Parkinsoni tõbi - ravi

Parkinsoni tõbe saab ravida ajus oleva dopamiini puuduse asendamise või kompenseerimisega. Varajases staadiumis on dopamiiniretseptori agonistide või dopamiini eelkäija levodopa (L-DOPA) regulaarse kasutamise korral võimalik sümptomid peaaegu täielikult kõrvaldada.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Parkinsoni tõve sümptomaatiline ravi

Praegu kasutatakse Parkinsoni tõve raviks nii standardseid levodopa preparaate kui ka pikatoimelisi preparaate, mis erinevad maos lahustumise kiiruse poolest. Pülooriklapi avamine vabastab ravimi tee peensoolde, kus see imendub. Levodopa imendumise verre tagab spetsiaalne neutraalsete ja aromaatsete aminohapete transpordisüsteem. Sellega seoses võib valgurikas toit takistada levodopa imendumist soolest. Levodopa ületab spetsiaalse transpordisüsteemi abil ka hematoentsefaalbarjääri. Seega aeglustavad neutraalsed aminohapped mitte ainult peensooles, vaid ka veres levodopa kogunemist ajus.

Parkinsoni tõve algstaadiumis sõltub levodopa terapeutiline vastus vähe levodopa ajju jõudmise kiirusest, kuna eelnevalt manustatud levodopast moodustunud dopamiin akumuleerub ülejäänud dopamiinergilistes lõpp-punktides ja vabaneb vastavalt vajadusele. Hilisemas staadiumis tekivad patsientidel kõikumised, kusjuures patsientide seisund paraneb annuse alguses ja sümptomid süvenevad uuesti toime lõpuks ("annuse lõpu kurnatuse" nähtus). Levodopa toime muutus hilisemas staadiumis on ilmselt seotud presünaptiliste dopamiinergiliste lõpp-punktide progresseeruva kadumisega. Parkinsoni tõve algstaadiumis on ülejäänud dopamiinergilised lõpp-punktid tõenäoliselt piisavad vajaliku dopamiini koguse akumuleerimiseks ja selle vabastamiseks vastavalt neuronite vajadustele. Haiguse progresseerudes jääb dopamiinergilisi lõpp-punkte liiga väheks ja need ei suuda tagada dopamiini akumuleerumist. Seetõttu peegeldab kliiniline toime ainult levodopa kohest toimet. "Annuse lõpu kulumise" fenomeni iseloomustab ühekordse annuse toime kestuse lühenemine, mille tagajärjel eelmise annuse mõju ei püsi järgmise annuse manustamiseni. Aja jooksul muutuvad üleminekud suhteliselt soodsast seisundist liikumatusse seisundisse üha järsemaks ja ootamatumaks ("sisse-välja" fenomen). Haiguse progresseerudes sõltub dopamiini sünaptiline tase üha enam levodopa hetkelisest tasemest ajus ja seega levodopa ja aminohapete taseme kõikumistest veres. Seega toimub seisundi halvenemine ("väljas") ebapiisava ravimikontsentratsiooni taustal veres ja paranemine ("sisse") piisava või liigse ravimitaseme taustal veres. Selle tulemusena muutuvad kõikumised üha selgemaks. Düskineesiate teke viitab levodopa suhtelisele üledoosile, mis võib tekkida seetõttu, et väike arv ellujäänud lõpp-punkte ei suuda toime tulla liigse dopamiini eemaldamisega sünaptilisest pilust. Teatud rolli võib mängida ka postsünaptiliste retseptorite tundlikkuse suurenemine dopamiini suhtes ja postsünaptiliste striataalsete neuronite funktsionaalse seisundi muutus.

Levodopa ravi suurendab dopamiini biosaadavust ajus. Kuna dopamiini metaboliseerib MAO, võib sellega kaasneda vabade radikaalide suurenenud teke. Mõned arvavad, et vabad radikaalid võivad haiguse progresseerumist kiirendada, kuid selle nähtuse kohta puuduvad kliinilised tõendid. Mõned eksperdid usuvad, et levodopa väljakirjutamise hetke tuleks võimalikult kaua edasi lükata, et minimeerida vabade radikaalide võimalikku kahjulikku mõju. Teised aga soovitavad vastupidiselt levodopa manustamist võimalikult kiiresti, et vähendada puuet ja suremust. Selle probleemi lahendamiseks on praegu käimas prospektiivsed kontrollitud uuringud.

Dopamiini D1 ja D2 retseptorid mängivad Parkinsoni tõve puhul võtmerolli. Optimaalse parkinsonismivastase toime saavutamiseks on ilmselt vaja mõlemat tüüpi retseptoreid samaaegselt stimuleerida. Siiski toimivad enamik praegu kasutatavaid dopamiini retseptori agoniste – bromokriptiin, pergoliid, ropinirool, pramipeksool – peamiselt D1 retseptoritele. Kuigi kõik need ravimid võivad olla efektiivsed monoteraapiana Parkinsoni tõve varajases staadiumis, viitavad mõned andmed sellele, et maksimaalse efekti saavutamiseks on vajalik ka D1 retseptorite teatud stimuleerimine.

Kuigi dopamiini D retseptori agonistid süvendavad levodopa mõjul juba tekkinud düskineesiaid, ei ole ainult dopamiini retseptori agonisti saavatel patsientidel düskineesiaid ega "on-off" fenomeni täheldatud. Kas D1 retseptorite stimuleerimine on düskineesiate tekkeks vajalik, jääb selgusetuks. On võimalik, et patsientidel, kes taluvad monoteraapiat D2 retseptori agonistiga, ei ole haigus lihtsalt veel jõudnud staadiumisse, kus tekivad düskineesiad. Samal ajal on viimastel aastatel läbi viidud prospektiivsed kontrollitud uuringud näidanud, et dopamiini retseptori agonistiga ravi alustades ja seejärel vajadusel levodopa ravimi lisamisega on võimalik fluktuatsioonide ja düskineesiate teket edasi lükata.

Harva kaob patsientidel ravivastus levodopale. Levodopa resistentsuse tekkemehhanism jääb ebaselgeks, kuna levodopa võib dopamiiniks muunduda väljaspool dopamiinergilisi lõpp-punkte. Sagedamini piiravad ravi levodopa tõsised kõrvaltoimed.

Parkinsoni tõve korral võivad kasulikud olla ka ravimid, mis suurendavad dopamiini vabanemist, blokeerivad selle tagasihaaret või blokeerivad selle metabolismi. Mõnel juhul kasutatakse isegi amfetamiine. Tritsüklilised antidepressandid on kasulikud adjuvantravina. Monoamiinoksüdaas B ja katehhool-O-metüültransferaasi inhibiitoreid kasutatakse levodopa toime tugevdamiseks või pikendamiseks, eriti hilise staadiumiga patsientidel, kellel esinevad kõikumised.

Parkinsoni tõve ravis võib efektiivne olla ka teiste (mittedopamiinergiliste) neurotransmitterite süsteemide sihtimine. Paljude aastate jooksul on muskariinsed koliinergiliste retseptorite antagonistid olnud parkinsonismi ravi alustalaks ning ravimid nagu tritoksüfenidüül ja bensotropiin on olnud kõige sagedamini kasutatavad parkinsonismivastased ained. Nende ravimite kasutamist piiravad tavaliselt kõrvaltoimed (segadus, suukuivus, uriinipeetus), mis on eriti levinud eakatel.

GABAergilise ülekande võimendamine bensodiasepiinidega võib olla kasulik patsientidel, kellel esinevad paanikahood, mis on seotud "annuse lõpu kulumise" või "väljalülitumisega". Teine praegu väljatöötamisel olev lähenemisviis on glutamaadi retseptori antagonistid. Kuna glutamaat on neurotransmitter kortikostriataalses, kortikosubtalamuse ja subtalamofugaalses rajas, võivad glutamaadi retseptori antagonistid vähendada mõningaid parkinsonismi sümptomeid, vähendades nende ahelate hüperaktiivsust. Praegu kasutatavate ravimite hulgas on amantadiinil võime blokeerida NMDA retseptoreid. Kuigi selle efektiivsus on algstaadiumis kasutamisel piiratud, on hiljutised uuringud näidanud, et see võib vähendada düskineesiate raskust Parkinsoni tõve hilisemas staadiumis patsientidel.

Parkinsoni tõve ennetav ravi

Ennetava (neuroprotektiivse) ravi eesmärk on peatada või aeglustada dopamiinergiliste neuronite ja nende lõppude edasist kadu kliiniliselt ilmse Parkinsoni tõvega või selle prekliinilise staadiumiga patsientidel. Eksperimentaalselt on välja töötatud mitu kliinilist lähenemisviisi. Üks hõlmas MAO blokeerimist, kuna eeldati, et see ensüüm on võimeline muutma eksogeenseid ühendeid toksilisteks metaboliitideks. Teine lähenemisviis oli suunatud vabade radikaalide sisalduse vähendamisele ajus ja kolmas potentsiaalse glutamaadi poolt indutseeritud eksitotoksilisuse piiramisele NMDA retseptorite blokeerimise kaudu. Selegiliini, selektiivse MAO B-tüüpi inhibiitori, ja alfa-tokoferooli, vabu radikaale neutraliseeriva antioksüdandi, uuringud ei kinnitanud nende võimet haiguse progresseerumist aeglustada. Praegu katsetatakse ka teisi antioksüdante, kuna E-vitamiin ei tungi ajju piisavalt hästi.

Dopamiinergiliste terminaalide kadumise aeglustamine ennetava ravi abil võimaldab oluliselt pikendada aega, mille jooksul patsient reageerib sümptomaatilisele ravile hästi. Viimastel aastatel on funktsionaalsed neurokuvamismeetodid (PET, SPECT) näidanud, et dopamiinergiliste terminaalmarkerite kadumise kiirus striatumis on dopamiiniretseptori agonistide (nt ropinirool või pramipeksool) korral madalam kui levodopa korral, kuid selle leiu kinnitamiseks ja kliinilise olulisuse kindlakstegemiseks on vaja täiendavaid uuringuid.