Onkogeensed viirused (onkoviirused)

Vähi olemuse selgitamiseks on välja pakutud kaks domineerivat teooriat - mutatsiooni- ja viirusteooria. Esimese kohaselt on vähk ühe raku mitme geeni järjestikuste mutatsioonide tulemus, st see põhineb geenide tasandil toimuvatel muutustel. Selle teooria lõpliku vormi sõnastas 1974. aastal F. Burnet: vähkkasvaja on monoklonaalne - see pärineb ühest esialgsest somaatilisest rakust, mille mutatsioonid on põhjustatud DNA-d kahjustavatest keemilistest, füüsikalistest teguritest ja viirustest. Selliste mutantsete rakkude populatsioonis kogunevad täiendavad mutatsioonid, mis suurendavad rakkude võimet piiramatult paljuneda. Mutatsioonide kogunemine nõuab aga teatud aega, seega areneb vähk järk-järgult ja haiguse tõenäosus sõltub vanusest.

Viirusgeneetilise vähiteooria sõnastas kõige selgemini vene teadlane L.A. Zilber: vähki põhjustavad onkogeensed viirused, nad integreeruvad raku kromosoomi ja loovad vähifenotüübi. Mõnda aega takistas viirusgeneetilise teooria täielikku tunnustamist asjaolu, et paljudel onkogeensetel viirustel on RNA genoom, mistõttu oli ebaselge, kuidas see raku kromosoomi integreerub. Pärast seda, kui sellistes viirustes avastati pöördtranskriptaas, mis on võimeline virioni RNA-st DNA proviirust paljundama, kadus see takistus ja viirusgeneetiline teooria sai tunnustuse koos mutatsiooniteooriaga.

Vähi olemuse mõistmisse andis otsustava panuse pahaloomulisuse geeni, onkogeeni, avastamine onkogeensetes viirustes ja selle eelkäija, protoonkogeeni, mis esineb inimeste, imetajate ja lindude rakkudes.

Protoonkogeenid on geenide perekond, mis täidavad normaalses rakus elutähtsaid funktsioone. Nad on vajalikud raku kasvu ja paljunemise reguleerimiseks. Protoonkogeenide produktideks on mitmesugused proteiinkinaasid, mis fosforüülivad rakulisi signaalvalke, samuti transkriptsioonifaktorid. Viimased on valgud – protoonkogeenide c-myc, c-fos, c-jun, c-myh ja rakusupressorgeenide produktid.

Onkoviiruseid on kahte tüüpi:

• Onkogeeni sisaldavad viirused (üks+ viirused).
• Viirused, mis ei sisalda onkogeeni (üks viirus).
• One+ viirused võivad kaotada onkogeeni, kuid see ei häiri nende normaalset toimimist. Teisisõnu, viirus ise ei vaja onkogeeni.

Peamine erinevus viiruste "one+" ja "one" vahel on järgmine: rakku tunginud "one+" viirus ei põhjusta selle muundumist vähiks või põhjustab seda väga harva. "One" viirused, tunginud rakutuuma, muudavad selle vähiks.

Seega toimub normaalse raku muundumine kasvajarakuks tänu asjaolule, et onkogeeni sisestamine raku kromosoomi annab sellele uue omaduse, mis võimaldab tal organismis kontrollimatult paljuneda, moodustades vähirakkude klooni. See normaalse raku vähirakuks muundumise mehhanism sarnaneb bakterite transduktsiooniga, kus parasvöötme faag, integreerudes bakterite kromosoomi, annab neile uued omadused. See on seda enam usutavam, kuna onkogeensed viirused käituvad nagu transposoonid: nad saavad integreeruda kromosoomi, liikuda ühest piirkonnast teise või liikuda ühest kromosoomist teise. Küsimuse põhiolemus on järgmine: kuidas proto-onkogeen muundub onkogeeniks, kui see interakteerub viirusega? Esiteks tuleb märkida olulist asjaolu, et viirustes toimivad promootorid nende kõrge paljunemiskiiruse tõttu palju suurema aktiivsusega kui promootorid eukarüootsetes rakkudes. Seega, kui "one" viirus integreerub raku kromosoomi ühe protoonkogeeni kõrvale, allutab see selle geeni töö oma promootorile. Kromosoomist lahkudes haarab viiruse genoom sellelt protoonkogeeni, millest saab viiruse genoomi komponent ja muutub onkogeeniks ning viirus "one+" viiruseks. Teise raku kromosoomi integreerudes kannab selline "onc" viirus samaaegselt onkogeeni sinna üle koos kõigi tagajärgedega. See on onkogeensete (one+) viiruste moodustumise ja normaalse raku kasvajarakuks muutumise alguse kõige levinum mehhanism. Võimalikud on ka muud mehhanismid protoonkogeeni onkogeeniks muundumiseks:

• proto-onkogeeni translokatsioon, mille tulemusel asub proto-onkogeen tugeva viiruspromootori kõrval, mis võtab selle üle kontrolli;
• proto-onkogeeni amplifikatsioon, mille tulemusel suureneb selle koopiate arv ja sünteesitud produkti kogus;
• Protoonkogeeni muutumine onkogeeniks toimub füüsikaliste ja keemiliste mutageenide põhjustatud mutatsioonide tagajärjel.

Seega on proto-onkogeeni onkogeeniks muutumise peamised põhjused järgmised:

• Proto-onkogeeni lisamine viiruse genoomi ja viimase transformeerimine ühe+ viiruseks.
• Protoonkogeeni sisenemine tugeva promootori kontrolli all kas viiruse integratsiooni või geeniploki translokatsiooni tagajärjel kromosoomis.
• Punktmutatsioonid protoonkogeenis.

Protoonkogeenide amplifikatsioon. Kõigi nende sündmuste tagajärjed võivad olla:

• onkogeeni valguprodukti spetsiifilisuse või aktiivsuse muutus, eriti kuna proto-onkogeeni lisamisega viiruse genoomi kaasnevad väga sageli proto-onkogeeni mutatsioonid;
• selle toote rakuspetsiifilise ja ajalise regulatsiooni kadumine;
• onkogeeni sünteesitud valguprodukti hulga suurenemine.

Onkogeeni produktid on samuti proteiinkinaasid ja transkriptsioonifaktorid, seetõttu peetakse proteiinkinaaside aktiivsuse ja spetsiifilisuse häireid normaalse raku kasvajarakuks transformatsiooni esialgseteks vallandajateks. Kuna protoonkogeenide perekond koosneb 20-30 geenist, hõlmab onkogeenide perekond ilmselgelt mitte rohkem kui kolm tosinat varianti.

Selliste rakkude pahaloomulisus ei sõltu aga ainult protoonkogeenide mutatsioonidest, vaid ka geneetilise keskkonna mõju muutustest geenide tööle tervikuna, mis on iseloomulik normaalsele rakule. See on tänapäevane vähi geeniteooria.

Seega on normaalse raku pahaloomuliseks muutumise peamiseks põhjuseks protoonkogeeni mutatsioonid või selle sattumine võimsa viiruspromootori kontrolli alla. Erinevad välised tegurid, mis indutseerivad kasvajate teket (kemikaalid, ioniseeriv kiirgus, UV-kiirgus, viirused jne), toimivad samale sihtmärgile - protoonkogeenidele. Need esinevad iga indiviidi rakkude kromosoomides. Nende tegurite mõjul aktiveerub üks või teine geneetiline mehhanism, mis viib protoonkogeeni funktsiooni muutumiseni ja see omakorda põhjustab normaalse raku degeneratsiooni pahaloomuliseks.

Vähirakk kannab võõraid viirusvalke või omaenda modifitseeritud valke. T-tsütotoksilised lümfotsüüdid tunnevad selle ära ja hävitavad immuunsüsteemi teiste mehhanismide osalusel. Lisaks T-tsütotoksilistele lümfotsüütidele tunnevad ja hävitavad vähirakke ka teised tapjarakud: NK-rakud, pit-rakud, B-tapjarakud ja K-rakud, mille tsütotoksiline aktiivsus sõltub antikehadest. K-rakkudena võivad toimida polümorfonukleaarsed leukotsüüdid; makrofaagid; monotsüüdid; trombotsüüdid; lümfoidkoe mononukleaarsed rakud, millel puuduvad T- ja B-lümfotsüütide markerid; IgM Fc-retseptoritega T-lümfotsüüdid.

Interferoonidel ja mõnedel teistel immunokompetentsete rakkude poolt moodustunud bioloogiliselt aktiivsetel ühenditel on kasvajavastane toime. Eelkõige vähirakke tunnevad ära ja hävitavad mitmed tsütokiinid, eriti tuumorinekroosifaktor ja lümfotoksün. Need on seotud valgud, millel on lai bioloogilise aktiivsuse spekter. Tuumorinekroosifaktor (TNF) on üks peamisi põletikuliste ja immuunvastuste mediaatoreid organismis. Seda sünteesivad immuunsüsteemi erinevad rakud, peamiselt makrofaagid, T-lümfotsüüdid ja maksa Kupfferi rakud. TNFα avastasid 1975. aastal E. Carswell ja tema kaastöötajad; see on polüpeptiid molekulmassiga 17 kD. Sellel on keeruline pleiotroopne toime: see indutseerib MHC II klassi molekulide ekspressiooni immunokompetentsetes rakkudes; stimuleerib interleukiinide IL-1 ja IL-6, prostaglandiin PGE2 tootmist (see toimib TNF sekretsiooni mehhanismi negatiivse regulaatorina); omab kemotaktilist toimet küpsetele T-lümfotsüütidele jne. TNF-i kõige olulisem füsioloogiline roll on rakkude kasvu moduleerimine organismis (kasvu reguleerivad ja tsütodiferentseeruvad funktsioonid). Lisaks pärsib see selektiivselt pahaloomuliste rakkude kasvu ja põhjustab nende lüüsi. Eeldatakse, et TNF-i kasvumoduleerivat aktiivsust saab kasutada vastupidises suunas, nimelt normaalsete rakkude kasvu stimuleerimiseks ja pahaloomuliste rakkude kasvu pärssimiseks.

Lümfotoksiin ehk TNF-beeta on umbes 80 kDa molekulmassiga valk, mida sünteesivad mõned T-lümfotsüütide alampopulatsioonid ning millel on ka võime lüüsida võõraid antigeene kandvaid sihtrakke. Ka teistel peptiididel, eriti IgG molekulide fragmentidena tekkivatel peptiididel, näiteks tufteiinil (CH2 domeenist eraldatud tsütofiilne polüpeptiid), Fab-, Fc-fragmentidel jne, on võime aktiveerida NK-rakkude, K-rakkude, makrofaagide ja neutrofiilsete leukotsüütide funktsioone. Kasvajavastane immuunsus tagatakse ainult kõigi immunokompetentsete süsteemide pideva interaktsiooni kaudu.

Enamik inimesi ei haigestu vähki mitte seetõttu, et neil ei tekiks mutantseid vähirakke, vaid seetõttu, et viimased, olles juba arenenud, tunnevad T-tsütotoksilised lümfotsüüdid ja teised immuunsüsteemi osad kiiresti ära ja hävitavad need enne, kui neil on aega pahaloomulisi järglasi toota. Sellistel inimestel toimib kasvajavastane immuunsus usaldusväärselt. Vastupidi, vähihaigetel ei tunne ega hävita immuunsüsteem mutantseid rakke kiiresti ära, vaid need paljunevad vabalt ja kontrollimatult. Seega on vähk immuunpuudulikkuse tagajärg. On vaja välja selgitada, milline immuunsüsteemi osa kannatab, et välja töötada tõhusamad viisid haiguse vastu võitlemiseks. Sellega seoses pööratakse suurt tähelepanu vähi bioteraapia meetodite väljatöötamisele, mis põhinevad bioloogilise ja immunoloogilise reaktiivsuse modulaatorite, st immunokompetentsete rakkude poolt sünteesitud keemiliste ainete, mis on võimelised muutma organismi interaktsioonireaktsioone kasvajarakkudega ja pakkuma kasvajavastast immuunsust, komplekssel ja järjepideval kasutamisel. Selliste immunoloogilise reaktiivsuse modifitseerijate abil on võimalik mõjutada nii immuunsüsteemi tervikuna kui ka selektiivselt selle individuaalseid mehhanisme, sealhulgas neid, mis kontrollivad aktivatsioonifaktorite moodustumist, proliferatsiooni, diferentseerumist, interleukiinide, tuumorinekroosifaktorite, lümfotoksiinide, interferoonide jne sünteesi, et kõrvaldada vähi immuunpuudulikkuse seisund ja suurendada selle ravi efektiivsust. Inimese müeloomi ravimise juhtumeid lümfokiinide aktiveeritud tapjatega ja interleukiin-2-ga on juba kirjeldatud. Eksperimentaalses ja kliinilises vähi immunoteraapias on välja toodud järgmised suunad.

• Aktiveeritud immuunsüsteemi rakkude sisseviimine kasvajakoesse.
• Lümfo- või (ja) monokiinide kasutamine.
• Bakteriaalse päritoluga immunomodulaatorite (kõige tõhusamad on LPS ja peptidoglükaani derivaadid) ja nende poolt indutseeritud produktide, eriti TNF-i kasutamine.
• Kasvajavastaste antikehade, sealhulgas monoklonaalsete, kasutamine.
• Erinevate suundade, näiteks esimese ja teise, kombineeritud kasutamine.

Immunoloogilise reaktiivsuse modulaatorite kasutamise väljavaated vähi bioteraapias on äärmiselt laiad.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]