Krooniline C-hepatiit: ravi

Kroonilise C-hepatiidi ravi nõuab pikaajalist ja keerulist ravi. Kahjuks ei saa ravi pidada rahuldavaks. Seerumi transaminaaside aktiivsuse normaliseerumist ravi ajal täheldatakse 50%-l patsientidest; samal ajal esineb 50%-l neist hiljem ägenemisi, mistõttu stabiilset toimet on võimalik saavutada vaid 25%-l patsientidest. Kui jälgimiseks kasutatakse seerumi HCV-RNA taset, on kroonilise C-hepatiidi ravi efektiivsus madalam.

Tulemusi saab hinnata, määrates ALAT aktiivsuse dünaamikas. Kahjuks ei kajasta see näitaja täpselt kroonilise C-hepatiidi ravi mõju. HCV-RNA määramine dünaamikas on väga oluline. Maksa biopsia enne ravi võimaldab diagnoosi kinnitada. Kroonilise C-hepatiidi ravi ei tohiks alustada patsientidel, kellel maksabiopsia näitab minimaalset kahjustust ja PCR-uuringus HCV-RNA puudub. Maksatsirroosiga patsientidel on raviga paranemise tõenäosus äärmiselt väike.

Kroonilise C-hepatiidi raviks patsientide valik on väga keeruline ja nõuab paljude tegurite arvessevõtmist. Soodsate patsiendiga seotud tegurite hulka kuuluvad naissugu, rasvumise puudumine ja normaalne seerumi GGT aktiivsus, lühike infektsiooni kestus ja tsirroosi histoloogiliste tunnuste puudumine. Soodsate viirusega seotud tegurite hulka kuuluvad madal vireemia, II või III genotüüp ja viiruspopulatsiooni homogeensus.

Genotüübiga 1b seotud ebarahuldavad tulemused on omistatud N55A geeni mutatsioonidele.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Kroonilise C-hepatiidi ravimite ravi

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Interferoon-a

Kroonilise C-hepatiidi interferoon-a aktsepteeritud raviskeem hõlmab 3 miljoni RÜ süstimist 3 korda nädalas 6 kuu jooksul. Pole veel selge, kas tulemusi saab parandada raviskeemi muutmisega, näiteks annuse või ravi kestuse suurendamisega. Kontrollitud uuringus said kroonilise mitte-A- ja mitte-B-hepatiidiga patsiendid interferooni esialgse kuuri annuses 3 miljonit RÜ 3 korda nädalas 6 kuu jooksul. Nad jagati 3 rühma: 1. rühmas jätkati ravi veel 6 kuud, 2. rühmas kasutati ravimit väiksemas annuses 12 kuud ja 3. rühmas määrati platseebo. Vaatlust viidi läbi 19–42 kuud. Märkimisväärsel osal patsientidest, kes said 3 miljonit RÜ 3 korda nädalas 12 kuu jooksul, normaliseerus ALAT aktiivsus, seerum muutus HCV RNA negatiivseks ja histoloogiline pilt paranes.

Kroonilise C-hepatiidi viirusevastase ravi kasuliku mõjuga seotud tegurid

Patsiendiga seotud tegurid

• Vanus alla 45 aasta
• Naissugu
• 5 aastat pole rasvumist olnud
• Nakatumine on kestnud vähem kui
• HBV-koinfektsiooni ei esine
• Immunosupressiooni puudumine
• Alkoholismi puudumine
• ALAT aktiivsuse mõõdukas tõus
• Normaalne GGT aktiivsus
• Maksa biopsia: protsessi madal aktiivsus
• Tsirroosi puudumine

Viirusega seotud tegurid

• Madal seerumi HCV-RNA tase
• II või III genotüüp
• Viiruse populatsiooni homogeensus
• Madal rauasisaldus maksas

Kolm kroonilise C-hepatiidi raviskeemi IFN-α-ga (algannus 3 miljonit RÜ 3 korda nädalas 6 kuu jooksul)

Ravi taktika	ALAT normaliseerumine, %	Histoloogilise uuringu paranemine, %	HCV-RNA kadumine, %
Täiendav ravi 6 kuu jooksul algannusega	22.3	69	65
1 miljon RÜ 3 korda nädalas 12 kuu jooksul	9.9	47	27
Ravi lõpetamine	9.1	38	31

Teises uuringus suurendas ravi pikendamine 28 nädalalt 52 nädalale püsiva paranemisega patsientide osakaalu 33,3-lt 53,5%-le. Siiski oli 38% patsientidest resistentsed kroonilise C-hepatiidi pikaajalise interferoonravi suhtes. Ravi pikendamine 60 nädalani suurendas samuti püsiva toimega patsientide osakaalu. Kroonilise C-hepatiidi pikaajaline ravi on näidustatud patsientidele, kellel on ravile eelneval perioodil kõrge vireemia tase.

Itaalias läbi viidud randomiseeritud uuringu tulemused näitasid, et stabiilset toimet täheldati sagedamini IFN-iga ravitud patsientidel, keda manustati annuses 6 miljonit ühikut 3 korda nädalas 6 kuu jooksul, millele järgnes annuse kohandamine sõltuvalt ALAT aktiivsusest ja ravi jätkamine kuni 12 kuud. Peaaegu pooltel patsientidest täheldati ALAT aktiivsuse stabiilset normaliseerumist, HCV-RNA kadumist seerumist ja maksa histoloogilise pildi paranemist. Patsiente eristas aga suhteliselt noor vanus, HCV-nakkuse lühike kestus ja madal tsirroosi esinemissagedus. Saadud head tulemused ei saa kajastada üldist pilti.

Interferooni kõige efektiivsemat annust ja ravikuuri kestust ei ole lõplikult kindlaks tehtud. 20 randomiseeritud uuringu metaanalüüs näitas, et parim efektiivsuse/riski suhe saavutati annusega 3 miljonit RÜ 3 korda nädalas ja ravikuuri kestusega vähemalt 12 kuud; stabiilne raviefekt püsis 1 aasta. Kui 2 kuu jooksul paranemist ei toimu, ei tohiks ravi jätkata. Annuste suurendamisel saavutatakse mõnevõrra paremaid tulemusi.

Lastel, kes saavad 12 kuu jooksul 5 miljonit U/ ^m2, on ALAT aktiivsuse püsiv normaliseerumine ja HCV-RNA kadumine saavutatav 43% juhtudest.

Kroonilise C-hepatiidi ja tsirroosi korral maksafunktsiooni paranemisega väheneb hepatotsellulaarse kartsinoomi esinemissagedus.

Kilpnäärme mikrosoomi antikehade olemasolu enne interferoonravi alustamist on kilpnäärme talitlushäire edasise tekke riskitegur. Kilpnäärmevastaste antikehade puudumisel on kilpnäärme talitlushäire tekkimise risk oluliselt väiksem.

Kroonilise C-hepatiidiga anti-LKM-positiivsetel patsientidel suureneb kroonilise C-hepatiidi interferooniga ravi ajal maksa kõrvaltoimete tekkimise risk. See risk on aga oodatava toimega võrreldes minimaalne. Sellistel patsientidel on siiski vaja maksafunktsiooni hoolikalt jälgida.

Kroonilise C-hepatiidi ravi patsientidel, kellel on interferoonravi kuuri järel tekkinud ägenemine või puudub igasugune toime, näib olevat keeruline. Mõnedel patsientidel saab paranemist saavutada interferooni annuse suurendamisega 6 miljoni ühikuni 3 korda nädalas. Teistel tuleks kaaluda kombineeritud ravi interferooni ja ribaviriiniga. Paljudel juhtudel piisab psühholoogilisest toest ja regulaarsest jälgimisest.

Interferooni ja ribaviriini kombinatsioon

Ribaviriin on guanosiini analoog, millel on lai toimespekter RNA-d ja DNA-d sisaldavate viiruste, sealhulgas flaviviiruste perekonna vastu. Kroonilise HCV-infektsiooniga patsientidel vähendab see ajutiselt ALAT aktiivsust, kuid sellel on vähene mõju HCV-RNA tasemele, mis võib suureneda.

Edasise IFN-ravi režiimi muutmine 2 kuu möödudes selle algusest (3 miljonit RÜ 3 korda nädalas) sõltuvalt ALAT aktiivsusest

ALT aktiivsus	Ravi taktika
Tavaline	Jätkati annusega 3 miljonit RÜ
Osaline vähendamine	Suurenda 6 miljoni ühikuni
See ei vähene	Ravi lõpetamine

Ribaviriini eeliseks on see, et seda manustatakse suu kaudu; kõrvaltoimed on minimaalsed ja hõlmavad kerget ebamugavustunnet kõhus, hemolüüsi (kroonilise C-hepatiidi ravi ajal tuleb jälgida seerumi hemoglobiini ja bilirubiini taset) ja hüperurikeemiat. Hemolüüs võib viia suurenenud raua ladestumiseni maksas.

Uuringud näitavad, et ribaviriini ja interferooni kombinatsioon tugevdab viirusevastast toimet, eriti patsientidel, kellel ei õnnestunud ainult interferooniga saavutada stabiilset toimet. Ribaviriini määratakse annuses 1000–1200 mg päevas kahes annuses. Interferooni annus on 3 miljonit RÜ 3 korda nädalas. Mõlemat ravimit määratakse 24 nädalaks. Kroonilise C-hepatiidi raviga kaasneb ALAT aktiivsuse langus, HCV-RNA püsiv kadumine 40%-l patsientidest ja põletikulise ja nekrootilise protsessi aktiivsuse vähenemine vastavalt maksa biopsia andmetele. Nende ravimite kombinatsioon osutus efektiivseks ka tsirroosita patsientidel pärast interferoonravikuuri tekkinud ägenemiste korral. Ainult interferooni, ainult ribaviriini ja nende kombinatsiooniga ravi tulemuste võrdlus näitab, et ribaviriinil on mööduv toime, samas kui ravimite kombinatsiooni määramisel on täieliku ja püsiva toime saavutamine sagedamini võimalik kui ainult interferooniga. Teises uuringus viis kroonilise C-hepatiidi 6-kuuline ravi interferooni ja ribaviriiniga seerumi transaminaaside aktiivsuse normaliseerumiseni 78%-l patsientidest, mis püsis 5 kuud pärast ravi. Ainult interferooniga ravimisel saavutati transaminaaside aktiivsuse normaliseerumine 33%-l, samas kui ribaviriini monoteraapia korral transaminaaside aktiivsus ei normaliseerunud.

Mainitud uuringud viidi läbi väikese arvu patsientidega. Praegu korraldatakse mitmekeskuselisi uuringuid, et kaasata patsiente, kes saavad interferooni esmakordselt, patsiente, kellel interferoon oli ebaefektiivne, ja patsiente, kellel tekkis pärast interferoonravi kuuri ägenemine. Jääb veel näha, kas interferooni ja ribaviriini kallis kombinatsioon on kroonilise C-hepatiidi ravis efektiivne ja kas see on praegu saadaolevatest ainetest parem.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Ursodeoksükoliinhape

Ursodeoksükoolhape võib parandada maksafunktsiooni kroonilise hepatiidiga patsientidel. Selle toime on eriti soodne sapiteede komponendi suhtes: seerumi transaminaaside ja GGT aktiivsus väheneb, duktulaarse metaplaasia aste, sapijuhade kahjustus ja tsütoskeleti muutused.

Ursodeoksükoliinhappe lisamine interferoonravile pikendab oluliselt perioodi, mille jooksul ALAT aktiivsus püsib normi piires. See ei vii aga HCV-RNA kadumiseni verest ega paranda maksa histoloogilist pilti.

Raua eemaldamine maksast

Kroonilise C-hepatiidi korral, mille ravi interferooniga on osutunud efektiivseks, on raua kontsentratsioon maksas madalam kui patsientidel, kes sellele ravile ei ole reageerinud. Suurenenud rauasisaldus võib mõjutada oksüdatiivsete protsesside seisundit ja muuta raku haavatavaks. Raua eemaldamiseks vere laskmine koos interferooni manustamisega võib suurendada ravi efektiivsust (mida saab hinnata ALAT aktiivsuse ja seerumi HCV-RNA taseme järgi) ja vähendada ägenemiste tõenäosust.

Uued viirusevastased ained

Uute viirusevastaste ainete ja vaktsiinide väljatöötamist on takistanud ebaõnnestumine saada HCV jaoks sobivat rakukultuuri. HCV molekulaarbioloogia tundmine on aga viinud viiruse teatud piirkondadega seotud spetsiifiliste funktsioonide tuvastamiseni. Nende hulka kuuluvad oletatav ribosoomi sisenemiskoht 5' mittekodeerivas piirkonnas, proteaasi ja helikaasi aktiivsuse kohad NS3 piirkonnas ning NS5-ga seotud RNA-sõltuv RNA polümeraas. Kui nende funktsioonide uurimise meetodid muutuvad kättesaadavaks, on võimalik uurida uute ühendite spetsiifilist inhibeerivat aktiivsust.