Fanconi aneemia: põhjused, sümptomid, diagnoosimine, ravi

Fanconi aneemiat kirjeldas esmakordselt 1927. aastal Šveitsi lastearst Guido Fanconi, kes teatas kolmest vennast, kellel esines pantsütopeenia ja füüsilisi defekte. Mõiste Fanconi aneemia pakkus välja Naegeli 1931. aastal, et kirjeldada perekondliku Fanconi aneemia ja kaasasündinud füüsiliste defektide kombinatsiooni. Tänapäeval ei nõua Fanconi aneemia diagnoosimine kaasasündinud väärarengute ega Fanconi aneemia esinemist iseenesest. Fanconi aneemia on haruldane autosoom-retsessiivne häire, mille esinemissagedus on 1 juhtum 360 000 sünni kohta, kusjuures poiste esinemissagedus on 1,1:1.

Praeguseks on teada üle 1200 Fanconi aneemia juhtumi ja nende arv kasvab kiiresti tänu laboratoorsete diagnostiliste meetodite kasutuselevõtule, mis võimaldavad diagnoosida haiguse Fanconi aneemiaga patsiendi õdede-vendade seas juba enne aplastilise aneemia avaldumist, samuti iseloomulike väärarengutega patsientidel, kuid ilma hematoloogiliste anomaaliateta.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Fanconi aneemia põhjused

Fanconi aneemia on autosoom-retsessiivne haigus, millel on varieeruv penetrants ja geneetiline heterogeensus. Heterosügootne kandlus esineb sagedusega 1:300. Fanconi aneemiaga patsientide lümfotsüütide ja fibroblastide karüotüüpimine näitab suurel protsendil juhtudest kromosomaalseid kõrvalekaldeid. Arvatakse, et defektsed geenid, mis vastutavad organismi reparatiivsete omaduste vähenemise eest, asuvad kromosoomides 22 ja 20.

[ 5 ], [ 6 ]

Fanconi aneemia patogenees

Luuüdis tuvastatakse rakkude arvu vähenemine, kõigi hematopoeetiliste mikroobide (erütroidsed, müeloidsed, megakarüotsüütilised) pärssimine ja rasvkoe proliferatsioon. Fanconi aneemia korral lokaliseerub vereloome defekt tüvirakkude tasandil. Vereloomerakkudel on pikenenud küpsemisaeg. Fanconi aneemiaga lastel on erütrotsüütide eluiga oluliselt lühenenud (2,5–3 korda).

Fanconi aneemia sümptomid

Fanconi aneemia diagnoosimise keskmine vanus on poistel 7,9 aastat ja tüdrukutel 9 aastat, kusjuures 75% Fanconi aneemia juhtudest diagnoositakse 3–14-aastaselt. Fanconi aneemia mure ei tohiks mingil juhul piirduda vanusega: diagnoosimise vanus varieerub märkimisväärselt suuresti, naistel sünnist kuni 48 aastani ja meestel sünnist kuni 32 aastani.

Fanconi aneemiaga patsiendi klassikaliseks välimuseks on lühike kasv, mikrotsefaalia, mikroftalmia, tume nahatoon ("püsiv päevitus"), naha ja limaskestade hüper- ja hüpopigmentatsiooniga alad ning esimeste sõrmede väärarengud. Fanconi aneemia korral on kaasasündinud defektid ja arenguanomaaliad mõjutanud mitmesuguseid organeid ja süsteeme ebavõrdsel määral. Umbes 6%-l patsientidest ei esine mingeid anomaaliaid. Selliseid juhtumeid on kirjanduses varem kirjeldatud Estren-Damesheki aneemia nime all - autorite järgi, kes 1947. aastal kirjeldasid kahte perekonda, kellel oli konstitutsiooniline hüpoplastiline aneemia ilma arengudefektideta. Fanconi aneemia diagnoos tuleb kinnitada kromosoomide ülitundlikkuse testidega, eriti kuna arenguanomaaliad võivad olla levinud nii Fanconi aneemia kui ka teiste pärilike aplastiliste aneemiate, näiteks kaasasündinud düskeratoosi puhul. Väärarengute raskusaste võib isegi ühe perekonna piires oluliselt erineda: õdede-vendade seas on teada palju Fanconi aneemia juhtumeid, kus ühel ei olnud väärarenguid, teisel aga olid.

Fanconi aneemia laboratoorsed tunnused

Kolmerealine aplaasia on Fanconi aneemia kõige tüüpilisem ilming, kuid esialgu hematoloogiliselt tervete homosügootide vaatlused on näidanud, et trombotsüto- või leukopeenia eelneb sageli pantsütopeenia tekkele. Esimesed hematoloogilised kõrvalekalded Fanconi aneemia korral avastatakse regulaarselt pärast hingamisteede viirusinfektsioone, vaktsineerimisi ja mõnikord ka hepatiiti, mis on tüüpiline idiopaatilistele aplastilistele aneemiatele. Isegi preaneemilises faasis iseloomustab Fanconi aneemiat väljendunud makrotsütoos, millega kaasneb loote hemoglobiini taseme märkimisväärne tõus. Luuüdi punktsioon on tavaliselt hematopoeetilistest rakulistest elementidest tühjenenud, domineerivad lümfotsüüdid, leitakse plasmarakke, nuumrakke ja strooma elemente - kliiniline pilt ei eristata idiopaatilisest aplastilisest aneemiast. Luuüdi aspiraadid näitavad sageli düsmüelopoeesi ja düserütropoeesi, eriti megaloblastoidismi, mistõttu Fanconi nimetas seda aneemiat "pernitsioosiformseks". Luuüdi biopsiad haiguse algstaadiumis näitavad aktiivse jääkhematopoeesi hüpertsellulaarseid alasid, mis kaovad haiguse progresseerumisel.

Üks Fanconi aneemiaga patsientide vererakkudele iseloomulikke põhinähtusi on nende kalduvus moodustada spetsiifilisi kromosoomanomaaliaid - katkemisi, õdede vahetusi, endoreduplikatsioone rakkude kultiveerimisel in vitro. Fanconi aneemiaga patsientide PHA-stimuleeritud lümfotsüütide inkubeerimine bifunktsionaalsete alküülivate ainetega, mis põhjustavad DNA ristseostumise nii ühel kui ka kahel komplementaarsel ahelal paiknevate guanidiini aluste vahel - lämmastiksinep, plaatinapreparaadid, mitomütsiin ja eriti diepoksübutaan - suurendab järsult aberratsioonide arvu. See nähtus, mida nimetatakse klastogeenseks efektiks, on Fanconi aneemia tänapäevase diagnostika ja diferentsiaaldiagnostika aluseks, kuna spontaansed aberratsioonid võivad Fanconi aneemiaga patsientidel kas puududa või esineda teiste sündroomidega, eriti Nijmegeni sündroomiga patsientidel. Bifunktsionaalsete alküülivate ainete mõjul aeglustub rakutsükkel: Fanconi aneemiaga patsientide rakud peatuvad mitootilise tsükli G2 faasis, mis oli aluseks teise Fanconi aneemia diagnostilise testi väljatöötamisele, kasutades voolufluorimeetria meetodit.

Fanconi aneemia esmakordse ilmnemise vanus ühes perekonnas on sageli ühtlane, kuid see võib ka oluliselt erineda, sealhulgas identsete kaksikute puhul. Varem, ilma spetsiifilise ravita (androgeenid või luuüdi siirdamine) ja ainult vereülekannete korral, progresseerus haigus pidevalt: 80% patsientidest suri pantsütopeenia tüsistustesse 2 aasta jooksul pärast aplastilise aneemia diagnoosimist ja peaaegu kõik patsiendid surid 4 aasta pärast. Tuleb mainida, et on registreeritud mitu spontaanse paranemise ja isegi hematoloogiliste parameetrite täieliku taastumise juhtumit.

Fanconi aneemia teised kõige levinumad hematoloogilised ilmingud on äge leukeemia ja müelodüsplastilised sündroomid. Ligikaudu 10%-l Fanconi aneemiaga patsientidest, kelle kliinilisi juhtumeid on kirjanduses kirjeldatud, tekkis hiljem äge leukeemia. Kõigil juhtudel, välja arvatud 2, oli leukeemia müeloidne. On isegi juhtumeid, kus Fanconi aneemia diagnoositi patsiendil, kellel oli jääktsütopeenia aastaid pärast edukat AML-i keemiaravi. Müelodüsplastiliste sündroomide esinemissagedus on mõnevõrra madalam - umbes 5% - ja ainult 1/5-l neist patsientidest oli võimalik jälgida MDS-i edasist arengut AML-iks ning mitu MDS-iga patsienti elasid üle 10 aasta. Rahvusvahelise Fanconi aneemia registri uuringute kohaselt on AML-i või MDS-i tekkerisk Fanconi aneemiaga patsientidel 40. eluaastaks 52%. Sageli tuvastatakse karüotüübilisi kõrvalekaldeid (monosoomia 7, trisoomia 21, deletsioon 1), mis võimaldab liigitada AML-i ja MDS-i Fanconi aneemiaga patsientidel sekundaarseks. Huvitaval kombel on MDS/AML tekkerisk kromosoomanomaaliatega patsientidel ligikaudu 10 korda suurem kui ilma nendeta patsientidel, kuid kromosoomanomaaliate esinemine ei tähenda tingimata MDS-i teket. Anomaaliaid kandvad kloonid võivad spontaanselt kaduda või üksteist asendada.

Lisaks hematoloogilistele kõrvalekalletele on Fanconi aneemiaga patsientidel kalduvus kasvajate tekkele. Pahaloomuliste kasvajate tekke risk Fanconi aneemiaga patsientidel on 10%, millest 5% on maksakasvajad ja 5% muud kasvajad. Lastel on kasvajad haruldasemad - maksakasvajate diagnoosimise keskmine vanus on 16 aastat ja muude kasvajate puhul 23 aastat. Maksakasvajad (hepatotsellulaarne kartsinoom, hepatoom, adenoom jne), samuti pelioos ("verejärved") on meestel sagedasemad (suhe 1,6:1) ja androgeenide kasutamine suurendab nende esinemise riski. Samal ajal on ekstrahepaatilised kasvajad naistel sagedasemad (suhe 3:1), isegi pärast günekoloogilise sfääri kasvajate välistamist. Fanconi aneemia korral on kõige levinumad vähivormid keele lamerakk-kartsinoom ja söögitoruvähk, mis moodustavad üle 30% kõigist Fanconi aneemia korral esinevatest ekstrahepaatilistest kasvajatest; muud kasvajad on 5-7 korda haruldasemad.

Fanconi aneemia ravi

Nagu juba mainitud, ei suuda Fanconi aneemia korral esineva aplastilise aneemia sümptomaatiline ravi haiguse prognoosi radikaalselt muuta. Esimene ja ainus ravimirühm, mis suudab Fanconi aneemia lühi- ja keskpika perioodi prognoosi parandada, on androgeenid. Neid kasutasid Fanconi aneemia ravis esmakordselt edukalt Shahidi ja Diamond 1959. aastal. Läänes on populaarseim androgeen, millel on suhteliselt vastuvõetavad kõrvaltoimed, oksümetoloon (annus 2–5 mg/kg), Ukrainas kasutatakse endiselt methandrostenolooni (annus 0,2–0,4 mg/kg). Androgeenidega ravimisel saavutatakse ligikaudu 50% patsientidest erineva kvaliteediga hematoloogiline ravivastus. Androgeenide toime avaldub 1–2 kuu pärast, seejärel suureneb leukotsüütide tase ja viimasena suureneb trombotsüütide arv ning trombotsüütide vastuse platoo saavutamiseks kulub sageli 6–12 kuud. Androgeenide ärajätmisel kordub haigus peaaegu kõigil patsientidel; Pantsütopeenia retsidiivi puudumist pärast androgeeni ärajätmist on kirjeldatud vaid väikesel arvul patsientidel ja see oli reeglina seotud puberteedi algusega. Seetõttu tuleks pärast maksimaalse hematoloogilise paranemise saavutamist androgeenide annust ettevaatlikult vähendada, ilma et seda täielikult ära jäetaks. Androgeenide kasutamine pikendab oluliselt ravile reageerinud patsientide eluiga: keskmine eluiga on pärast diagnoosi saamist 9 aastat, võrreldes 2,5 aastaga patsientidel, kellel androgeenravi oli ebaefektiivne. Varem määrati kasvutsoonide enneaegse sulgumise vältimiseks prednisolooni annuses 5-10 mg ülepäeviti koos androgeenidega; glükokortikosteroididel aga Fanconi aneemia ravis iseseisvat väärtust ei ole.

Praegu on Fanconi aneemia hematoloogilise sündroomi lõplikuks raviks ainus meetod allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine (HSCT). Kokku on Fanconi aneemia korral kogu maailmas tehtud üle 250 vereloome tüvirakkude siirdamise.

Leukeemia ja müelodüsplastiliste sündroomide ravi Fanconi aneemiaga patsientidel on eriti keeruline, kuna nende patsientide kudede suurenenud tundlikkus paljude keemiaravimite suhtes ja vähenenud luuüdi reserv soodustavad raske vistseraalse ja hematoloogilise toksilisuse teket. Praeguseks on valdav enam kui 100-st Fanconi aneemiaga leukeemia ja müelodüsplastiliste sündroomidega patsiendist surnud valdav enamus. Reeglina saabub surm 2 kuu jooksul pärast leukeemia diagnoosimist, kuigi Fanconi aneemia diagnoosimise juhtumid aastaid pärast ägeda leukeemia edukat ravi viitavad vähemalt teoreetilisele eduka keemiaravi võimalusele. Optimistlikum prognoos on AML-i ja MDS-iga patsientidel, kes said allogeenset HSCT-i ilma eelneva keemiaravita.

Milline on Fanconi aneemia prognoos?

Ilma eduka luuüdi siirdamiseta on Fanconi aneemial tõsine prognoos. Patsiendid kannatavad rohkem ja surevad sagedamini mitte aneemia, vaid neutropeenia ja immuunpuudulikkuse tõttu oportunistlike infektsioonide või trombotsütopeenia tõttu suurenenud verejooksu tõttu. Fanconi aneemiaga lastel on suurenenud risk mitte-lümfoidse leukeemia tekkeks (5-10%).