Kuidas ravitakse ägedat müeloblastilist leukeemiat?

Ägeda müeloidleukeemia ravi üldstrateegia

Kaasaegses hematoloogias tuleb leukeemiaravi, sealhulgas ägeda müeloblastilise leukeemia ravi, läbi viia spetsialiseeritud haiglates rangete programmide kohaselt. Programm (protokoll) sisaldab diagnostikaks vajalike uuringute loetelu ja nende rakendamise ranget ajakava. Pärast diagnostilise etapi läbimist saab patsient selle protokolliga ette nähtud ravi, järgides rangelt ravi elementide ajastust ja järjekorda. Praegu on maailmas mitu juhtivat uurimisrühma, mis analüüsivad laste ägeda müeloblastilise leukeemia diagnoosimist ja ravi mitmekeskuselistes uuringutes. Need on Ameerika uurimisrühmad CCG (Children's Cancer Group) ja POG (Pediatric Oncology Group), Inglise rühm MRC (Medical Research Council), Saksa rühm BFM (Berlin-Frankfurt-Münster), Jaapani CCLG (Children's Cancer and Leukemia Study Group), Prantsuse LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), Itaalia AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatric) jt. Nende uurimistöö tulemused on peamised kaasaegsete teadmiste allikad laste ägeda müeloidleukeemia diagnoosimise, prognoosimise ja ravi kohta.

Ravi peamine eesmärk on leukeemilise klooni hävitamine koos järgneva normaalse vereloome taastamisega.

Esimene etapp on remissiooni induktsioon. Prognoosi jaoks on oluline hinnata ravi tundlikkust pärast induktsioonkuuri. Lõplik hindamine toimub enamiku protokollide kohaselt pärast kahte ravikuuri.

Remissioonijärgne ravi peaks koosnema vähemalt kolmest tsüklist. See võib olla kas ainult keemiaravi või keemiaravi, millele järgneb autoloogne või allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine. Mõned raviskeemid hõlmavad säilitusravi. Oluline element on kesknärvisüsteemi kahjustuste ennetamine ja ravi tsütostaatiliste ravimite intratekaalse manustamise, süsteemse suure annusega ravi ja mõnikord koljusisese kiirituse abil. Ägeda müeloidleukeemia intratekaalse ravi peamine ravim on tsütosiinarabinosiid; mõnedes protokollides kasutatakse lisaks prednisolooni ja metotreksaati.

Ägeda müeloidleukeemia tänapäevane ravi peaks olema diferentseeritud, st erineva intensiivsusega (ja seega ka toksilisusega) sõltuvalt riskirühmast. Lisaks peaks ravi olema võimalikult spetsiifiline.

Induktsioonravi

Ägeda müeloidse leukeemia tsütotoksiline ravi põhjustab mööduvat, kuid rasket müelosupressiooni, millega kaasneb suur infektsioonide ja hemorraagiliste tüsistuste risk. Ägeda müeloidse leukeemia vastu efektiivsete tsütostaatiliste ravimite spekter on üsna väike. Põhilised ravimid on tsütosiinarabinosiid, antratsükliinid (daunorubitsiin, mitoksantroon, idarubitsiin), etoposiid, tioguaniin.

Klassikaliselt viiakse ägeda müeloidleukeemia remissiooni esilekutsumine läbi seitsmepäevase kuuriga. Kõigi 7 päeva jooksul saab patsient tsütosiin-arabinosiidi annuses 100–200 mg/(m² ^x päevas), mida kombineeritakse daunorubitsiiniga annuses 45–60 mg/(m² ^x päevas) kolme päeva jooksul. Enamik protokolle põhineb sellel klassikalisel "7 + 3" skeemil, millele saab lisada tioguaniini, etoposiidi või teisi ravimeid. Selliste raviskeemide kasutamisel saavutatakse remissioon 90% patsientidest.

Aastatel 1989–1993 viis CCG läbi uuringu 589 ägeda müeloidse leukeemiaga lapsega. Uuring näitas induktsiooni eelist intensiivse ajastusrežiimi puhul. Selle raviskeemi põhiolemus seisneb selles, et patsiendid saavad induktsioonravi, mis koosneb kahest identsest 4-päevasest ravikuurist 6-päevase intervalliga. Iga ravikuur sisaldab tsütosiinarabinosiidi, daunorubitsiini, etoposiidi ja tioguaniini. Vajadus korrata ravikuuri rangelt fikseeritud intervalliga, olenemata vereloome indeksitest, tuleneb asjaolust, et leukeemiarakud, mis olid esimese ravikuuri ajal väljaspool mitootilist faasi, sisenevad sellesse teise ravikuuri alguseks ja puutuvad kokku keemiaravi ravimite tsütotoksilise toimega. Intensiivse ajastuse eeliseks on EFSc usaldusväärne tõus 27% patsientidel, kes said sama ravi standardrežiimis, 42%-ni. CCG on nüüd avaldanud andmed intensiivse ajastusrežiimi abil induktsiooni pilootuuringust, mis näitab selle ravimi kasulikkust laste induktsioonravis.

AML-9 uuringus (1986) näitas MRC rühm pikaajalise induktsioonravi eeliseid (5-päevast induktsiooni daunorubitsiini, tsütosiinarabinosiidi ja tioguaniiniga võrreldi 10-päevase induktsiooniga). Vaatamata kõrgemale toksilisusest tingitud suremuse määrale (21 vs 16%) oli remissiooni saavutamise määr pikaajalise ravi rühmas kõrgem. Selle rühma järgmises uuringus – AML-10 – osales 341 last. AML-10 induktsioonravi põhines tsütosiinarabinosiidi ja daunorubitsiini standardannustel, millele lisati T-ravim – etoposiid või tioguaniin, olenevalt randomiseerimisrühmast. AML-12 induktsioonravi (uuringusse kaasati 529 last) koosnes ADE (tsütosiinarabinosiid + daunorubitsiin + etoposiid) raviskeemist ja teises randomiseerimisrühmas AME (tsütosiinarabinosiid + mitoksantroon + etoposiid) raviskeemist. Mõlemas uuringus oli remissioon 92%, suremus induktsioon- ja resistentse ägeda müeloidleukeemia korral oli mõlemas 4%. Remissioonimäär AML-12 protokolli mõlemas rühmas (ADE ja AME) oli praktiliselt identne - 90% ja 92%. 1990. aastate alguses suurenes ägeda müeloidleukeemia haigusvaba elulemus 30%-lt 50%-le; alates 1995. aastast (AML-12 protokoll) on see näitaja olnud 66%.

LAME uuringugrupi protokolli kohane induktsioonravi koosneb tsütosiinarabinosiidi ja mitoksantrooni standarddoosidest (koguannus 60 mg/m2 ⁾, remissioon saavutati 90%-l patsientidest.

Venemaal on BFM-rühma protokollid kõige tuntumad. Kuni 1993. aastani koosnes induktsioonravi ADE (tsütosiin-arabinosiid + daunorubitsiin + etoposiid) kuurist. AML-BFM-93 protokolli kohaselt (uuringus osales 471 last) oli induktsioonravi ühes randomiseeritud rühmas sama - ADE, teises rühmas koosnes see tsütosiin-arabinosiidist, etoposiidist ja idarubitsiinist. Remissiooni saavutamise tase kõigi patsientide seas oli 82,2%. Näidati, et idarubitsiini kasutuselevõtt suurendas oluliselt blastide vähenemist patsientidel 15. päevaks alates induktsioonravi algusest, kuid see ei mõjutanud remissiooni saavutamise sagedust ja haigusvaba elulemust, mis olid nendes rühmades sarnased.

Induktsioonjärgne ravi

Enamik remissioonijärgse ravi protokolle hõlmab kahte või enamat tsütostaatikumide kuuri. Reeglina põhineb vähemalt üks polükemoteraapia kuur tsütosiinarabinosiidi suurtel annustel (1–3 g/m2 ^ühe annusega). Täiendavateks ravimiteks on etoposiid ja/või antratsükliinid (idarubitsiin või mitoksantroon).

Kõige edukamate protokollide hulka kuuluvad kolm remissioonijärgset keemiaravi plokki, millest mõnda manustatakse intensiivse ajastusrežiimi alusel ja/või kasutades tsütosiinarabinosiidi suuri annuseid.

Hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamine

Ägeda müeloblastilise leukeemia tänapäevane ravi hõlmab teatud patsientide kategooriate jaoks vereloome tüvirakkude siirdamist (HSCT). On kaks põhimõtteliselt erinevat siirdamistüüpi - allogeenne ja autoloogne.

Allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine on efektiivne, kuid väga toksiline leukeemiavastane ravimeetod. Allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine (HSCT) annab leukeemiavastase toime ablatiivse keemiaravi ja transplantaadi ja leukeemia immunoloogilise toime - transplantaadi ja peremehe sündroomi vastaspoole - abil. Alates 1990. aastast on ravitulemuste paranemist täheldatud lastel, kes said standardset remissiooni induktsiooni, mis põhines tsütosiinarabinosiidi ja antratsükliinide kasutamisel, konsolideerival ravil ning seotud HLA-identse doonori juuresolekul allogeensel HSCT-l. Allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine on kõige tõhusam meetod retsidiivi ennetamiseks, kuid ägeda müeloidleukeemia esimese remissiooni ajal on see näidustatud ainult kõrge riskiga patsientidele.

Võrreldes allogeense siirdamisega ei ole autoloogse siirdamise roll retsidiivi ennetamisel nii ilmne.

Ägeda promüelotsüütilise leukeemia ravi

EAB andmetel on variant M ägeda müeloidse leukeemia eriliik. See on registreeritud kõikides maailma piirkondades, kuid mõnes on see märkimisväärselt domineeriv. Kõigist ägeda müeloblastilise leukeemia juhtudest USA-s ja Euroopas moodustab äge promüelotsüütleukeemia 10–15%, Hiinas umbes kolmandiku ja Ladina-Ameerika elanikkonna seas kuni 46%. Ägeda promüelotsüütleukeemia patogeneesi ja diagnostilise tunnuse peamine lüli on translokatsioon t (15; 17) (q22; ql2) kimäärse geeni PML-RARa moodustumisega. Kliinilises pildis on liider koagulopaatia (võrdselt tõenäoline on DIC ja hüperfibrinolüüs), mis võib keemiaravi taustal süveneda, moodustades ravi alguses kõrge suremuse hemorraagilise sündroomi korral (20%). Ebasoodsate prognostiliste tegurite hulka kuuluvad esialgne leukotsütoos (leukotsüütide arv ületab 10x109 ^/ l) ja CD56 ekspressioon leukeemilistel promüelotsüütidel.

Viimase 20 aasta jooksul on ägeda promüelotsüütleukeemiaga patsientide prognoos muutunud "tõenäoliselt surmavast" "tõenäoliselt paranemiseni". Suurima panuse nendesse muutustesse andis all-trans-retinoehappe (ATRA) kasutuselevõtt ravis. ATRA on patognomooniline diferentseeruv aine, mis pärsib PML-RARα transkriptsiooni, katkestab leukemogeneesi raja ja algatab atüüpiliste promüelotsüütide küpsemise granulotsüütideks nii in vivo kui ka in vitro. ATRA kasutamine induktsioonis võimaldab saavutada remissiooni 80–90% de novo ägeda promüelotsüütleukeemiaga patsientidest. ATRA kõrvaldab koagulopaatia ilmingud ega põhjusta hematopoeetilist aplaasiat, mis vähendab verejooksu ja sepsise tõenäosust ravi algperioodil. ATRA standardannus on 45 mg/(m² ^x päevas). On näidatud võimalust vähendada ravimi annust ilma efektiivsust muutmata.

Enamik patsiente saavutab remissiooni ATRA monoteraapiaga, kuid ilma täiendava ravita haigus retsidiveerub peaaegu alati esimese kuue kuu jooksul. Parim strateegia on kombineerida ATRA-d induktsioonkemoteraapiaga. Induktsioon all-trans retinoehappega kombinatsioonis antratsükliinidega, mitu antratsükliinipõhise konsolideeriva ravi kuuri ja väikese annuse säilitusravi ATRA-ga või ilma on näidanud täiskasvanutel 75–85% EFS-i 5 aasta möödudes. ATRA kasutamine induktsioonravis samaaegselt keemiaraviga tagab kõrgema retsidiivideta elulemuse kui ravimite järjestikune kasutamine. Säilitusravi kasutamine vähendab ka retsidiivi tõenäosust ning antratsükliinide annuse suurendamine induktsioonravis ja ATRA annuse suurendamine konsolideerivas ravis võib parandada kõrge riskiga patsientide ravitulemusi.

Ägeda promüelotsüütleukeemia ravi efektiivsust lastel käsitlevate uuringute tulemusi ei ole veel avaldatud, kuid haiguse olemus ja ravi põhimõtted on kõigis vanuserühmades ühesugused.

Milline on ägeda müeloidleukeemia prognoos?

Ägeda müeloidleukeemia prognoosi praegune arusaam on järgmine: "hea prognoosiga" rühmas on 5-aastase elulemuse tõenäosus 70% või rohkem, retsidiivi tõenäosus on alla 25%; "keskmise prognoosiga" rühmas on elulemus 40-50%, retsidiiv esineb 50%-l patsientidest; "halva prognoosiga" kategooriat iseloomustab kõrge retsidiivi tõenäosus (üle 70%) ja madal 5-aastase elulemuse tõenäosus - alla 25%.