Onkogeensed viirused (onkoviirused)

Vähktõbi selgitamiseks on välja pakutud kaks domineerivat teooriat - mutatsiooniline ja viiruslik. Vastavalt esimesele vähile on ühe rakuga mitmete geenide järjestikuste mutatsioonide tulemus, st see põhineb muutustel, mis esinevad geenitasemel. Seda teooriat selle lõplikul kujul moodustati 1974 F. Burnette: vähi monokloonne ta pärineb ühe algse keharakkude mutatsioone, mis põhjustavad keemiliste, füüsikaliste ja viirusainetega selle kahju DNA. Selliste mutantsete rakkude populatsioonis suurendab täiendavate mutatsioonide kogunemine rakkude suutlikkust piiramatule paljunemisele. Kuid mutatsioonide kogunemine nõuab teatud aega, mistõttu vähk areneb järk-järgult ja haiguse ilmnemise tõenäosus sõltub vanusest.

Viiruse geneetiline teooria vähk on sõnastatud kõige selgemini Vene teadlane L. Zilber: vähi põhjustatud onkogeense viiruste, nad on integreeritud raku kromosoomi ja luua vähi fenotüüpi. Täielik tunnustamine viiruse geneetiline teooria mõnda aega lasta asjaolu, et paljud onkogeense viirused on RNA genoomi, nii et see ei olnud selge, kuidas see on integreeritud raku kromosoomi. Kui need viirused on avastatud pöördtranskriptaas paljundamiskiirus alates virioni RNA-DNA Proviiruses see takistus on kadunud ja viirus-geneetilise teooria on tunnustatud koos mutatsiooni.

Otsustavalt kaasa mõistmiseks milline vähk on teinud avastuse kompositsioonis onkogeense viiruste pahaloomulise geeni - onkogeense ja selle eelkäija, esinevad inimrakkude, imetajate ja lindude - proto..oncogene.

Proto-onkogeenid on peremees geenid, mis täidavad elutähtsaid funktsioone normaalses rakus. Need on vajalikud ta kasvu ja paljunemise reguleerimiseks. Proto-onkogeenide tooted on mitmesugused proteiinkinaasid, mis viivad rakuliste signaalvalkude fosforüülimise, samuti transkriptsioonifaktorid. Viimased on proteiinid - protoonokogeenide c-myc, c-fos, c-jun, c-myh ja rakkude supressor geenid.

Onkoviirused on kaht liiki:

• Onkogeeni sisaldavad viirused (üks + viirused).
• Viirused, mis ei sisalda onkogeeni (viirused üks ").
• One + viirused võivad kaotada onkogeeni, kuid see ei häiri nende normaalset toimimist. Teisisõnu, viirus ei vaja ise onkogeeni ise.

Peamine erinevus ühe + ja ühe viiruse vahel on järgmine: viiruse üks +, mis siseneb rakku, ei põhjusta selle muundumist vähki või põhjustab väga haruldust. "Üks" viirused, sisenevad rakkude tuumesse, muudavad selle vähkkasvajaks.

Järelikult muundamisel normaalses rakus viiakse kasvaja on tingitud asjaolust, et onkogeeniga olles viimises raku kromosoomi, siis annab uue kvaliteediga, mis võimaldab tal kontrollimatult paljune organismis, moodustades kloon vähirakke. Mehhanism transformatsiooni normaalses rakus viiakse vähi sarnaneb transduktsiooni bakterite milles parasvöötme faagi kromosoomi integreerunud bakterite, endows neile uudseid omadusi. See on isegi tõenäolisem, et onkogeense viiruste käitub transponsoonid: neid saab kromosoomi integreerunud, et liigutada ühest kohast teise või ühest kromosoomi teise. Sisuliselt küsimus on: kuidas proto..oncogene muutub onkogeense, kui ta suhtleb viirusega? Esiteks on vaja tähele tähtis asjaolu, et viirus tõttu kõrge reprodutseerimise promootorid töötada palju suuremat aktiivsust kui promootorid eukarüootsetes rakkudes. Seega, kui üks "Platvormi ja teenuste integreeritud raku kromosoomi kõrval üks protoonkogeenidega ta esitab oma töö selle geeni promootor. Tulevad kromosoomi viiruse genoomi Rihma tema proto-viimane muutub osa viiruse genoomi ja muundatakse onkogeenis viiruse ühe -. ühes + Platvormi ja teenuste kromosoomi integreerunud teise raku on sellel onc "Platvormi ja teenuste samaaegselt transdutseerivad see onkogeenis koos kõigi tagajärgedega. See on kõige levinum onkogeense tekkemehhanism (üks +) - Virus ja algavad transformatsiooni normaalses rakus viiakse kasvajat. Teised mehhanismid on võimalik protoinkogeeni muundamiseks onkogeeniks:

• protoonokogeeni translokatsioon, mille tulemusena on protokonkogeen külgneva tugev viiruse promootoriga, mis viib selle kontrolli alla;
• protoonokogeeni võimendamine, mille tulemusena suureneb koopiate arv ja sünteesitud toote kogus;
• protoinkogeeni muundamine onkogeeniks tuleneb füüsikalistel ja keemilistel mutageenidel põhjustatud mutatsioonide tõttu.

Seega on protoonokogeeni muundamise onkogeeniks peamised põhjused järgmised:

• Proto-onkogeeni kaasamine viiruse genoomi ja viimase konversiooniks üheks + viiruseks.
• Proto-onkogeeni sisenemine tugeva promootori kontrolli alla kas viiruse integreerimise tulemusena või kromosoomi geenipaketi translokatsiooni tõttu.
• Punkt-mutatsioonid protokonkogeensis.

Proto-onkogeenide amplifitseerimine. Kõikide nende sündmuste tagajärjed võivad olla:

• onkogeeni valguprodukti spetsiifilisuse või aktiivsuse muutus, eriti kuna väga sageli on protoonkogeeni viiruse genoomi kaasas protoonkogeeni mutatsioonid;
• selle toote rakuspetsiifiline ja ajaline reguleerimine;
• sünteesitud onkogeeni valgusisalduse koguse suurenemine.

Onkogeeniproduktide - proteiinkinaasideks ja transkriptsioonifaktorite seega rikkumiseks aktiivsus ja spetsiifilisus proteiinkinaaside ja mida peetakse algse vallandab ümberkujundamise normaalses rakus viiakse kasvajat. Kuna protoonokogeenide perekond koosneb 20-30 geenist, siis onkogeenide perekonnas on ilmselgelt rohkem kui kolm tosinat varianti.

Siiski sõltub selliste rakkude pahaloomulisus mitte ainult proto-onkogeenide mutatsioonidest, vaid ka normaalsete rakkudele iseloomulikest geneetilisest keskkonnast pärinevate mõjude muutustest tervikuna. See on kaasaegne vähi geeniteooria.

Seega esmaseks põhjuseks muundamisel normaalsed rakud pahaloomuliseks - protoonkogeeni mutatsioonid või kontrolli all oma tugevat viiruse promootor. Erinevad tuumorite moodustumist põhjustavad välistegurid (keemilised ained, ioniseeriv kiirgus, UV-kiirgus, viirused jne). Tegutseda samal eesmärgil - protooncogen. Neid leidub iga inimese rakkude kromosoomides. Mõjul Nende tegurite hulka geneetilise või muu mehhanism, mis toob kaasa muutuse protoonkogeeni funktsiooni, ja see omakorda tekitab taastamine normaalrakkudes pahaloomuliseks.

Vähirakk kannab ennast viiruse viiruse valgud või oma muutunud valgud. Seda tunnustatakse T-tsütotoksiliste lümfotsüütidega ja hävitatakse, kui osalevad muud immuunsüsteemi mehhanismid. Lisaks tsütotoksiliste T-lümfotsüütide vähirakkude kajastatakse ja hävitab teiste tapjarakud: NK, Pit-rakud, B-killer ja K rakud kelle tsütotoksiline aktiivsus sõltub antikeha. K-rakkudes võivad funktsioneerida polümorfonukleaarsed leukotsüüdid; makrofaagid; monotsüüdid; trombotsüüdid; lümfoidkoe mononukleaarsed rakud, millel puuduvad T- ja B-lümfotsüütide markerid; T-lümfotsüüdid, millel on IgM Fc-retseptorid.

Kasvajavastast toimet omavad interferoonid ja mõned teised bioloogiliselt aktiivsed ühendid, mis on moodustunud immunokompetentsete rakkudega. Eriti tunnustavad ja hävitavad vähirakud mitmeid tsütokiine, eriti selliseid, nagu kasvaja nekroosifaktor ja lümfotoksiin. Need on seotud paljude bioloogiliste toimetega seotud valgud. Tuumori nekroosifaktor (TNF) on üks peamisi põletikuliste ja immuunreaktsioonide vahendajaid kehas. Seda sünteesivad immuunsüsteemi mitmed rakud, peamiselt makrofaagid, T-lümfotsüüdid ja maksa Kupfferi rakud. TNOa avastati 1975. Aastal E. Karswelli ja tema kaastöötajate poolt; see on polüpeptiid massiga 17 kD. Sellel on keeruline pleiotroopne toime: see kutsub esile MHC II klassi molekulide ekspressiooni immunokompetentsetes rakkudes; stimuleerib interleukiinide IL-1 ja IL-6, prostaglandiini PGE2 (see toimib TNF sekretsiooni mehhanismi negatiivse regulaatorina) tootmist; Toimib Kemotaktilise toime küpse T-lümfotsüüdid, jne Kõige olulisem füsioloogiline roll TNF - .. Moduleerimine rakukasvu organismi (kasv isereguleerimise ja tsitodifferentsiruyuschaya funktsioon). Lisaks piirab see selektiivselt pahaloomuliste rakkude kasvu ja põhjustab nende lüüsi. Eeldatakse, et TNF-i kasvu moduleerivat aktiivsust saab kasutada vastupidises suunas, nimelt, et stimuleerida normaalse kasvu ja pärssida pahaloomuliste rakkude kasvu.

Lümfotoksiin või TNF-beeta, - .. M m valku umbes 80 kDa ja sünteesitakse mõningaid alampopulatsioonidele T-lümfotsüüdid, on ka võime lüüsida märklaudrakke kandev võõrantigeenide. Võimet aktiveerida funktsioonina NK-rakud, K-rakud, makrofaagid, neutrofiilid omada teisi peptiide, eriti peptiidid, mis on IgG fragmendid molekulid, nt taftein (cytophilous polüpeptiidi isoleeritud CH2 domeeni), fragmendid Fab, Fc jne Ainult tänu kõikide immunokompetentsete süsteemide pidevale interaktsioonile on esitatud kasvajavastane immuunsus.

Enamik inimesi ei ole vähk, mitte sellepärast nad ei pea mutant vähirakke, et viimane, mis tekkisid õigeaegselt on tunnustatud ja hävitada tsütotoksiliste T-lümfotsüütide ja mujal immuunsüsteemi varasem aeg anda pahaloomuline seeme. Sellistes inimesetes toimib kasvajavastane immuunsus usaldusväärselt. Seevastu vähihaigetele mutantrakud ei avastata õigeaegselt või ei hävitata immuunsüsteemi poolt, ning vabalt ja kontrollimatult paljunevad. Järelikult on vähk immuunpuudulikkuse tagajärg. Milline immuunsuse seos kannatab samal ajal, on vaja välja selgitada, kuidas kirjeldada haiguse vastu võitlemise tõhusamaid viise. Seoses sellega suurt tähelepanu pöörata vähi arengut bioloogilise ravi võimalusi põhineb terviklikku ja järjekindlat kasutamist modulaatorid bioloogilisi ja immunoloogiline reageerimisvõime, st. E. Keemilised sünteesida immunokompetentsete rakud, mis on võimelised modifitseerima vastastikmõju reaktsiooni keha kasvajarakke ning anda kasvajavastane immuunsus. Sellise modifikaatoreid immunoloogiline reageerimisvõime osutub võimalikuks mõjutamiseks üldiselt immuunsüsteemile ja selektiivselt selle eraldi mehhanismid, sealhulgas kontrolliv moodustumise aktiveerivaid faktoreid, proliferatsiooni, diferentseerumise sünteesi interleukiinid tuumorinekroositeguri, lümfotoksiiniga interferoonid ja T. N ., et kõrvaldada vähktõve immuunpuudulikkuse seisund ja parandada selle ravi efektiivsust. Juba on kuivatatud inimese müeloomi kasutades lümfokiini aktiveeritud tapjarakud ja interleukiin-2. Vähi eksperimentaalses ja kliinilises immunoteraapias esitati järgmised suundumused.

• Immuunsüsteemi aktiveeritud rakkude sisestamine kasvajakudedesse.
• Lümfi ja / või monokiinide kasutamine.
• Bakteriaalse päritoluga (kõige efektiivsemad LPS ja peptidoglükaani derivaadid) ja nende poolt indutseeritud toodete, eriti TNF, immunomodulaatorite kasutamine.
• Kasvajavastaste antikehade, sealhulgas monokloonsete antikehade kasutamine.
• Erinevate suundade kombineeritud kasutamine, näiteks esimene ja teine.

Vähktõve bioteraapia immunoloogiliste reaktsioonivõime modulaatorite kasutamise väljavaated on ebatavaliselt laiad.

[1], [2], [3], [4], [5],