Glükogenooside patogenees

Glükogenoos tüüp 0

Glükogeeni süntaas on glükogeeni sünteesi võtmeensüüm. Patsientidel on glükogeeni kontsentratsioon maksas vähenenud, mis viib tühja kõhuga hüpoglükeemia, ketoneemia ja mõõduka hüperlipideemia tekkeni. Tühja kõhuga laktaadi kontsentratsioon ei suurene. Pärast toidukoormust tekib sageli pöördmetabolism koos hüperglükeemia ja laktaadi taseme tõusuga.

I tüüpi glükogenoos

Glükoos-6-fosfataas katalüüsib nii glükoneogeneesi kui ka glükogeeni hüdrolüüsi lõppreaktsiooni ning hüdrolüüsib glükoos-6-fosfaadi glükoosiks ja anorgaaniliseks fosfaadiks. Glükoos-6-fosfataas on eriline ensüüm nende seas, mis osalevad maksa glükogeeni metabolismis. Glükoos-6-fosfataasi aktiivne keskus asub endoplasmaatilise retiikulumi valendikus, mis nõuab kõigi substraatide ja reaktsioonisaaduste transporti läbi membraani. Seetõttu põhjustab ensüümi või substraadikandja valgu defitsiit sarnaseid kliinilisi ja biokeemilisi tagajärgi: hüpoglükeemia isegi väikseimagi nälgimise korral glükogenolüüsi ja glükoneogeneesi blokeerimise ning glükogeeni kogunemise tõttu maksas, neerudes ja soole limaskestas, mis viib nende organite düsfunktsioonini. Vere laktaaditaseme tõus on seotud glükoos-6-fosfaadi liigsusega, mida ei saa glükoosiks metaboliseerida ja seetõttu läheb see glükolüüsi, mille lõpp-produktideks on püruvaat ja laktaat. Seda protsessi stimuleerivad lisaks hormoonid, kuna glükoos ei sisene verre. Ka teised substraadid, näiteks galaktoos, fruktoos ja glütserool, vajavad glükoosiks metaboliseerimiseks glükoos-6-fosfataasi. Sellega seoses viib sahharoosi ja laktoosi tarbimine samuti vere laktaaditaseme tõusuni, suurendades glükoositaset vaid veidi. Glükolüüsi stimuleerimine viib glütserooli ja atsetüül-CoA sünteesi suurenemiseni - need on olulised substraadid ja kofaktorid triglütseriidide sünteesiks maksas. Laktaat on uraatide neerutuubulite sekretsiooni konkureeriv inhibiitor, seega selle sisalduse suurenemine viib hüperurikeemia ja hüpourikosuuriani. Lisaks tekib kusihappe hüperproduktsioon intrahepaatilise fosfaadi ammendumise ja adeniinnukleotiidide kiirenenud lagunemise tagajärjel.

II tüüpi glükogenoos

Lüsosomaalne aD-glükosidaas osaleb glükogeeni hüdrolüüsis lihastes ja maksas; selle puudus viib hüdrolüüsimata glükogeeni ladestumiseni lihaste - südame- ja skeletilihaste - lüsosoomidesse, järk-järgult häirides lihasrakkude ainevahetust ja viies nende surmani, millega kaasneb progresseeruva lihasdüstroofia pilt.

III tüüpi glükogenoos

Amülo-1,6-glükosidaas osaleb glükogeeni metabolismis glükogeeni "puu" hargnemiskohtades, muutes hargnenud struktuuri lineaarseks. Ensüüm on bifunktsionaalne: ühelt poolt kannab see glükosüüljääkide ploki ühelt väliselt harult teisele (oligo-1,4-»1,4-glükaantransferaasi aktiivsus) ja teiselt poolt hüdrolüüsib α-1,6-glükosiidsidet. Ensüümi aktiivsuse vähenemisega kaasneb glükogenolüüsi protsessi häire, mis viib ebanormaalse struktuuriga glükogeeni molekulide kogunemiseni kudedesse (lihastesse, maksa). Maksa morfoloogilised uuringud näitavad lisaks glükogeeni ladestumisele ka väheses koguses rasva ja fibroosi. Glükogenolüüsi protsessi häirega kaasneb hüpoglükeemia ja hüperketoneemia, mille suhtes alla 1-aastased lapsed on kõige tundlikumad. Hüpoglükeemia ja hüperlipideemia tekkemehhanismid on samad, mis I tüüpi glükogenoosi korral. Erinevalt I tüüpi glükogenoosist on III tüüpi glükogenoosi korral paljudel patsientidel laktaadi kontsentratsioon normi piires.

IV tüüpi glükogenoos

Amülo-1,4:1,6-glükaantransferaas ehk hargnev ensüüm osaleb glükogeeni metabolismis glükogeeni "puu" hargnemispunktides. See ühendab glükogeeni välisahelate vähemalt kuuest α-1,4-seotud glükosiidjäägist koosneva segmendi glükogeeni "puuga" α-1,6-glükosiidsideme abil. Ensüümi mutatsioon häirib normaalse struktuuriga glükogeeni - suhteliselt lahustuvate sfääriliste molekulide - sünteesi. Ensüümi puudulikkuse korral ladestub suhteliselt lahustumatu amülopektiin maksa- ja lihasrakkudesse, mis viib rakkude kahjustuseni. Ensüümi spetsiifiline aktiivsus maksas on suurem kui lihastes, seetõttu on selle puudulikkuse korral domineerivad maksarakkude kahjustuse sümptomid. Hüpoglükeemia selles glükogenoosi vormis on äärmiselt haruldane ja seda on kirjeldatud ainult haiguse lõppstaadiumis klassikalises maksavormis.

V tüüpi glükogenoos

Glükogeeni fosforülaasil on teadaolevalt kolm isovormi, mida ekspresseeritakse südame-/närvikoes, maksas ja lihaskoes; neid kodeerivad erinevad geenid. V tüüpi glükogenoos on seotud ensüümi lihasisovormi müofosforülaasi puudulikkusega. Selle ensüümi puudulikkus viib ATP sünteesi vähenemiseni lihastes glükogenolüüsi häire tõttu.

VII tüüpi glükogenoos

PFK on tetrameerne ensüüm, mida kontrollib kolm geeni. PFK-M geen paikneb 12. kromosoomis ja kodeerib lihase subühikut; PFK-L geen paikneb 21. kromosoomis ja kodeerib maksa subühikut; ja PFK-P geen 10. kromosoomis kodeerib punaste vereliblede subühikut. Inimese lihastes ekspresseeritakse ainult M-subühikut ja PFK isovorm on homotetrameer (M4), samas kui erütrotsüütides, mis sisaldavad nii M- kui ka L-subühikut, leidub viit isovormi: kaks homotetrameeri (M4 ja L4) ja kolm hübriidset isovormi (M1L3; M2L2; M3L1). Klassikalise PFK puudulikkusega patsientidel põhjustavad PFK-M mutatsioonid ensüümi aktiivsuse üldist vähenemist lihastes ja aktiivsuse osalist vähenemist punastes verelibledes.

IX tüüpi glükogenoos

Glükogeeni lagundamist lihaskoes ja maksas kontrollib biokeemiliste reaktsioonide kaskaad, mis viib fosforülaasi aktiveerumiseni. See kaskaad hõlmab ensüüme adenülaattsüklaas ja fosforülaasi kinaas (RNA). RNA on dekaheksameerne valk, mis koosneb alamühikutest α, β, γ, sigma; alfa- ja beeta-alaühikud on regulatiivsed, gamma-alaühikud on katalüütilised, sigma-alaühikud (kalmoduliin) vastutavad ensüümi tundlikkuse eest kaltsiumiioonide suhtes. Glükogenolüüsi protsesse maksas reguleerib glükagoon ja lihastes adrenaliin. Need aktiveerivad membraaniga seotud adenülaattsüklaasi, mis muundab ATP cAMP-ks ja interakteerub cAMP-sõltuva proteiinkinaasi regulatiivse alaühikuga, mis viib fosforülaasi kinaasi fosforüülimiseni. Aktiveeritud fosforülaasi kinaas muundab seejärel glükogeeni fosforülaasi aktiivseks konformatsiooniks. Just see protsess on mõjutatud IX tüüpi glükogenoosi korral.