Osteoporoosi ja veresoonte arterioskleroosi arengu patofüsioloogiline ühtsus

Arenenud riikide suremuse struktuuris kuulub juhtroll tsirkulatoorse süsteemi haigustele. Kardiovaskulaarsed haigused (arteriaalne hüpertensioon, isheemiline südamehaigus, müokardiinfarkt), mis põhineb ateroskleroosil, nimetatakse õigustatult XXI sajandi epideemiale.

. WHO surmade arv kasvab 20 miljoni Samas üks juhtivaid põhjusi funktsioonihäirega ja puude täiskasvanud elanikkonnast on osteoporoos (OP) maailmas aastaks alates südame-veresoonkonna haiguste tapab rohkem kui 17 miljonit inimest ja 2015. - maailma kõige tuntumaid ja sagedamini esinevaid luusüsteemide haigusi vanusega seotud levimusega. Osteoporoos on skeleti multifaktoriline polügeenne haigus, mis on metaboolse osteopaatia kõige tavalisem vorm. Haigust iseloomustab luumassi kadu, rikkudes nende microarchitectonics (hävitamine trabekulaarsetele), vähenenud tugevus ja suur oht luumurde.

See lõhub, millest kõige tõsisem - luumurrud reieluukaela ja raadiusega alumises kolmandikus küünarvarre - määratleda meditsiini ja meditsiini-sotsiaalse haiguse olulisust, sealhulgas suurenenud suremuse ja sellega seotud olulise majandusliku kahjuga. Osteoporoosi iseärasus seisneb selles, et see haigus mõjutab enamasti eakaid ja eakaid inimesi. Märkimisväärne kasv Osteoporoosi esinemissagedus, täheldatud alates teisel poolel XX sajandil., Loomulikult peegeldab demograafilisi muutusi, mis toimuvad elanikkonnast ja rahvastiku vananemine esinevad kõigis tööstusriikides. Hiljuti maailmas ja Euroopas tehtud mitmed epidemioloogilised uuringud näitavad positiivset korrelatsiooni luusüsteemide kardiovaskulaarsete haiguste ja patoloogiate vahel. Samal ajal seostavad paljud autorid osteoporoosi ateroskleroosi progresseerumisega, kaasa arvatud anuma seinte kaltsineerimine. Naistel, kellel osteoporootilised luumurrud täheldatud kasvumäära lupjumise aordis ja koronaararterite mille ekspressioon korreleerub väheneb luude mineraalne tihedus (BMD).

Uuringud S. O. Song et al. Leiti lülisambamurdja ja proksimaalse reieluukraani vähenemise ja elektronkiirte kompuutertomograafia vahelise koronaararterite kaltsiumisisalduse suurenemise vahel. M. Naves jt Nad leidsid, et naistel menopausi osteoporoosi BMD vähenemine kohta standardhälve maksimaalse luumassi on seotud suurenenud riskiga Kogusuremuse 43% ja enneaegse surma südamehaigusi. Teised uuringud on samuti leidnud, et patsientide vähenes BMD sagedamini täheldatud suurenenud lipiidide sisaldus veres arendab raskemad pärgarterite ateroskleroosi, insuldi riski ja südameatakk suureneb oluliselt. Need andmed näitavad, et osteoporoosi, ektoopilise kaltsifikatsiooni ja ateroskleroosi sageduse suurenemisel samadel patsientidel on tavaline patogeenne alus. Laialdastel eksperimentaalsetel uuringutel on kinnitust leidnud, et südame-veresoonkonna haigused ja osteoporoos on seotud markeritega, mis samaaegselt mõjutavad veresoonte ja luuküve rakke.

Võimalik, et rolli tunnus on hiljuti tuvastatud valgu osteoprotegeriini (OPG), sugukonnast tuumornekroosi faktori retseptor ja kuulub RANKL-RANK-OPG-tsütokiini süsteemi.

[1], [2]

Rekonstrueeriv luu ja rankl-rank-opg-süsteemi roll

Osteoporoos - haigus, mis põhineb protsesside häirete luumuutusi tõusuga luukoe resorptsiooni ja vähendaks luude fusion. Mõlemad luu moodustumise protsessi on tihedalt seotud ning on tingitud rakutegevustel osteoblastid (OB) ja osteoklastide (OC) pärinevad lähteainete mitmesuguste rakuliinide osteoblastid - mesenhümaalse tüvirakkude osteoklastide - monotsüüdi-makrofaagide luuüdi rakke. Osteoblastid - ühetuumalised osalevaid rakke luu moodustumise ja mineraliseerumine luumaatriksi rakkudes. Osteoblastid mängivad olulist rolli luu remodelleerimise moduleerimisel ja teiste luurakkude metaboolse aktiivsuse reguleerimisel. Nad eritavad mitmesuguseid bioloogiliselt aktiivseid aineid, mille abil mõjutada protsessi raku küpsemine - eelkäija osteoklastidepoolse muutes selle suure multinukleaarsed võimeliste rakkude sattuda luuresorptsioonini ehk luu resorptsiooni, toimib ainult mineraliseerunud luu muutmata tegeliku maatriksi luu .. .

Küpsemise ja diferentseerumist osteoblastid teostatakse mõjul erinevate mõjutavad tegurid protsessi pro-transkriptsiooni millest tähtsaim on Cbfal valku (core seonduva teguri õli, samuti tuntud kui runt seotud transkriptsioonifaktori 2; RUNX2). Hiired Cbfal / RUNX2 jätmine on oluline aeglustumine protsessi luude moodustumist ei ole võimalik tuvastada küpsemise rakkudel. Seevastu manustamist rekombinantse loomade Cbfal põhjustab geenide ekspressiooni rakkudes neosteogennyh omane osteoblastid. Olulist rolli läbi Cbfal / RUNX2 diferentseerumisel ja küpsemist osteoblastid on ilmne ka valgu võime reguleerida funktsiooni paljude geenide sünteesis osalevat luu valgud: tüüpi kollageeni 1, osteopontiini (OPN), osteokaltsiini ja siaalvalk. Kasvu ja funktsionaalsetes võimetes INFO mõju ka parakriini ja / või autokriini tegurid tegevust reguleerivad intranuclear transkriptsiooniprotsessides süntees OPN ja osteokaltsiini. Need hõlmavad mitmeid kasvufaktoreid modulaatorid tsütokiinide, hormonaalsed aktiivseid ühendeid. Eeldusel, et aktiveerimise ja reguleerimise luukoe on tagajärg interaktsiooni osteoblastid ja osteoklastide on kinnitatud paljudes teadustöid. Olulist edu mõistmisel protsesse luumuutusi saavutati avamist tsütokiini RANKL-RANK-OPG-süsteemi, mis mängib olulist rolli kujunemist, diferentseerumise ja osteoklastide aktiivsuse. Avamise süsteem on küll nurgakiviks patogeneesi mõistmisel osteoporoos, reguleerides osteoklastogeneesi ja luu resorptsioon, samuti muud protsessid kohaliku luumuutusi. Regulatsioonis osteoklastogeneesi täidavad peamiselt kahte tsütokiinide: ligandretseptori - aktivaator tuumafaktori-kappa B (RANKL) ja OPG foonil leebe tegevus makrofaagide kolooniaid stimuleeriv faktor (M-CSF).

RANKL - glükoproteiin rakkude poolt produtseeritud osteoblastilisi seeria aktiveeritud T-lümfotsüüdid, mis kuulub ülemsugukonda ligandid tuumornekroosi faktori (TNF) on peamine stimuleerivate osteoklastide küpsemine. Molekulaarseks aluseks rakkudevahelise koostoimete RANKL-RANK-OPG-süsteem võib esitada järgmiselt: RANKL väljendatuna pinnal osteoblastid, seda seostatakse RANK-retseptori paiknevad rakumembraanid - lähteainete OK ja indutseerib protsessi erinevus-tsirovki ja osteoklastide aktiveerimisest. Samal ajal on luuüdi tüvirakud ja OB vabanemine M-CSF. See polüpeptiid kasvufaktori suheldes oma kõrge afiinsusega transmembraanse retseptori (c-fms), aktiveerib rakusisese türosiinkinaasi stimuleerides proliferatsiooni ja diferentseerumist rakud - Osteokiasti eellaste. Profiferatiivseid aktiivsust M-CSF suurendab oluliselt kokku puutudes ON parathormoon, vitamiin D3, interleukiin 1 (IL-1), TNF ja vastupidi, väheneb mõjul östrogeeni ja OPG. Östrogeenid suhelda rakusisese retseptoritega, suurendada vohamist ja funktsionaalset aktiivsust rakus, samal ajal alandades osteoklastide funktsiooni, stimuleerides osteoblastiga OPG. OPG - lahustuva retseptori RANKL, sünteesitakse ja vabaneva osteoblastilisi ja stroomarakkude, vaskulaarse endoteeli rakkude ja B-lümfotsüüdid. OPG toimib endogeense retseptori-lõksu RANKL, blokeerides selle koostoime omal retseptori (RANK) ja seega pärsib küpse multinukleaarsed osteoklastide rakkude purustamist protsessi osteoklastogeneesi ja aktiivsust vähendava luu resorptsiooni. OB-rakkude poolt sünteesitud ja vabanev RANKL on OK-i arendamiseks ja toimimiseks vajalik spetsiifiline tegur. RANKL suhtleb tropic sellega RANK retseptori rakumembraanil - eelkäija OK (sage eellast osteoklastide ja monotsüüdid / makrofaagid), mille tulemuseks on rakusisene kaskaadi genoomse trans-formatsioonid. RANK mõjub tuumafaktori kappa B (NF-kB) poolt konjugeeritud retseptoriga TRAF6 valku, mis aktiveerib translokiruet ja NF-kB tsütoplasmast tuuma.

Akumulatsioon aktiveeritud NF-kB NFATcl suurendab valgu ekspressiooni, mis on spetsiifiline trigger mis käivitab protsessi transkriptsiooni rakusisese geenide osteoklastogeneesi moodustamise protsessi. Diferentseeritud osteoklastide võtab teatud asukoht pinnal luu ja arendab spetsialiseeritud skeletti, mis võimaldab tal luua isoleeritud õõnsuse resorptsiooni mikrokeskkonna osteoklastide vahel ja luu. OK membraan, mis on muutunud raku poolt moodustunud õõnsuseks, moodustab hulga voldeid, omandab laine viimistluse, mis suurendab tunduvalt resorbeerivat pinda. Tekkinud õõnsuse mikrokeskkond hapestatakse selle kaudu prootronide elektroonseks pumpamiseks. Intratsellulaarne pH OK säilib karboanhüdrasaadi II osalemisega HCO3 / Cl ioonide vahetamise teel läbi rakkude antiresorptiivse membraani. Ioniseeritud kloro kanalite anioonsed gofreeritud resorptiivsete membraani tungib mikroresonaator- resorptsiooni, mille tulemuseks on pH õõnsuses jõuab väärtused 4,2-4,5. Happeline keskkond annab kasutuselevõtu tingimused luu mineraalaine faasi ning genereerib optimaalseid tingimusi lagunemist luu orgaanilise maatriksi katepsiin K ensüümi sünteesitakse ja paisatakse suukaudse imendumise "happeliste vesiikulid" OK. RANKLi ekspressiooni suurendamine toob otseselt kaasa luu resorptsiooni aktiveerimise ja skeleti BMD vähenemise. Rekombinantse RANKL-i kasutuselevõtt esimese päeva lõpuks põhjustas hüperkaltseemia tekke ja kolmanda lõpuni - luumassi märkimisväärne kaotus ja MIK-i vähenemine. RANKL ja OPG vaheline tasakaal määrab tegelikult resorbeeritud luu hulga ja LMT muutuse taseme. Loomkatsetes leiti, et OPG suurenenud ekspressioon hiirtel põhjustab luumassi suurenemist, osteopetroosi ja seda iseloomustab osteoklastide arvu ja aktiivsuse vähenemine. Vastupidi, kui lülitate OPG geeni täheldatud BMD vähenemine on oluliselt suurenenud arvu küps, osteoklastide, luu kadu ja spontaansete lülisambamurdudele.

Rekombinantse OPG hiirte subkutaanne manustamine annuses 4 mg / kg päevas nädala jooksul taastas MIC. Adjuvantartriidi mudelil rottidel manustamist OPG (2,5 ja 10 mg / kg / päevas) 9 päevaks algfaasis patoloogilise protsessi RANKL funktsiooni blokeeritakse ja takistanud luumassi kadu ja kõhre. Tehtud katsed näitavad, et OPG-funktsioon seisneb põhimõtteliselt RANKL-i põhjustatud efektide vähendamises või "oluliselt" väljalülitamises. Nüüd on ilmnenud, et RANKLi ja OPG vaheliste suhete säilitamine on resorptsiooni ja luu moodustumise vahelise tasakaalu säilitamise oluline tingimus. Nende kahe protsessi konjugeetsus, RANKL ja OPG suhtelised kontsentratsioonid luukoes määravad kindlaks luumassi ja tugevuse peamised determinandid. Kuna süsteemi avamine RANKL-kehy-OPG nagu ülim viis moodustumist ja osteoklastide diferentseerumise Paljude uurijate poolt kinnitas juhtiv roll rakuliste ja molekulaarsete mehhanismide patogeneesi osteoporoos.

Rankl-rank-opg-tsütokiinsüsteemi roll vaskulaarsuse protsessis

Eeldusel, et kokku osteoporoosi ja ateroskleroosi, patogeneesi alusel teatud sarnasus mehhanismid osteoporoosi ja veresoonte lupjumise kinnitab paljud eksperimentaalsed ja kliinilised tähelepanekud. On näidatud, et luu- ja vaskulaarsete kudede omadused on nii rakulises kui ka molekulaarses tasas. Luu ja luuüdist sisaldada endoteelirakkude ja osteoklastide preosteoblasts - tuletatud monotsüüdid, mis kõik on ka komponentide normaalse rakkude populatsioone veresoonte seinte. Nagu luukoe ja arterivõrgustikes seina aterosklerootilises protsessis tingimused hõlmavad OPN osteokaltsiini, luu morfogeneetiline valk, maatriksi Gla-valgu, I tüüpi kollageeni, samuti maatriksi vesiikulid. Patogeneesis ateroskleroos ja OP on kaasatud diferentseerumise monotsüütide makrofaagide vahuse tsütoplasmas jooksul veresoone seina ja osteoklastideks luus. Vaskulaarses seinas on rakulised elemendid, mis diferentseeruvad osteoblastideks vastavalt luu OM moodustamise etappidele, luues luu mineraalset komponenti.

Põhimõtteliselt oluline on asjaolu, et RANKL-RANK-OPG-tsütokiini süsteemi, algatades osteoblasto- osteoklastogeneesi ja luu, sealhulgas indutseerib diferentseerumist osteoblastid ja OK ja protsessi mineraliseerumine veresoone seina. Komponentidest see süsteem otseselt viitasid suhte osteoporoos ja ateroskleroosi, OPG on äratanud kõige enam tähelepanu teadlaste. On teada, et OPG väljendatakse mitte ainult rakkude luukoe, kuid rakke veresoonkond: südamelihaserakkudes, silelihasrakkude arterite ja veenide, vaskulaarse endoteeli rakkudes. OPG on modulaatori veresoonte kaltsfikatsii mis oli kinnitatud eksperimentaalse töö Mogopu S. Jt., Teostatavad puutumata hiirtel ja loomad häirega / puudumine geeniekspressiooni näeb OPG. On leitud, et hiirtel häirega võime sünteesida OPG (OPG - / -), erinevalt kontrollrühma loomade täheldatud aktiveerumisprotsess arteri lupjumise koostoimes osteoporoosi arengut ja mitmekordne luumurde. Vastupidi, loomade sissetoomine koos alaekspressiooni OPG geenisüntees see aitas kaasa mahasurumine nii luu resorptsiooni ja veresoonte lupjumist.

Põletik on võtmeroll kõigis etappides ateroskleroosi, millega kaasneb oluline kasv plasmakontsentratsiooni põletikumarkeritest - tsütokiinide (interleukiin-1, a-TNF), mis omakorda kutsuvad esile luu resorptsiooni. Vastavalt põletikuliste milline ateroskleroosi ekspressiooni ja vabastavad vereringesse ja ümbritsevatesse kudedesse OPG endoteelirakkude ja silelihasrakkude veresooneseite teostatakse mõjul need proinflammatoorsed teguritest. Seevastu stroomarakke, endoteelirakkude ja veresoonte silelihaste koe ei reageeri suurenenud sünteesi ja vabanemist OPG muuta vitamiini D3 või (PTH) vereplasmas. OPG takistab vitamiin D3 tingitud urolitiaasi veresoontes, suurendades samal ajal OPN sisu aluselise suitsetamine kollageenkoliidiga luumaatriksi valku, mis toimib inhibiitor veresoonte mineraliseerumine ja käivitajana sünteesi ja vabanemist endoteeli ja silelihasrakkude OPG. OPN moodustumise pärssimise hüdroksüapatiidile maatriksi (in vitro) ja veresoonte lupjumise (in vivo), piisavalt suurtes kontsentratsioonides sünteesitakse ja vabastatakse silelihasrakud, veresoonte seinte ja meedia sisekesta makrofaagid. Synthesis OPN on väljal eelistatud mineraliseerumine veresoone seina ja reguleerib põletikueelseid mi ja osteogeenseteks teguritest. Koos Auz Integriin sünteesida endoteelirakkude valdkonnas Aterogeneesi, OPN määrab NF-kB sõltuvat toimet OPG terviklikkuse säilitamiseks endoteelirakkude. Seega kontsentratsiooni tõus vereplasmas ja vaskulaarkudede OPG, täheldati kardiovaskulaarsete haiguste võib olla tingitud aktiivsust endoteelirakkude mõjul põletikumarkerid ning mõju OPN / avb3-HHTerpnHOBoro mehhanismi.

NF-kB makrofaagides arteriseina ja OC on ka üks olulisemaid mehhanisme sidudes osteoporoos ja ateroskleroosi. Suurenenud NF-kB aktiivsus on tingitud kokkupuutest tsütokiini vabaneva aktiveeritud T-rakkudel Sisekestas laevade, suurendades seeläbi kinaasiaktiivsus seriini / treoniini (Akt, proteiinkinaasi B), mis on oluline tegur funktsiooni, peamiselt vaskulaarse endoteeli rakkudes.

On kindlaks tehtud, et tänu suurenenud proteiinkinaasi aktiivsust täheldatakse eNOSi stimulatsiooni ja suurendada lämmastikoksiidi (NO), mehhanismist terviklikkuse säilitamisele endoteelirakkude. Nagu OPG RANKL sünteesi ja vabanemist endoteelirakkude teostatakse mõjul põletikuliste tsütokiinide kuid mitte mõju D3-vitamiini või PTH on võimelised kontsentratsiooni tõstmiseks RANKL stroomarakkudes või ON.

Kasvav RANKL kontsentratsioon arteriaalses ja veenidele teostatakse tulemusena pärssivat toimet kasvaja kasvufaktori (TGF-Pj) OPG väljendusprotsessi, mille sisu on märkimisväärselt vähenenud mõjul see faktor on mitmesuunaline mõju sisu RANKL luus ja veresooni: luude TGF -Pj ekspressiooni soodustav OPG SISSE ja selle tulemusena OPG siduvaid RANKL, vähendab selle kontsentratsioon ja aktiivsuse osteoklastogeneesi. Veresooneseite TGF-Pj suurendab suhe RANKL / OPG ja järelikult RANKL sisu suheldes oma retseptoriga RANK membraanis endoteelirakkude pinnal rakusisese signalisatsioonisüsteem, stimuleerib Lobsteini veresoonte rakkudes aktiveerib lupjumise protsess, proliferatsiooni ja rakkude migratsiooni, remodeling maatriks. Tulemuseks on uus kontseptsioon põhineb kaasaegse idee mobiilsidevõrgu ja molekulaarne mehhanism luukoe osteoporoosi-mine ja aterosklerozirovaniya protsessi selgitada juhtiv roll tsütokiini RANKL-RANK-OPG-süsteemi rakendamise need haigused, see oli sünteesi uue põlvkonna ravim - Denosumabi. Denosumab (Prolia; Amgen Kasutusviis) - spetsiifilised inimese monoklonaalne antikeha suhtes kõrge afiinsusega RANKL, blokeerides selle valgu funktsioon. Arvukad Labori- ja kliinilised uuringud on näidanud, et Denosumabi, millel kõrge võime vähendada aktiivsust RANKL, oluliselt pidurdab ja nõrgestab peegeldub luu resorptsiooni. Praegu Denosumabi kasutatakse esimese rea koos bisfosfonaatidega patsientidel süsteemse osteoporoosi vältimiseks luumurdude. Samaaegselt, S. Helas et al. Määrati denosumabi inhibeeriv toime RANKLi võimele vaskulaarse kaltsifikatsiooni protsessi realiseerida. Seega järeldused avada uusi võimalusi aeglustades osteoporoos ja veresoonte ateroskleroosi, ennetamaks südame-veresoonkonna tüsistusi osteoporoosi tervise ja patsientide elu.

S. Sagalovsky, Richter. Osteoporoosi ja arterioskleroosi arengute patofüsioloogiline ühtsus // Rahvusvaheline Meditsiiniline Teataja - №4 - 2012