilise äratõukereaktsiooni profülaktika väljatöötamiseni, mis on osutunud tõhusaks patsientidel, kellel on HSCT erinevad näidustused. Seega viib LFAl-vastaste MAb-de sissetoomine kunstliku adhesioonidefektini, st tegelikult "jäljendab" patsiendil LAD-sündroomi, vähendades äratõukereaktsiooni tõenäosust. See meetod on eriti edukas patsientide rühmas, kellel on a priori kõrge äratõukereaktsiooni potentsiaal, näiteks hemofagotsüütide lümfohistiotsüoosi korral. Lisaks HSCT-le on üks LAD-patsientide ravimise lähenemisviis võitlus infektsioonidega, mis vajavad varajast ja ulatuslikku antibakteriaalset ravi. Ennetav antibakteriaalne ravi ei vähenda infektsioonide esinemissagedust oluliselt.

Geeniteraapia ei olnud kahel patsiendil edukas.

Prognoos

Ilma HSCT-ita ei ela 75% raske LAD I-ga lastest üle 5. eluaasta.

[ 1 ], [ 2 ]