Suukaudsed suhkrut vähendavad ravimid

Suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid jagunevad oma keemilise koostise ja toimemehhanismi põhjal kahte rühma: sulfonamiidid ja biguaniidid.

Suukaudsed hüpoglükeemilised sulfanilamiidi ravimid (SP) on sulfonüüluurea derivaadid, mis erinevad üksteisest põhistruktuuri lisatud täiendavate ühendite tüübi poolest. Meditsiinipraktikas kasutatavate sulfonüüluurea derivaatide omadused on esitatud tabelis.

Sulfoonamiidide hüpoglükeemilise toime mehhanism on seotud endogeense insuliini sekretsiooni stimuleerimise, glükagooni tootmise pärssimise ja glükoosi sisenemise vähenemisega maksast vereringesse, samuti insuliinist sõltuvate kudede tundlikkuse suurenemisega endogeense insuliini suhtes retseptori seondumise stimuleerimise või selle postretseptori toimemehhanismi suurenemise tõttu. On tõendeid, et mitme sulfoonamiidi samaaegsel kasutamisel on mõju ühele või teisele loetletud patogeneetilisele tegurile efektiivsem. See selgitab erinevate sulfoonamiidide kombinatsiooni kasutamist kliinilises praktikas. Enamik sulfoonamiide metaboliseerub maksas (välja arvatud klorpropamiid) ja eritub neerude kaudu. Mõnedele sulfoonamiididele omase hüpoglükeemilise toime pikenemine on tingitud kas nende metaboliitide (atsetoheksamiid) täiendavast hüpoglükeemilisest toimest või seondumisest plasmavalkudega (klorpropamiid). Preparaadid, mis toimivad 6-8 tundi, metaboliseeruvad organismis kiiresti. Põhimõtteliselt uued sulfonilamiidi preparaadid on gliklasiid ja glurenorm. Lisaks suhkrut langetavale toimele on gliklasiidil ka angioprotektiivne toime, mis on määratud fibriini kogunemise vähenemisega aordis, trombotsüütide ja erütrotsüütide agregatsiooni vähenemisega, samuti katehhoolamiinide pressoorse toimega perifeersetele veresoontele, mis aitab kaasa mikrotsirkulatsiooni paranemisele. Ravim metaboliseerub maksas ja eritub neerude kaudu. Glurenorm erineb kõigist sulfanilamiidi preparaatidest selle poolest, et 95% sellest eritub soolestiku kaudu ja ainult 5% neerude kaudu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Sulfanilamiidi ravimite omadused

Nimi		Ravimi sisaldus 1 tabletis, g	Maksimaalne päevane annus, g	Toime kestus, h	Päritoluriik
Rahvusvaheline	Kommerts
Esimese põlvkonna ravimid
Tolbutamiid	Butamiid, orabet	0,5	3.0	6.–12.	Läti, Saksamaa
Karbutamiid	Bukarban, oraniil	0,5	3.0	6.–12.	Ungari, Saksamaa
Klorpropamiid	Klorpropamiid, apoklorpropamiid	0,1–0,25; 0,25	0,5	24	Poola, Kanada
Teise ja kolmanda põlvkonna ravimid
Glibenklamiid	Antibet, dianti, apogliburiid, genglyb, gilemal, glübamiid, glibenklamiid Teva Glibenklamiid	0,0025–0,005; 0,025–0,005; 0,005 0,005	0,02	8.–12.	India, Kanada, Ungari, Iisrael, Venemaa, Eesti, Austria, Saksamaa, Horvaatia
Glipisiid	Glükobeen Daonil, Maninil Euglükoon Diabeedivastased ravimid Glübenez Glipisiid Minidiabeet	0,005 0,00175 -0,0035; 0,005; 0,00175 -0,0035; 0,005 0,005 0,005–0,01 0,005–0,01 0,005	0,02	6-8	Sloveenia, Belgia, Itaalia, Tšehhi Vabariik, USA, Prantsusmaa
Gliklasiid	Glükotrool XL Diabeton Medoclazide Predian, Glioral Gliclaside, Diabreside	0,005–0,01 0,08	0,32	8.–12.	Prantsusmaa, Küpros, Jugoslaavia, Belgia, USA
Glükvidoon	Glurenorm	0,03	0,12	8.–12.	Saksamaa
Glimipiriid	Amarüül	0,001 kuni 0,006	0,008	16.–24.	Saksamaa
Repagliniid	Novonorm	0,0005; 0,001; 0,002	0,016	1-1,5	Taani

Uut ravimit repagliniidi (Novonorm) iseloomustab kiire imendumine ja lühike hüpoglükeemilise toime periood (1-1,5 tundi), mis võimaldab seda kasutada enne iga söögikorda, et kõrvaldada söögijärgne hüperglükeemia. Tuleb märkida, et ravimi väikestel annustel on väljendunud terapeutiline toime suhkurtõve esialgsete kergete vormide korral. Pikaajalise mõõduka raskusega suhkurtõvega patsiendid vajavad päevase annuse olulist suurendamist või kombinatsiooni teiste sulfanilamiidravimitega.

Nagu varem mainitud, kasutatakse sulfanilamiidi preparaate II tüüpi diabeediga patsientide ravis, kuid ainult juhtudel, kui dieediteraapia ei ole piisavalt efektiivne. Sulfanilamiidi preparaatide määramine sellesse kategooriasse kuuluvatele patsientidele põhjustab tavaliselt glükeemia langust ja süsivesikute taluvuse suurenemist. Ravi tuleks alustada minimaalsete annustega, suurendades neid glükeemilise profiili kontrolli all. Kui valitud sulfanilamiidi preparaat ei ole piisavalt efektiivne, võib selle asendada teisega või määrata sulfanilamiidi preparaatide kompleksi, mis sisaldab 2 või 3 raviainet. Arvestades gliklasiidi (diamikron, predian, diabeton) angioprotektiivset toimet, on soovitatav see lisada sulfanilamiidi preparaatide komplekti ühe komponendina. Pikatoimelist sulfanilamiidi, eriti klorpropamiidi, tuleb I staadiumi nefropaatia korral ning eakatel ja seniilsetel patsientidel määrata ettevaatusega, kuna see ei saa kuhjuda ja sellest tulenevalt tekkida hüpoglükeemilisi seisundeid. Diabeetilise nefropaatia korral kasutatakse glurenormi monoteraapiana või kombinatsioonis insuliiniga, olenemata selle staadiumist.

Pikaajaline ravi sulfanilamiididega (üle 5 aasta) põhjustab 25–40% patsientidest nende suhtes tundlikkuse vähenemist (resistentsust), mis on tingitud sulfanilamiidi vähenenud seondumisest insuliinitundlike kudede retseptoritega, postretseptori mehhanismi häirdumisest või kõhunäärme B-rakkude aktiivsuse vähenemisest. B-rakkude destruktiivne protsess, millega kaasneb endogeense insuliini sekretsiooni vähenemine, on enamasti autoimmuunse päritoluga ja seda tuvastatakse 10–20% patsientidest. C-peptiidi sisalduse uuringud 30 täiskasvanud patsiendi veres, kes viidi pärast mitmeaastast ravi sulfanilamiidiga üle insuliinile, näitasid C-peptiidi taseme olulist langust 10% patsientidest. Muudel juhtudel vastas selle sisaldus normile või ületas seda, mis võimaldas patsientidele uuesti välja kirjutada suukaudseid diabeedivastaseid ravimeid. Paljudel juhtudel kaob resistentsus sulfanilamiidi suhtes pärast 1–2-kuulist insuliinravi ja tundlikkus sulfanilamiidi suhtes taastub täielikult. Mõnel juhul, eriti pärast hepatiiti, raske hüperlipideemia taustal, hoolimata kõrgest C-peptiidi tasemest, ei ole suhkurtõve kulgu võimalik kompenseerida ilma insuliiniravimite kasutamiseta. Sulfanilamiidi annus ei tohiks ületada 3-4 tabletti päevas kahes annuses (klorpropamiidi puhul - mitte rohkem kui 2 tabletti), kuna nende annuse suurendamine ilma hüpoglükeemilist toimet parandamata suurendab ainult ravimite kõrvaltoimete riski. Esiteks väljendub sulfanilamiidi soovimatu toime hüpoglükeemiliste seisundite tekkimises ravimi üledoosi korral või enneaegse toidutarbimise taustal koos füüsilise aktiivsuse või alkoholi tarbimisega; sulfanilamiidi kombineeritud kasutamisel teatud ravimitega, mis tugevdavad nende hüpoglükeemilist toimet (salitsüülhape, fenüülbutasool, PAS, etionamiid, sulfafenool). Sulfanilamiidi ravimite kasutamine võib põhjustada ka allergilisi või toksilisi reaktsioone (naha sügelus, urtikaaria, Quincke ödeem, leukopeenia, granulotsütopeenia, trombotsütopeenia, hüpokroomne aneemia), harvemini düspeptilisi nähtusi (iiveldus, valu ülakõhus, oksendamine). Mõnikord esineb maksafunktsiooni häireid kolestaasist tingitud kollatõve näol. Klorpropamiidi kasutamise taustal on antidiureetilise hormooni toime tugevnemise tõttu tõenäoline vedelikupeetus. Sulfanilamiidi ravimite kasutamise absoluutsed vastunäidustused on ketoatsidoos, rasedus, sünnitus, imetamine, diabeetiline nefropaatia (välja arvatud glurenorm), leukopeenia ja trombotsütopeeniaga kaasnevad verehaigused, kõhuõõneoperatsioonid, äge maksahaigus.

Sulfonamiidravimite suured annused ja nende korduv kasutamine päeva jooksul aitavad kaasa sekundaarse resistentsuse tekkele.

Postilmentaarse hüperglükeemia kõrvaldamine. Vaatamata suurele hulgale sulfanilamiidravimitele, mida kasutatakse suhkurtõve ravis, kogeb enamik patsiente postilmentaarset hüperglükeemiat, mis tekib 1-2 tundi pärast söömist ja takistab suhkurtõve head kompenseerimist.

Postalimentaarse hüperglükeemia kõrvaldamiseks kasutatakse mitmeid meetodeid:

1. ravimi Novonorm võtmine;
2. teiste sulfoonamiidravimite võtmine 1 tund enne sööki, et luua piisavalt kõrge ravimi kontsentratsioon, mis langeb ajaliselt kokku veresuhkru tõusuga;
3. akarboosi (Glucobay) või guareemi võtmine enne sööki, mis blokeerivad glükoosi imendumist soolestikus;
4. kiudainerikaste toitude (sh kliide) kasutamine.

Biguaniidid on guanidiini derivaadid:

1. dimetüülbiguaniidid (glükofaag, metformiin, gliformiin, diformiin);
2. butüülbiguaniidid (adebit, silubiin, buformiin).

Nende ainete toime kestus on 6-8 tundi ja aeglustatud vormide toimeaeg on 10-12 tundi. Erinevate biguaniidipreparaatide omadused on esitatud tabelis.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Biguaniidide omadused

Nimi		Ravimi sisaldus 1 tabletis, mg	Maksimaalne päevane annus, mg	Toime kestus, h	Päritoluriik
Rahvusvaheline	Kommerts
Metformiin Buformiin	Glüformiin Glükon, metformiin Glükofaag, metformiin BMS, Siofor-500, Siofor-850 Adebit Silubiini retard	250 500 500–850 50 100	3000 300	6-8 10–12 6-8 10–12	Venemaa Prantsusmaa, Saksamaa, Kanada, Poola, USA Ungari Saksamaa

Nende hüpoglükeemiline toime tuleneb glükoosi suurenenud kasutamisest lihaskoes, suurendades anaeroobset glükolüüsi endogeense või eksogeense insuliini juuresolekul. Erinevalt sulfonamiididest ei stimuleeri biguaniidid insuliini sekretsiooni, kuid neil on võime pärssida selle toimet retseptori ja postretseptori tasemel. Lisaks on nende toimemehhanism seotud glükoneogeneesi ja glükoosi vabanemise pärssimisega maksast ning osaliselt glükoosi imendumise vähenemisega soolestikus. Suurenenud anaeroobne glükolüüs põhjustab piimhappe, mis on glükolüüsi lõpp-produkt, liigset kogunemist veres ja kudedes. Püruvaatdehüdrogenaasi aktiivsuse vähenemine vähendab piimhappe muundamise kiirust püruviinhappeks ja viimase metabolismi Krebsi tsüklis. See viib piimhappe kogunemiseni ja pH nihkumiseni happelisele poolele, mis omakorda põhjustab või süvendab kudede hüpoksiat. Butüülbiguaniidide rühma ravimitel on väiksem võime põhjustada laktatsidoosi. Metformiin ja selle analoogid praktiliselt ei põhjusta piimhappe kogunemist. Lisaks hüpoglükeemilisele toimele on biguaniididel ka anorektiline (soodustab kaalulangust kuni 4 kg aastas), hüpolipideemiline ja fibrinolüütiline toime. Ravi alustatakse väikeste annustega, vajadusel suurendades neid sõltuvalt glükeemilistest ja glükosuuria näitajatest. Biguaniide kombineeritakse sageli erinevate sulfoonamiidravimitega, kui viimased on ebapiisavad. Biguaniidide kasutamise näidustuseks on II tüüpi suhkurtõbi koos rasvumisega. Arvestades laktatatsidoosi võimalust, tuleb neid ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esinevad samaaegsed muutused maksas, müokardis, kopsudes ja teistes organites, kuna need haigused on seotud piimhappe kontsentratsiooni suurenemisega veres isegi ilma biguaniide kasutamata. Kõigil juhtudel on soovitatav enne biguaniidide määramist suhkurtõvega patsientidele siseorganite patoloogia korral kasutada laktaadi/püruvaadi suhet ja alustada ravi ainult siis, kui selle näitaja norme ei ületata (12:1). Venemaa Meditsiiniakadeemia magistriõppe (RMAPO) endokrinoloogia osakonnas läbi viidud metformiini ja selle kodumaise analoogi gliformiini kliinilised uuringud näitasid, et suhkurtõvega patsientidel ei esine piimhappe kogunemist veres ega laktaadi/püruvaadi suhte suurenemist. Adebit-rühma ravimite kasutamisel, samuti ainult sulfonamiididega ravimisel (patsientidel, kellel esinevad samaaegsed siseorganite haigused), ilmnes mõnel patsiendil kalduvus laktaadi/püruvaadi suhte suurenemisele, mis kõrvaldati dipromooniumi, püruvaatdehüdrogenaasi aktiveerimist soodustava metaboolse ravimi, lisamisega annustes 0,08–0,12 g päevas. Biguaniidide kasutamise absoluutsed vastunäidustused on ketoatsidoos, rasedus, imetamine, ägedad põletikulised haigused, kirurgilised sekkumised, II-III staadiumi nefropaatia.Kroonilised haigused, millega kaasneb kudede hüpoksia. Biguaniidide kõrvaltoimed avalduvad laktatsidoosi, allergiliste nahareaktsioonide, düspeptiliste nähtuste (iiveldus, ebamugavustunne kõhus ja tugev kõhulahtisus) ja diabeetilise polüneuropaatia ägenemise (B12-vitamiini vähenenud imendumise tõttu peensooles) kujul. Hüpoglükeemilised reaktsioonid esinevad harva.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]