Endokriinne kõhunääre: saarekesed ja hormoonid

Kõhunääre täidab kahte peamist funktsiooni: eksokriinne kõhunääre eritab seedeensüüme kaksteistsõrmiksoole, endokriinne kõhunääre aga hormoone otse verre. Endokriinne kõhunääre vastutab glükoositaseme kiire kontrollimise ja energia jaotamise eest maksa, lihaste ja rasvkoe vahel.

Endokriinne kude ei ole organiseeritud "kihina", vaid eraldi rakkude rühmadena, mida nimetatakse pankrease saarekesteks või Langerhansi saarekesteks. Need on hajutatud üle kogu näärme, kuid keskmiselt on neid rohkem sabaosas, mis on oluline morfoloogia ja rakkude koostise piirkondlike erinevuste selgitamise seisukohast.

Saaretükkide peamine omadus on see, et nad moodustavad elundi mahust väikese osa, kuid saavad ebaproportsionaalselt rikkaliku verevarustuse. See "luksus" on vajalik kahel põhjusel: glükoos ja muud toitained peavad kiiresti saaretükkide rakkudesse jõudma ning hormoonid peavad sama kiiresti süsteemsesse vereringesse vabanema. [1]

Endokriinne osa ei toimi ülejäänud kõhunäärmest isoleeritult. Kaasaegsed uuringud näitavad, et endokriinne ja eksokriinne osa on omavahel ühendatud regionaalse verevoolu ja signaaliülekande kaudu, seega sõltub saarekeste tervis osaliselt neid ümbritsevatest mikroveresoontest ja koest. [2]

Pankrease saarekesed: suurus, jaotus, rakkude koostis

Saarekeste suurus on erinev, kuid keskmiselt on need mitmesaja mikromeetri suurused kompaktsed struktuurid, mis sisaldavad sadu või tuhandeid rakke. Klassikalistes anatoomilistes kirjeldustes mainitakse sageli suurusvahemikku umbes 50–300 mikromeetrit ja täiskasvanul on hinnanguliselt 1–2 miljonit saarekest.

Saarekeste jaotumine näärmes on ebaühtlane: tavaliselt on neid rohkem sabaosas, samas kui peas on alad, kus on oluliselt suurem pankrease polüpeptiidi sekreteerivate rakkude osakaal. See on oluline histoloogia, biopsiaandmete ja isegi mõnede diabeediuuringute tõlgendamisel.

Inimese insula arhitektuur erineb näriliste "õpikupildist". Närilistel moodustavad beetarakud sageli tsentraalse massiivi, samas kui alfarakud paiknevad perifeersemalt, samas kui inimestel on alfa- ja beetarakud tavaliselt segunenud, mis muudab süsteemsete kontaktide ja parakriinse kontrolli loogikat. [3]

Saaretükkide rakuline koostis ei ole fikseeritud: see sõltub vanusest, näärmepiirkonnast, saaretükkide suurusest, ainevahetuslikust taustast ja isegi loendamismeetoditest. Seetõttu on õige rääkida ligikaudsetest proportsioonidest ja arvestada individuaalse varieeruvusega. [4]

Tabel 1. Langerhansi saarekeste suurus ja leviku tunnusjooned

Parameeter	Tüüpilised vaatamisväärsused	Kommentaar
Endokriinse koe osakaal elundis	umbes 1–2%	See on mahu või massi murdosa, olenevalt meetodist
Verevoolu osakaal saarekestesse	umbes 10–15%	Saarekeste tugev "perfusiooniprivileeg"
Saarekeste läbimõõt	umbes 50–300 mikromeetrit	Seal on ka suuremaid saari
Ligikaudne saarekeste arv	umbes 1-2 miljonit	Hinnangud sõltuvad arvutusmeetodist.
Kus on rohkem saari?	sagedamini saba	Morfomeetria abil kinnitatud piirkondlikud erinevused

[5]

Tabel 2. Saare endokriinsete rakkude peamised tüübid

Rakutüüp	Peamine hormoon	Ligikaudne osakaal inimese saarekestes	Peamine roll
Beetarakud	insuliin, amüliin	umbes 50–55%	Vere glükoosisisalduse alandamine, anaboolsed efektid
Alfa-rakud	glükagoon	umbes 30–40%	Suurendab veresuhkru taset, annab energiat paastu ajal
Delta-rakud	somatostatiin	umbes 10%	Sekretsiooni "inhibeeriv" parakriinne kontroll
Pankrease polüpeptiidrakud	pankrease polüpeptiid	tavaliselt väike osakaal, kuid võib olla piirkonniti suurem	Seedetrakti sekretsiooni ja isu signaalide reguleerimine
Epsiloni rakud	greliin	väga haruldane	Täiskasvanute saarel peetakse haruldaseks tüübiks

[6]

Saarekeste mikrokeskkond: veresooned, närvid, maatriks ja saarekeste-atsinaar-telg

Langerhansi saarekesed on ühed keha veresoonterikkamad mikrostruktuurid: iga saarekest ümbritseb tihe kapillaaride võrgustik, mille kaudu hormoonid kiiresti vereringesse sisenevad. Kapillaaride endoteelirakud ei ole "neutraalne toru": nad eritavad signaalimolekule ja osalevad endokriinsete rakkude fenotüübi säilitamises. [7]

Verevool saarekeste sees on oluline mitte ainult glükoosi kohaletoimetamiseks, vaid ka selleks, millised rakud "näevad" toitaineid esimesena ja millised hormoonid jõuavad naaberrakkudeni esimesena. Hiljutised ülevaated rõhutavad, et perfusiooni ja hapnikusisalduse muutused võivad muuta saarekeste lõplikku hormonaalset väljundit. [8]

Praegu arendatakse aktiivselt "saarekeste ja acini-koe ühenduse" ideed, kus endokriinsed ja eksokriinsed osad on ühendatud piirkondliku verevoolu suuna kaudu. See tähendab, et saarekeste hormoonid võivad mõjutada külgnevaid eksokriinseid kudesid ning muutused eksokriinses keskkonnas ja fibroos võivad saarekesi sekundaarselt mõjutada. [9]

Närviline regulatsioon on samuti oluline: autonoomne närvisüsteem mõjutab veresoonte toonust ja saarekeste rakkude sekretoorset valmisolekut. Praktikas selgitab see, miks stress, hüpoglükeemia ja füüsiline pingutus vallandavad hormonaalseid reaktsioone närvimehhanismide kaudu, mitte ainult glükoosi otsese toime kaudu. [10]

Tabel 3. Mis moodustab "saarekeste keskkonna" ja kuidas see mõjutab hormoone

Mikrokeskkonna komponent	Mida see teeb?	Miks see oluline on?
Kapillaarvõrgustik	Glükoosi kiire kohaletoimetamine ja hormoonide eemaldamine	Määrab hormonaalse reaktsiooni kiiruse
Endoteelirakud	Kasvusignaalid ja fenotüübi säilimine	Mõjutab beetarakkude tervist ja funktsiooni
Rakuväline maatriks	Tugi- ja signaaliplatvorm	Muutused fibroosi ja põletikuga
Autonoomne innervatsioon	Verevoolu ja sekretsiooni reguleerimine	Osaleb stressi ja hüpoglükeemiaga toimetulekus
Seos eksokriinse koega	Signaalivahetus ja verevoolu mõjud	Selgitab endokriinse ja eksokriinse osakonna vastastikust mõju

[11]

Saarekeste hormoonid ja nende süsteemne toime

Insuliini eritavad beetarakud ja see on peamine hormoon, mis alandab veresuhkru taset. See suurendab glükoosi omastamist lihas- ja rasvkoes, vähendab glükoosi tootmist maksas ning toetab anaboolseid protsesse, sealhulgas glükogeeni ja lipiidide sünteesi. [12]

Glükagooni eritavad alfarakud ja see toimib madala glükoositaseme ajal "energiat toetava" hormoonina. See stimuleerib maksa glükogenolüüsi ja glükoneogeneesi ning osaleb ka ketogeneesis ja aminohapete metabolismis, muutes selle insuliini keskseks vasturegulaatoriks. [13]

Somatostatiini sekreteerivad delta-rakud ja selle rolli kirjeldatakse sageli lokaalse pidurina: see piirab nii insuliini kui ka glükagooni liigset sekretsiooni. See aitab stabiliseerida glükoosi kõikumisi ja kaitseb saarekesi "ülekoormuse" eest järskude toitumismuutuste ajal.

Pankrease polüpeptiidi sekreteerivad pankrease polüpeptiidrakud ning see on seotud seedetrakti sekretsiooni, motoorika ja isu signaalide reguleerimisega. Greliini sekreteerivad haruldased epsilon-rakud; need rakud on täiskasvanutel haruldased, kuid pakuvad suurt huvi oma potentsiaalse rolli tõttu energia reguleerimisel ja endokriinsete rakkude diferentseerumisel.

Tabel 4. Endokriinse kõhunäärme hormoonid

Hormoon	Rakuallikas	Peamised sihtorganid	Lõplik mõju veresuhkrule
Insuliin	beetarakk	maks, lihased, rasvkude	vähendab
Amillin	beetarakk	magu, kesknärvisüsteem	vähendab pärast sööki ebamugavustunnet, aeglustades mao tühjenemist ja vähendades isu
Glükagoon	alfa-rakk	maks	suureneb
Somatostatiin	delta-rakk	saareke, seedetrakt	stabiliseerib ja pärsib teiste hormoonide sekretsiooni
Pankrease polüpeptiid	pankrease polüpeptiidi rakk	magu, kõhunääre, kesknärvisüsteem	kaudne mõju seedimise reguleerimise kaudu
Greliin	epsilon-rakk	kesknärvisüsteem, energiavahetus	kaudne mõju isuäratavate ja energiliste signaalide kaudu

[14]

Kuidas sekretsiooni reguleeritakse: glükoos, toitumine, soolestiku signaalid ja süsteemsed ühendused

Beetarakkude puhul on peamiseks stiimuliks glükoosi suurenemine: glükoos siseneb rakku, metaboliseerub, energiatase suureneb, membraani elektriline aktiivsus muutub ja kaltsiumi sissevool käivitub, mis viib insuliini sisaldavate graanulite eksotsütoosini. Füsioloogilises kirjanduses peetakse seda ahelat insuliini "glükoosist sõltuva sekretsiooni" aluseks. [15]

Alfarakud reageerivad erinevalt: kui glükoositase langeb, suurendavad nad glükagooni sekretsiooni, kuid kui glükoositase tõuseb, siis sekretsioon pärsitakse, osaliselt beeta- ja delta-rakkude parakriinsete signaalide tõttu. Seetõttu on 1. tüüpi diabeedi korral hüpoglükeemia ohtlik mitte ainult madala glükoositaseme, vaid ka glükagooni vasturegulatsiooni häire tõttu. [16]

Toit mõjutab saarekesi mitte ainult glükoosi kaudu. Aminohapped ja rasvhapped võivad muuta insuliini ja glükagooni sekretsiooni ning lisaks eritavad sooled hormoone, mis suurendavad söögijärgset insuliinivastust ja aitavad koordineerida toidutarbimist ja hormonaalset vastust. [17]

Saarekese sees toimib tihe parakriinsete ühenduste võrgustik: insuliin tavaliselt pärsib glükagooni sekretsiooni, somatostatiin inhibeerib nii insuliini kui ka glükagooni ning alfarakud saavad toitumisele reageerides lokaalsete signaalide kaudu toetada beetarakke. Seetõttu peetakse inimese saarekeste "segastruktuuri" funktsionaalselt oluliseks, mitte lihtsalt morfoloogiliseks tunnuseks. [18]

Tabel 5. Glükeemiat stabiliseerivad saarekestevahelised ühendused

Signaaliallikas	Sihtmärk	Tüüpiline efekt	Miks see vajalik on?
Beetarakkudest pärinev insuliin	alfarakud	vähendab glükagooni sekretsiooni	takistab "gaasi ja pidurdamist samaaegselt"
Delta-rakkudest pärinev somatostatiin	beeta- ja alfarakud	vähendab mõlema hormooni sekretsiooni	vähendab vibratsiooni pärast teravaid stiimuleid
Alfa-rakud	beetarakud	võib toetada toitumisalast vastust	aitab koordineerida sekretsiooni keerulise toidukoostisega
Närvisignaalid	saareke ja laevad	läve ja reageerimiskiiruse muutmine	kohanemine stressi ja füüsilise aktiivsusega
Kapillaarverevool	kõik saarekese rakud	määrab substraatidega "kokkupuute" järjestuse	mõjutab lõplikku hormonaalset profiili

[19]

Areng ja kohanemine: embrüoloogiast täiskasvanuea plastilisuseni

Pankrease endokriinsed rakud moodustuvad soolestiku epiteelist ning läbivad seejärel diferentseerumise, migratsiooni ja saarekeste moodustamise etapid. Praegused ülevaated rõhutavad, et saarekeste arhitektuur tekib arenguprogrammide ja kudede ümberehitussignaalide tulemusena.

Saarerakkude plastilisus püsib täiskasvanueas: saarekesed suudavad kohaneda raseduse, rasvumise ja krooniliselt kõrgenenud insuliinivajadusega. Lisaks beetarakkude massile on oluline ka veresoonte tugi, närvimõjud ja maatriksi seisund. [20]

Vanusega muutuvad beetarakkude funktsionaalne heterogeensus ja nende stressitundlikkus ning metaboolse ülekoormuse korral suureneb korraliku arhitektuuri kadumise ja süsteemse koordinatsiooni häirete oht. See on üks sildu "saarekeste anatoomia" ja II tüüpi diabeedi kliinilise pildi vahel. [21]

Kaasaegsed meetodid, sealhulgas ühetuumalised ja üherakulised testid, näitavad, et lisaks endokriinsetele rakkudele on olulised ka kõhunäärme vaskulaarsed, immuun- ja stroomarakud. Need andmed muudavad endokriinsüsteemi käsitlemist kui "mitmerakulist ökosüsteemi", mitte aga nelja või viie endokriinse tüübi kogumit. [22]

Kliiniline tähtsus ja uued ravitehnoloogiad

Peamine kliiniline seos endokriinse pankreasega on suhkurtõbi. 1. tüüpi suhkurtõve korral on peamine probleem seotud beetarakkude kadu ja insuliinipuudusega, samas kui 2. tüüpi suhkurtõve korral on oluline insuliiniresistentsuse ja beetarakkude sekretoorse võime järkjärgulise vähenemise kombinatsioon. [23]

Glükagooni vasturegulatsioon muudab alfarakud kliiniliselt oluliseks: hüpoglükeemia ajal on glükagoon üks esimesi kaitsvaid hormonaalseid reaktsioone. Seetõttu on pikaajalise diabeedi ja sagedase hüpoglükeemiaga inimestel suurem risk raskete episoodide tekkeks, kuna loomulikud hoiatusmehhanismid võivad olla nõrgenenud. [24]

Saarekeste endokriinsed rakud võivad põhjustada neuroendokriinseid kasvajaid, samuti hormoonide hüpersekretsiooni seisundeid, näiteks insulinoomi koos hüpoglükeemia episoodidega. Sellistes olukordades aitab saarekeste hormonaalse füsioloogia mõistmine sümptomeid ja biokeemilisi teste õigesti tõlgendada. [25]

Terapeutiline areng on seotud kaotatud saarekeste funktsiooni taastamisega. Klassikaline lähenemisviis on pankrease saarekeste siirdamine, sageli portaalveeni kaudu, samas kui uuem lähenemisviis on tüvirakkudest saadud täielikult diferentseerunud saarekeste kasutamine, mis kliinilistes uuringutes on näidanud, et taastavad füsioloogilise insuliini sekretsiooni mõnedel raske 1. tüüpi diabeediga inimestel. [26]

Tabel 6. „Anatoomiast kliinilisse“: kus kõhunäärme endokriinne osa saab keskseks

Olukord	Mis toimub saarestiku tasandil?	Tüüpiline kliiniline tähendus
1. tüüpi suhkurtõbi	märgatav beeta-rakkude kadu	absoluutne insuliinivajadus
2. tüüpi diabeet	Beeta-rakkude düsfunktsioon insuliiniresistentsuse tõttu	glükoosikontrolli progresseeruv kahjustus
Raske hüpoglükeemia	ebapiisav glükagooni vasturegulatsioon	teadvusekaotuse ja vigastuste oht
Neuroendokriinsed kasvajad	hormonaalne hüpersekretsioon või mittefunktsionaalsed kasvajad	spetsiifilised sündroomid, mis vajavad allika selgitamist
Saarte siirdamine	endokriinse funktsiooni asendamine	võimalus mõnedel patsientidel insuliinivajadust vähendada
Tüvirakkude saarekesed	rakuteraapia sekretsiooni taastamisega	paljulubav suund, andmeid uuendatakse aktiivselt

[27]