Ravimite haigestumine ravimi kõrvaltoimete probleem: praegune hetkeseis

20. sajandil on ravimite kõrvaltoimed ja ravimitest põhjustatud haigused jätkuvalt kõige pakilisemad meditsiinilised ja sotsiaalsed probleemid.

WHO andmetel on ravimite kõrvaltoimed maailmas praegu viiendal kohal pärast südame-veresoonkonna, onkoloogia, kopsuhaigusi ja vigastusi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Narkootikumide põhjustatud haiguste põhjused

Ravimite kõrvaltoimete ja ravimitest põhjustatud haiguste juhtude iga-aastase pideva suurenemise põhjused on järgmised:

• keskkonna ökoloogia rikkumine;
• pestitsiidide, säilitusainete, antibiootikumide ja hormonaalsete ainete olemasolu toiduainetes;
• paljude haiguste ravikuuri kestus ravimitega (MP);
• polüfarmatsia (stressi, linnastumise, tööstuse, põllumajanduse ja igapäevaelu keemiliseks muutumise taustal);
• eneseravimine;
• riigipoliitika vastutustundetus ravimite (retseptita) müügi küsimustes;
• farmakoloogiline buum (kaubamärgiga ravimite, geneeriliste ravimite, toidulisandite tootmise kasv).

Farmaatsiabuumi tõestavad Ukraina farmaatsiaturul kasutatavad arvud, mille kohaselt kasutatakse üle 7000 ravimi 15 tuhande ravimvormi kujul, mida toodavad 76 maailma riiki. Neid andmeid kinnitavad kodumaiste ja välismaiste ravimite apteegimüügi mahud rahalises, füüsilises ja dollari ekvivalendis.

Ukraina PDLS-i uuringute keskuse andmetel on ravimite kõrvaltoimete kõigist ilmingutest 73% allergilised reaktsioonid, 21% ravimite farmakoloogilise toimega seotud kõrvaltoimed ja 6% muud ilmingud. Dermatoveneroloogias on ravimite kõrvaltoimete kõige sagedamini registreeritud ilmingud järgmised:

• tõelised allergilised reaktsioonid (ravimi- ja seerumtõbi) - 1-30%;
• toksilised-allergilised reaktsioonid - 19%;
• pseudoallergilised reaktsioonid - 50-84%;
• farmakofoobia – andmed puuduvad.

Vaatamata ravimite kõrvaltoimete ja ravimitest põhjustatud haiguste probleemide pikale ajaloole on endiselt palju lahendamata ja vaieldavaid küsimusi: ametliku statistika puudumine, ühtse seisukoha puudumine nende terminoloogia ja klassifikatsiooni osas, ravimite tõeliste allergiliste reaktsioonide kodumaise terminoloogia mittevastavus RHK-10. revisjoni terminoloogiale, ravimite kõrvaltoimete ja ravimitest põhjustatud haiguste diagnoosimise küsimused ning eelkõige ravimitega nahatestide tegemise otstarbekus enne operatsiooni ja antibiootikumravi alustamist, ravimitest põhjustatud haiguste ravi küsimused.

Praegu on ametlik statistika vaid jäämäe tipp, kuna seda praktiliselt ei peeta.

Üldtunnustatud ravimi kõrvaltoimete klassifikatsiooni ei ole. Varem klassifikatsioonide koostamisel kasutatud peamised lähenemisviisid (etioloogiline ja kliinilis-kirjeldav) ei olnud antud juhul rakendatavad, kuna on teada, et sama ravim võib põhjustada erinevaid kliinilisi pilte ja vastupidi. Seetõttu kasutatakse patogeneetilist põhimõtet kõige sagedamini olemasolevate ravimi kõrvaltoimete klassifikatsioonide alusena. Kaasaegsetele kontseptsioonidele kõige paremini sobib klassifikatsioon, mis eristab:

• farmakoloogiline kõrvaltoime;
• toksiline kõrvaltoime;
• immuunsüsteemi häire põhjustatud kõrvaltoime;
• pseudoallergilised reaktsioonid ravimitele;
• kantserogeenne toime;
• mutageenne toime;
• teratogeenne toime;
• massilise bakteriolüüsi või mikroobide ökoloogia muutuste põhjustatud kõrvaltoimed (Jarisch-Herxheimeri reaktsioon, kandidoos, düsbakterioos);
• narkosõltuvus (narkomaania ja ainete kuritarvitamine, tolerantsus, võõrutussündroom, psühhogeensed reaktsioonid ja psühhofoobia).

Kliinilises praktikas on kõigist farmakoteraapia kõrvaltoimetest kõige levinumad organismi immuunsüsteemi häirest tingitud reaktsioonid, nn tõelised allergilised reaktsioonid. Nende terminoloogia küsimus on aga endiselt vaieldav. Kui E. A. Arkin (1901), E. M. Tarejev (1955), E. J. Severova (1968), G. Majdrakov, P. Pophristov (1973), N. M. Gracheva (1978) nimetasid ravimite tõeliste allergiliste reaktsioonide ilminguid "ravimihaiguseks", pidades seda "seerumihaiguse" analoogiks, siis teised uurijad nimetasid neid ravimallergiaks, toksikodermiaks. Samal ajal on meie instituudi pikaajaliste kliiniliste vaatluste ja eksperimentaalsete uuringute põhjal alust pidada ravimite tõelisi allergilisi reaktsioone mitte sümptomiks ega sündroomiks, vaid iseseisvaks multifaktoriaalseks haiguseks - teisejärguliseks haiguseks, mis tekib mis tahes patoloogilise protsessi ja ravimite keskmiste terapeutiliste annuste korduva manustamise taustal, mis on põhjustatud mitte niivõrd ravimi farmakoloogilistest omadustest, kuivõrd patsiendi immuunsüsteemi omadustest ning tema konstitutsioonilisest ja geneetilisest eelsoodumusest. Uuringute tulemused näitavad, et ravimhaiguse tekkega on patoloogilises protsessis kaasatud kõik kehasüsteemid, hoolimata asjaolust, et kliiniliselt võib haigus kulgeda ühe neist, enamasti naha, valdava kahjustusega. Seetõttu pakub ravimhaigus koos kõigi erialade arstidega erilist huvi eelkõige dermatoloogidele.

Ravimitest põhjustatud haiguse areng põhineb immunoloogilistel mehhanismidel, mis vastavad täielikult mis tahes muude antigeeni suhtes esinevate allergiliste reaktsioonide mustritele. Seetõttu eristatakse ravimist põhjustatud haiguse käigus, nagu iga allergilise protsessi käigus, kolme etappi: immunoloogiline, patokeemiline ja patofüsioloogiline (või kliiniliste ilmingute etapp). Ravimist põhjustatud haiguse tunnused avalduvad ainult immunoloogilises etapis ja seisnevad selles, et selles etapis muutub ravim hapteenist täisväärtuslikuks antigeeniks, mille vastu p-lümfotsüüdid hakkavad tootma suurtes kogustes antikehi ja sensibiliseeritud lümfotsüüte. Mida rohkem antigeeni organismi siseneb, seda suuremaks muutub antikehade ja sensibiliseeritud lümfotsüütide kontsentratsioon. Morfoloogiliselt ja funktsionaalselt ei erine sensibiliseeritud rakud normaalsetest ning sensibiliseeritud inimene on praktiliselt terve, kuni allergeen uuesti tema organismi siseneb ja tekivad antigeeni-antikeha reaktsioonid, millega kaasneb massiline mediaatorite vabanemine ja patofüsioloogilised häired.

Ravimitest põhjustatud haiguste allergilise protsessi areng toimub tavaliselt nelja tüüpi allergiliste reaktsioonide järgi. Sellisel juhul algatavad IgE-sõltuva degranulatsiooni ainult spetsiifilised allergeenid, mis juba organismis seonduvad basofiilide ja nuumrakkude pinnale fikseeritud IgE molekulidega tänu spetsiaalsele retseptorile, millel on kõrge afiinsus IgE Fc fragmendi suhtes. Omakorda moodustab spetsiifilise allergeeni seondumine IgE-ga retseptorite kaudu edastatava signaali, mis hõlmab nii membraanfosfolipiidide biokeemilist aktiveerimise mehhanismi inositooltrifosfaadi ja diatsüülglütserooli tootmiseks kui ka fosfokinaasi aktiveerimist, millele järgneb erinevate tsütoplasmaatiliste valkude fosforüülimine. Need protsessid muudavad cAMP ja cGMP suhet ning viivad tsütosoolse kaltsiumi sisalduse suurenemiseni, mis soodustab basofiilide graanulite liikumist rakupinnale. Graanulite membraanid ja rakumembraan ühinevad ning graanulite sisu vabaneb rakuvälisesse ruumi. Perifeerse vere basofiilide ja nuumrakkude degranulatsiooni protsessi käigus, mis langeb kokku allergilise reaktsiooni patokeemilise staadiumiga, vabanevad suurtes kogustes mediaatorid (histamiin, bradükiniin, serotoniin) ja mitmesugused tsütokiinid. Sõltuvalt antigeeni-antikeha komplekside (IgE-nuumrakud või perifeerse vere basofiilid) lokaliseerumisest konkreetsel šokiorganil võivad tekkida mitmesugused ravimhaiguse kliinilised ilmingud.

Erinevalt ravimitest põhjustatud haigusest puudub pseudoallergilistel reaktsioonidel immunoloogiline staadium ning seetõttu kulgevad nende patokeemilised ja patofüsioloogilised staadiumid ilma allergiliste IgE antikehade osaluseta koos mediaatorite liigse vabanemisega, mis toimub mittespetsiifiliselt. Pseudoallergia korral mediaatorite liigse mittespetsiifilise vabanemise patogeneesis osalevad kolm mehhanismide rühma: histamiin; komplemendisüsteemi aktivatsiooni häired; arahhidoonhappe metabolismi häired. Igal konkreetsel juhul on juhtiv roll ühel neist mehhanismidest. Vaatamata ravimitest põhjustatud haiguse ja pseudoallergiliste reaktsioonide patogeneesi erinevustele vabanevad patokeemilises staadiumis mõlemal juhul samad mediaatorid, mis põhjustab samu kliinilisi sümptomeid ja muudab nende diferentsiaaldiagnoosimise äärmiselt keeruliseks.

Ravimitest põhjustatud haiguse korral on lisaks immuunhomeostaasi muutustele häiritud ka neuroendokriinne regulatsioon, lipiidide peroksüdatsiooniprotsessid ja antioksüdantne kaitse. Viimastel aastatel on uuritud erütroni perifeerse lüli rolli ravimitest põhjustatud haiguse patogeneesis, mis on võimaldanud tuvastada ringlevate erütrotsüütide populatsiooni heterogeensuse suurenemist nende makrovormide ülekaaluga, erütrotsüütide membraanide barjäärifunktsioonide muutust, kaaliumi-naatriumi gradientide ümberjaotumist plasma ja erütrotsüütide vahel, mis avaldub liigse kaaliumi kadumises ja naatriumioonide sisenemise suurenemises rakkudesse ning viitab erütrotsüütide ioontranspordi funktsiooni rikkumisele. Samal ajal selgus erütrotsüütide füüsikalis-keemilisi omadusi iseloomustavate näitajate sõltuvus ravimitest põhjustatud haiguse kliinilistest sümptomitest. Nende uuringute analüüs näitab, et erütrotsüüdid on erütroni perifeerses süsteemis tundlik lüli ravimitest põhjustatud haiguse arengu mehhanismides ja seetõttu saab nende morfomeetrilisi näitajaid, samuti nende membraanide funktsionaalset seisundit, lisada patsientide uurimise algoritmi. Need andmed moodustasid aluse biofüüsikaliste meetodite väljatöötamiseks ravimitest põhjustatud haiguste ekspressdiagnostikaks, mis põhinesid erütrotsüütide ultraheli neeldumise taseme mõõtmisel, samuti erütrotsüütide settimise kiiruse hindamisel kahtlustatavate ravimiallergeenide juuresolekul, mis on soodsamad võrreldes traditsiooniliste immunoloogiliste testidega, kuna need on tundlikumad ja võimaldavad diagnostikat läbi viia 20–30 minutiga.

Endogeense mürgistussündroomi roll ravimitest põhjustatud haiguste patogeneesis on kindlaks tehtud, mida tõendab keskmise molekulmassiga peptiidide kõrge tase, samuti fraktsiooni A ilmumine alamfraktsioonidega Al, A2, A3, mis praktiliselt tervetel inimestel puuduvad, nende kromatograafilise analüüsi käigus. Farmakoloogilise vastuse mehhanisme kontrollivate ja immunoglobuliinide E sünteesi ning sensibiliseerimise tekke eest vastutavate geenide struktuur muutub. Samal ajal tekivad sensibiliseerimise tekkeks soodsad tingimused peamiselt inimestel, kellel on ensüümsüsteemide eriline fenotüüp, näiteks maksa atsetüültransferaasi või erütrotsüütide ensüümi glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi vähenenud aktiivsusega, seetõttu on nüüd, rohkem kui kunagi varem, äärmiselt oluline uurida fenotüüpi ravimitest põhjustatud haiguste patogeneesis - genotüübi väliseid ilminguid, st sümptomite kogumit inimestel, kellel on kalduvus ravimite suhtes allergiliste reaktsioonide tekkele.

Ravimitest põhjustatud haiguste immunoloogiliste tüüpide mitmekesisust väljendab kliiniliste ilmingute polümorfism - generaliseerunud (multisüsteemsed) kahjustused (anafülaktiline šokk ja anafülaktoidsed seisundid, seerumtõbi ja seerumilaadsed haigused, lümfadenopaatiad, ravimipalavik).

• domineerivate nahakahjustustega:
• sageli esinevad (näiteks urtikaaria ja Quincke ödeem; Giberti rosea, ekseem, mitmesugused eksanteemid),
• harvem (näiteks multiformne eksudatiivne erüteem; Dühringi dermatiiti meenutavad vesikulaarsed lööbed; vaskuliit; dermatomüosiit), harv (Lyelli sündroom; Stevensi-Johnsoni sündroom);
• üksikute organite (kopsud, süda, maks, neerud, seedetrakt) valdava kahjustusega;
• hematopoeetiliste organite domineeriva kahjustusega (trombotsütopeenia, eosinofiilia, hemolüütiline aneemia, agranulotsütoos);
• närvisüsteemi valdava kahjustusega (entsefalomüeliit, perifeerne neuriit).

Siiski puudub endiselt ühtne seisukoht ravimitest põhjustatud haiguste kliinilise klassifikatsiooni kohta.

Ravimite tõeliste allergiliste reaktsioonide ilminguid ühendava termini puudumine RHK-10-s näitab esiteks lahknevust rahvusvahelise ja meie terminoloogia vahel ning teiseks ei võimalda see tegelikult statistikat ja sunnib meid uurima farmakoteraapia kõrvaltoimete levimust peamiselt taotluste arvu järgi.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Ravimitest põhjustatud haiguse diagnoosimine

Iseloomuliku allergoloogilise anamneesi ja tüüpiliste kliiniliste ilmingute korral ei tekita ravimhaiguse diagnoosimine raskusi. Diagnoos kinnitatakse kiiresti ja lihtsalt, kui ravimite võtmise ja allergilise protsessi tekke vahel on ajutine seos, protsessi tsükliline iseloom ja selle üsna kiire remissioon pärast halvasti talutava ravimi ärajätmist. Samal ajal ei ole haruldased raskused ravimhaiguse ja põhihaiguse diferentsiaaldiagnostikas, mille tüsistusena seda sageli võetakse, kuna ravimhaiguse nahasümptomid on väga sarnased paljude tõeliste dermatooside, mõnede nakkushaiguste, samuti toksiliste ja pseudoallergiliste reaktsioonide kliinilise pildiga.

Eelnevat arvesse võttes kasutatakse ravimitest põhjustatud haiguse järkjärgulist diagnoosimist:

• allergia ajaloo andmete ja ravimitest põhjustatud haiguste kliiniliste kriteeriumide hindamine;
• kliiniliste ja laboratoorsete uuringute tulemuste hindamine;
• spetsiifilise immunoloogilise uuringu hindamine allergilise protsessi etioloogilise teguri kindlakstegemiseks;
• diferentsiaaldiagnoos ravimite tõeliste ja pseudoallergiliste reaktsioonide vahel;
• ravimitest põhjustatud haiguste ja toksiliste reaktsioonide diferentsiaaldiagnostika;
• ravimitest põhjustatud haiguste ja mõnede nakkushaiguste (leetrid, sarlakid, punetised, tuulerõuged, sekundaarne varajane värske ja korduv süüfilis) diferentsiaaldiagnostika;
• ravimitest põhjustatud haiguste ja tõeliste dermatooside diferentsiaaldiagnostika;
• Ravimitest põhjustatud haiguste ja psühhogeensete reaktsioonide (psühhofoobiate) diferentsiaaldiagnostika.

Tõeliste ja pseudoallergiliste reaktsioonide diagnoosimine põhineb peamiselt nende erinevuste subjektiivsetel kriteeriumidel (pseudoallergia korral allergoloogilise anamneesi kohaselt sensibiliseerimisperioodi ei esine; pseudoallergiliste reaktsioonide kestus on lühiajaline; keemiliselt sarnaste ravimite kasutamisel korduvaid reaktsioone ei esine). Objektiivsetest diferentsiaaldiagnostilistest kriteeriumidest saab tugineda ainult katseklaasispetsiifiliste immunoloogiliste testide tulemustele, mis ravimite pseudoallergiliste reaktsioonide korral on tavaliselt negatiivsed.

Ravimite toksilisi kõrvaltoimeid näitavad:

• ravimite üledoos; ravimite akumuleerumine maksa- ja neerupuudulikkuse põhjustatud eritumise häire tõttu; ensümopaatiate avastamine, mida iseloomustab ravimite terapeutiliste annuste metabolismi aeglustumine.
• Positiivne nahasisene test soolalahusega näitab psühhofoobiat.
• Kõige rohkem vaidlusi tekib ravimite põhjustatud haiguse etioloogilise diagnoosi seadmisel.
• Reeglina viiakse ravimite põhjustatud haiguse etioloogiline diagnoosimine läbi, kasutades:
• provokatiivsed testid (keelealune test, ninatest, nahatestid);
• spetsiifilised immunoloogilised ja biofüüsikalised testid.

Provokatiivsetest testidest tehakse suhteliselt harva keelealuseid, nasaalseid ja konjunktiivi teste, kuigi allergiliste tüsistuste juhtumeid pole kirjeldatud. Traditsiooniliselt on laialdasemalt kasutatud järkjärgulist tilgutamis-, pealekandmis-, skarifitseerimis- ja nahasisese testi staadiumi määramist, mille diagnostiline väärtus on olnud mitu aastakümmet vaieldav. Koos nahatestide kasutamise vastastega narkootikumide põhjustatud haiguste prognoosimiseks ja diagnoosimiseks tunnistavad isegi need, kes nende staadiumi määramisele toetuvad, nende ebaotstarbekust, mis on seotud ohuga patsiendi elule ja madala infosisuga valepositiivsete ja valenegatiivsete reaktsioonide tekke tõttu. Samal ajal on viimastel aastatel välja antud uue korralduse eelnõu narkootikumide põhjustatud haiguste diagnostika täiustamiseks, milles diagnostika rõhk on jätkuvalt nahatestidel.

Nahakatsete valepositiivsete reaktsioonide kõige levinumad põhjused on: naha kapillaaride suurenenud tundlikkus mehaanilise ärrituse suhtes; allergeenide mittespetsiifiline ärritav toime nende ebaõige ettevalmistamise tõttu (allergeen peaks olema isotooniline ja neutraalse reaktsiooniga); raskused manustatud allergeeni doseerimisel; tundlikkus säilitusainete (fenool, glütseriin, timerosaal) suhtes; metüülallergilised reaktsioonid (positiivsed reaktsioonid teatud aastaajal allergeenidega, millele patsiendid muul aastaajal ei reageeri); ühiste allergeenide rühmade olemasolu mõnede allergeenide vahel; mittestandardsete lahuste kasutamine ravimite lahjendamiseks.

Vale-negatiivsete reaktsioonide teadaolevad põhjused on järgmised: vajaliku meditsiinilise allergeeni puudumine; ravimi allergeensete omaduste kadumine pikaajalise ja ebaõige säilitamise või lahjendamise käigus, kuna standardiseeritud meditsiinilisi allergeene endiselt ei ole; patsiendi naha puudumine või tundlikkuse vähenemine, mis on põhjustatud:

• naha sensibiliseerivate antikehade puudumine;
• ülitundlikkuse arengu varajane staadium;
• antikehade reservide ammendumine haiguse ägenemise ajal või pärast seda;
• naha reaktsioonivõime vähenemine, mis on seotud verevarustuse häire, turse, dehüdratsiooni, ultraviolettkiirgusega kokkupuute ja vanadusega;
• patsient võtab vahetult enne antihistamiinikumide testimist.

Oluline tegur, mis piirab nahatestide kasutamist ravimitega, on nende suhteline diagnostiline väärtus, kuna positiivsete tulemuste registreerimine teatud määral viitab allergia olemasolule ja negatiivsed ei näita mingil juhul allergilise seisundi puudumist patsiendil. Seda asjaolu saab seletada asjaoluga, et esiteks on enamik ravimeid hapteenid - mittetäielikud allergeenid, mis muutuvad täielikuks alles siis, kui nad seonduvad vereseerumi albumiinidega. Seetõttu ei ole alati võimalik nahal reaktsiooni taastada, mis on piisav patsiendi kehas toimuvale reaktsioonile. Teiseks, peaaegu kõik ravimid läbivad organismis mitmeid metaboolseid muutusi ja sensibiliseerumine tekib reeglina mitte ravimi enda, vaid selle metaboliitide suhtes, mida võib nimetada ka negatiivseks reaktsiooniks testitavale ravimile.

Lisaks madalale informatiivsusele ja suhtelisele diagnostilisele väärtusele on nahatestidel palju muid vastunäidustusi, millest peamised on: mis tahes allergilise haiguse äge faas; anafülaktilise šoki, Lyelli sündroomi, Stevens-Johnsoni sündroomi anamnees; ägedad interkurrentsed nakkushaigused; kaasuvate krooniliste haiguste ägenemine; dekompenseeritud seisundid südame-, maksa- ja neeruhaiguste korral; verehaigused, onkoloogilised, süsteemsed ja autoimmuunhaigused; konvulsiivne sündroom, närvi- ja vaimuhaigused; tuberkuloos ja tuberkuliinitesti konversioon; türeotoksikoos; raske suhkurtõbi; rasedus, imetamine, menstruaaltsükli esimesed 2-3 päeva; vanus alla kolme aasta; ravi periood antihistamiinikumide, membraani stabilisaatorite, hormoonide, bronhodilataatoritega.

Üks olulisi nahatestide kasutamist piiravaid punkte on võimatus ennustada immunoglobuliin E-vahendatud kõrvaltoimete teket. Nahatestide rakendamist raskendab lahustumatute ravimite sobimatus nende jaoks, samuti nende rakendamise kestus etapiviisiliselt, eriti arvestades, et testi mis tahes modifikatsioonis saab teha ainult ühe ravimiga päevas ja selle diagnostiline väärtus on piiratud lühikese ajaga. Ilmselgelt, võttes arvesse kõiki ravimitega nahatestide puudusi, ei lisatud neid diagnostilistesse standarditesse, st Venemaa Föderatsiooni Tervishoiuministeeriumi Immunoloogia Instituudi ja Venemaa Allergoloogide ja Kliiniliste Immunoloogide Assotsiatsiooni soovitatud ravimite suhtes ägeda toksilise-allergilise reaktsiooniga patsientide uurimise kohustuslike meetodite loetellu. Samal ajal soovitatakse arvukates mitte ainult varasemate, vaid ka viimaste aastate väljaannetes, sealhulgas Ukraina seadusandlikes dokumentides, nahateste jätkuvalt nii ravimhaiguse etioloogilise diagnoosi kindlakstegemiseks kui ka selle ennustamiseks enne ravi alustamist, eriti enne süstitava antibiootikumravi määramist. Seega vastavalt Ukraina Tervishoiuministeeriumi ja Meditsiiniteaduste Akadeemia 02.04.2002 korraldusele nr 127 "Allergiahaiguste diagnoosimise ja ravi kaasaegsete tehnoloogiate rakendamise korralduslike meetmete kohta" ja sellele lisatud lisale nr 2 ravimiallergia diagnostika läbiviimise korra juhendi vormis kõigis meditsiini- ja ennetusasutustes on süstitavate antibiootikumide ja anesteetikumidega patsientidele ravi määramisel reguleeritud kohustuslikud nahatestid, et vältida farmakoteraapia tüsistusi. Juhendi kohaselt lahjendatakse antibiootikumi sertifitseeritud lahusega nii, et 1 ml sisaldab 1000 Ü vastavat antibiootikumi. Nahatest tehakse käsivarrel, pärast naha pühkimist 70% etüülalkoholi lahusega ja küünarnuki painutamisest 10 cm kaugusele astumist, testide vahel 2 cm intervalliga ja samaaegselt mitte rohkem kui 3-4 ravimpreparaadiga, samuti paralleelselt positiivse (0,01% histamiini lahus) ja negatiivse (lahjendusvedelik) kontrolliga. Soovitatav on teha peamiselt torketesti, mis erinevalt skarifikatsioonitestist on ühtsem, spetsiifilisem, esteetilisem, ökonoomsem, vähem ohtlik ja traumeeriv. Nahatestimise infosisu edasiseks suurendamiseks on soovitatav teha pöörlev torketesti, mille põhiolemus seisneb selles, et pärast naha torkamist fikseeritakse spetsiaalne lansett kuni 3 sekundiks ja seejärel pööratakse seda vabalt 180 kraadi ühes ja 180 kraadi teises suunas. Reaktsioon registreeritakse 20 minuti pärast (negatiivse reaktsiooni korral - hüpereemia puudub, küsitava reaktsiooni korral - hüpereemia 1-2 mm,positiivse reaktsiooniga - 3-7 mm, positiivse reaktsiooniga - 8-12 mm, hüperergilise reaktsiooni korral - 13 mm või rohkem).

Ravimiallergiate diagnostika läbiviimise juhendis on lisaks ravimitega nahatestide kasutamise õiguspärasuse vaieldavale küsimusele palju muid vastuolulisi punkte nende rakendamise tehnoloogia osas. Seega vastavalt juhistele saab reagin-tüüpi allergilise reaktsiooni korral läbi viia nahaprovokatsioonitesti, tsütotoksiliste ja immuunkompleksi tüüpi reaktsioonide korral on näidustatud laboratoorsed testid ning hilinenud ülitundlikkusreaktsiooni korral laboratoorsed testid ja rakendustestid. Nagu kliinilised vaatlused näitavad, on enne süstitava antibiootikumravi alustamist lihtsalt võimatu ette ennustada allergilise reaktsiooni tüüpi patsiendil, kellel puudub koormamata allergoloogiline anamnees, kui see reaktsioon peaks ootamatult tekkima.

Mitte vähem vastuoluline on viide võimalusele teha nahateste samaaegselt 3-4 ravimiga, kuna selles küsimuses on vastandlikke arvamusi, mille kohaselt saab nahatesti teha ainult ühe ravimiga samal päeval.

On kaheldav, kas on võimalik rakendada juhise postulaati, et ravimitega nahatestimine peaks toimuma allergoloogi või spetsiaalse allergoloogilise väljaõppe läbinud arstide järelevalve all, sealhulgas anafülaksiaga patsientide elustamisabi osutamise meetmed. Ukrainas on selliseid spetsialiste piiratud arv, neid esindavad ainult linna ja piirkondlike allergoloogiakabinettide ja haiglate arstid, mistõttu viiakse ravimitega nahatestimine kõigis meditsiini- ja ennetusasutustes regulatiivsete dokumentide kohaselt läbi, nagu ka varem, väljaõppeta meditsiinitöötajate poolt. Tegelikult ei ole Ukraina allergoloogiateenistuse korraldamist käsitleval regulatiivsel dokumendil selle rakendamiseks majanduslikku alust, kuna riigi majandusliku olukorra tõttu on praegu sama ebareaalne koolitada kõigile meditsiiniasutustele allergoloogias pädevaid spetsialiste kui varustada neid asutusi sõeluuringu diagnostikaks vajalike instrumentide ja standardiseeritud ravimikomplektidega.

Võttes arvesse kõiki nahatestide puudusi ja vastunäidustusi, samuti ravimite allergiliste ja pseudoallergiliste reaktsioonide iga-aastast suurenemist, on nende kasutamise otstarbekus koos antibiootikumidega enne süstitava antibiootikumravi alustamist küsitav nii keeruliste püodermadega tavaliste dermatoosidega patsientidel kui ka sugulisel teel levivate infektsioonidega patsientidel haiguse ägedas või subakuutses perioodis. Samal ajal, hoolimata kõigist nahatestide vastunäidustustest ja ohtudest ning nende madalast informatiivsusest, nõuavad dermatoveneroloogilist teenust puudutavad seadusandlikud dokumendid jätkuvalt nende kasutamise otstarbekust enne antibiootikumravi alustamist, mida tõendab ka Ukraina tervishoiuministeeriumi ja riikliku meditsiiniteaduste akadeemia avaldatud uue korralduse eelnõu ravimhaiguste diagnoosimise parandamise kohta, milles rõhk on endiselt nahatestidel.

Meie arvates, kuna ravimitega tehtavatel nahatestidel on palju vastunäidustusi ja piiranguid ning need on ka patsientide elule ohtlikud ja sageli täis valepositiivsete ja valenegatiivsete tulemuste saamise võimalust, on etioloogilise diagnostika läbiviimisel otstarbekam kasutada spetsiifilisi immunoloogilisi teste. Suhtumine neisse, nagu ka nahatestidesse, on sama vastuoluline nende puuduste tõttu: rakendamise kestus; standardiseeritud diagnostiliste ravimallergeenide puudumine; raskused vajaliku materiaalse baasi (vivaarium, radioimmuunlabor, fluorestsentsmikroskoop, ensüümimmunoanalüüsi analüsaator, testimissüsteemid jne) hankimisel. Lisaks tuleb arvestada, et standardiseeritud diagnostilisi ravimallergeene endiselt ei ole, mistõttu on vaja töötada allergeenidega, mida iseloomustavad erinevad füüsikalis-keemilised parameetrid, mille jaoks ei ole alati võimalik valida optimaalseid kontsentratsioone, samuti nende lahusteid. Seetõttu on viimastel aastatel välja töötatud biofüüsikalised meetodid ravimitest põhjustatud haiguste kiireks diagnoosimiseks, mis võimaldavad etioloogilist diagnostikat läbi viia 20-30 minuti jooksul, samas kui peaaegu kõik spetsiifilised immunoloogilised testid nõuavad pikka aega.

Sellistest ravimitest põhjustatud haiguste etioloogilise ekspressdiagnostika biofüüsikalistest meetoditest, mis on välja töötatud Ukraina Riikliku Meditsiiniteaduste Akadeemia Dermatoloogia ja Venereoloogia Instituudis, tuleks hinnangu põhjal märkida järgmist:

• kahtlustatava ravimallergeeniga eelnevalt inkubeeritud ja vesinikperoksiidi poolt indutseeritud vereseerumi ülinõrga luminestsentsi maksimaalne intensiivsus;
• erütrotsüütide hemolüüsi tekkimise kiirus kahtlustatavate ravimiallergeenide olemasolul;
• erütrotsüütide settimise määr kahtlustatavate ravimiallergeenide olemasolul;
• ultraheli neeldumise tase erütrotsüütides, mida on eelnevalt inkubeeritud kahtlustatava ravimallergeeniga.

Lisaks on instituut välja töötanud etioloogilise ekspressdiagnostika diagnostilised seadmed, mille abil hinnatakse: erütrotsüütide settereaktsiooni kiirust (koostöös Riikliku Raadioelektroonika Tehnikaülikooliga); ultraheli neeldumise taset erütrotsüütides, mida on eelnevalt inkubeeritud kahtlustatava ravimallergeeniga (koostöös T. G. Ševtšenko nimelise Harkovi Instrumentide Tehasega).

Harkivi Riikliku Polütehnilise Ülikooli ja Harkivi Raadioelektroonika Instituudi koostöös välja töötatud automatiseeritud infosüsteemid (AIS) pakuvad suurepärast abi ravimite põhjustatud haiguste varajasel diagnoosimisel. Need võimaldavad: tuvastada riskirühmi; kvantifitseerida iga uuritava isiku allergodermatooside riskiastet; hinnata ettevõtete töötajate ja teenistujate psühho-emotsionaalset seisundit; läbi viia tööle kandideerijate automatiseeritud professionaalset valikut; pidada arvestust tööga seotud ja kutsealaste allergiliste haiguste üle; analüüsida ennetusmeetmete tõhusust; anda soovitusi individuaalse ennetuskompleksi valiku kohta, sõltuvalt immuunhomeostaasi seisundist ning organismi adaptiivsetest ja kompenseerivatest võimetest.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Ravimitest põhjustatud haiguste ravi

Ravimitest põhjustatud bronhiidi ravi on keeruline sagedase polüsensibiliseerumise tõttu isegi kortikosteroidide ja antihistamiinikumide suhtes. See põhineb patogeneetiliste mehhanismide andmetel ja võtab arvesse individuaalset seisundit. Ravimitest põhjustatud bronhiidi ravi viiakse läbi kahes etapis. Ravi esimeses etapis võetakse meetmeid patsiendi ägedast seisundist väljatoomiseks, kusjuures kõige tõhusam meetod on eemaldada organismist ja keskkonnast ravim, mille suhtes patsient on sensibiliseerunud, samuti välistada selle edasine kasutamine, mis pole alati teostatav. Peamised ravimid ravimitest põhjustatud bronhiidi ägedate ilmingute korral tänapäeva tingimustes on jätkuvalt kortikosteroidid. Olulise koha teraapias hõivavad antihistamiinikumid ja meetmed, mille eesmärk on normaliseerida vee-elektrolüütide-valkude tasakaalu detoksifitseerivate lahuste (isotooniline lahus, reopolüglütsiin, hemodez) ja diureetikumide (lasix, furosemiid jne) sisseviimise abil. Samal ajal tekitab kaasaegsete süstitavate hüposensibiliseerivate ravimite puudumine raskusi anafülaktilise šokiga patsientidele intensiivravi pakkumisel.

Ägedate kliiniliste ilmingutega ravimhaiguse ravis on oluline koht välispidisel ravil. Lisaks losjoonidele kasutatakse laialdaselt kortikosteroidide salve ja kreeme, mille efektiivsus sõltub mitte ainult aktiivsest kortikosteroidist, vaid ka selle alusest. Erilist tähelepanu väärivad Advantan, Elokom, Celestoderm B kreemid ning infektsiooni korral Celestoderm koos Garamiciniga, Diprogent.

Ravi teine etapp algab remissiooni staadiumis, mille jooksul viiakse läbi täielik meetmete kompleks, mille eesmärk on muuta patsiendi reaktsioonivõimet ja vältida edasisi ägenemisi. Ravimite polüsensibiliseerimise korral, mida sageli kombineeritakse toidu-, bakteri-, õietolmu-, päikese- ja külmaallergiaga, on näidustatud mittespetsiifiline ravi, mis kasutab traditsioonilisi desensibiliseerivaid aineid (kortikosteroidid ja antihistamiinikumid, kaltsium, naatrium jne). Antihistamiinikumidest eelistatakse teise põlvkonna (claritin, semprex, histalong) või kolmanda põlvkonna (telfast, histafen, xyzal) ravimeid, millel on kõrge afiinsus ja seondumisvõime HI retseptoritega, mis koos sedatiivse toime puudumisega võimaldab ravimeid kasutada üks kord päevas pikka aega, ilma et neid asendataks teise alternatiivse antihistamiinikumiga. Patsientidele, kellel on anamneesis korduv ravimitest põhjustatud haigus, on praegu valitud ravimiks kolmanda põlvkonna antihistamiinikumid Telfast, Gistafen, Xyzal, mis on vabad teise põlvkonna ravimite kõrvaltoimetest - mõjust kesknärvisüsteemile ja kardiovaskulaarsüsteemile.

Enterosorptsiooni (aktiivsüsi, sorbogeel, polüphepaan, enterodees jne) kasutatakse edukalt.

Immunogeneesi protsesside neurohumoraalse regulatsiooni andmete põhjal kasutatakse adrenergilise blokeeriva toimega ravimeid - kodumaiseid adrenergilisi blokaatoreid - pürroksaani ja butüroksaani, mis toimivad selektiivselt hüpotalamuses koondunud adrenergilistele neuronitele.

Võttes arvesse autonoomse närvisüsteemi rolli ravimitest põhjustatud haiguste arengu mehhanismides, on efektiivne määrata kvateroni (päevane annus 0,04–0,06 g), millel on autonoomse närvisüsteemi talitlushäiretele normaliseeriv toime tänu autonoomsete ganglionide H-kolinergiliste retseptorite blokeerimisele. Efektiivsed on antioksüdantsed ravimid (A-, E-, C-vitamiinid jne), nõelravi ja selle sort – qigong-ravi. On näidatud ka teiste mitteravimiliste ja füsioterapeutiliste ravimeetodite laiemat kasutamist, näiteks elektrouni, neerupealiste mikrolaineahi, magnetoteraapia, ultraheliravi, UHF-ravi, ravimelektroforees, psühhoteraapia, hüpnoos, klimatoteraapia, hüpotermia jne.

Instituudis väljatöötatud uute ravimite põhjustatud haiguste ravimeetodite hulgas tuleks märkida järgmist:

• kompleks-järjestikune meetod, mis seisneb ravimite kompleksi järjestikuses mõjus organismi erinevatele integratsioonitasanditele, alustades kesknärvisüsteemi kõrgematest osadest ja lõpetades immunogeneesi organitega;
• allergiliste dermatoosidega patsientide ravimise meetod keerulise allergoloogilise anamneesiga, mis hõlmab neerupealiste projektsioonipiirkonda ultraheli manustamist, mida iseloomustab asjaolu, et harknäärmesse manustatakse lisaks iga päev 10 minuti jooksul konstantsel režiimil vahelduvat magnetvälja intensiivsusega 1-2 W/cm2, samas kui ultraheli manustatakse ülepäeviti, kasutades 4 cm läbimõõduga emitterit, labiilset tehnikat, impulssrežiimi, intensiivsusega 0,4 W/cm2, protseduuri kestus on 5 minutit mõlemal küljel kuni kliinilise remissiooni saabumiseni;
• ravimallergiaga patsientide ravimise meetod, mis hõlmab farmakoloogiliste ainete ja füsioterapeutiliste mõjude kompleksi väljakirjutamist, mida iseloomustab asjaolu, et tõelise allergia korral normaliseeritakse immunoloogiline konflikt transtserebraalse magnetravi ja harknäärme projektsioonipiirkonna ultraheli määramisega, mida vaheldumisi tehakse ülepäeviti mikrolaineahjuraviga emakakaela sümpaatiliste sõlmede piirkonnas ja ultraheliga põrna projektsioonipiirkonnas ning pseudoallergia korral korrigeeritakse kortiko-hüpotalamuse-hüpofüüsi suhteid ja maksafunktsiooni magnetravi ja maksa projektsioonipiirkonna ultraheli määramisega, histamiini taset antihistamiinikumidega, küllastumata rasvhapete taset kaltsiumi antagonistidega ja komplemendi aktiivsust proteolüüsi inhibiitoritega, korrates raviskeeme kuni kliinilise remissiooni saabumiseni;
• meetod allergiliste dermatoosidega patsientide raviks keerulise allergoloogilise anamneesiga, sealhulgas ultraheli manustamine neerupealiste projektsioonipiirkonda, mida iseloomustab asjaolu, et lisaks viiakse läbi suprakubitaalset laserkiirgust 15 minuti jooksul laservõimsusega 5–15 W, vaheldumisi neid protseduure iga kahe päeva tagant, ja tüümuse näärmesse manustatakse ka vahelduvat magnetvälja intensiivsusega 1–2 W iga päev 10 minuti jooksul konstantsel režiimil kuni kliinilise remissiooni saabumiseni;
• keerulise allergoloogilise anamneesiga dermatooside ravimise meetod, sealhulgas farmakoloogilised ained, mida iseloomustab asjaolu, et elektrosonforees pürroksaaniga (samaaegse hüpertensiooniga) või butüroksaaniga (samaaegse hüpotensiooni ja normaalse vererõhuga) määratakse lisaks ülepäeviti ning vabadel päevadel - neerupealiste projektsioonil mikrolainearavi;
• keerulise allergoloogilise anamneesiga dermatooside ravimise meetod, sealhulgas farmakoloogilised ained, mida iseloomustab asjaolu, et neerupealiste projektsioonil on lisaks ette nähtud kõrgsageduslik elektroteraapia, mida vaheldumisi elektroune ja elektroune päevadel aga maksa projektsioonil on lisaks ette nähtud tokoferoolatsetaadi ultrahelifonoforees;
• Koormatud allergilise anamneesiga dermatooside ravimise meetod, sealhulgas farmakoloogilised ained, mida iseloomustab asjaolu, et lisaks on ette nähtud lokaalne hüpotermia, vaheldumisi madala temperatuuriga mõjudega 3-4 üldise ja segmentaalse refleksi toimega BAP-ile, samal ajal kui kokkupuutetemperatuur ravikuuri ajal väheneb +20 kuni -5 kraadi Celsiuse järgi ja kokkupuuteperiood pikeneb 1 minutilt 10 minutile.

Mis puutub uute tehnoloogiate kasutamisse ravimitest põhjustatud polüsensibiliseerumishaiguse ravis remissiooni staadiumis, siis võib infovahetuskoormuste resonantskorrektsiooni "AIRES" aplikaatorit pidada valitud vahendiks, kui keha peetakse organiks, mis tajub ja edastab pidevat infovoogu ning ravimitest põhjustatud haigus on infohäire tagajärg.

Arvestades ravimitest põhjustatud haigust kui kaitse- ja adaptiivsete mehhanismide lagunemist ning kohanemisvõime rikkumist (maladaptatsiooni), millega kaasnevad struktuurilised ja funktsionaalsed muutused kõigil tasanditel ning ennekõike neuroendokriinse ja immuunsüsteemi häired, mis on haiguse arengu patogeneetiliseks aluseks, on viimastel aastatel suurenenud huvi immunoteraapia probleemi vastu, st patsientidele ravimite kompleksi määramise vastu, mis mõjutavad aktiivselt organismi immuunreaktiivsust sõltuvalt tuvastatud häiretest immuunsüsteemi ühes või teises lülis.

Kui käsitleme ravimitest põhjustatud haigust kroonilise korduva protsessina ja sellega kaasnevat stressi, mis on põhjustatud kohanemishäiretest, siis see hõlmab füüsiliste ja psühholoogiliste muutuste teket koos kroonilise väsimussündroomi iseloomulike tunnuste tekkega koos asteeniliste sümptomitega, patsientide elukvaliteedi langusega ja rehabilitatsioonimeetmete vajadusega, mille käigus on soovitatav eelistada mitteravimilisi meetodeid või nende kombinatsiooni hüposensibiliseerivate ainetega.

Kõike eelnevat kokku võttes tuleb märkida, et lisaks narkootikumidehaiguste probleemi edusammudele on endiselt palju lahendamata küsimusi. Seega jääb lahtiseks küsimus koostööst rahvusvahelise haiguste statistilise klassifikatsiooni kümnenda revisjoniga (RHK-10). Narkootikumidehaiguste levimuse kohta puudub ametlik statistika, mis muudab võimatuks selle dünaamika analüüsimise piirkonniti, raskendab ennetavate, retsidiivivastaste ja rehabilitatsioonimeetmete rakendamist patsientide ja riskirühmade seas. Raskused narkootikumidehaiguste ja tõeliste dermatooside (urtikaaria, vaskuliit, ekseem jne), mõnede nakkushaiguste (skarlatiinid, leetrid, punetised, sügelised, korduv süüfilis jne), psühhogeensete ja pseudoallergiliste reaktsioonide ravimitele diferentsiaaldiagnostikas loovad olukorra, kus praktiseeriva arsti jaoks on raske õiget diagnoosi panna, mistõttu narkootikumidehaigusega patsiendid registreeritakse sageli teiste diagnooside all. Olukorda süvendab asjaolu, et isegi kui allergoloogilise anamneesi ja kliiniliste andmete põhjal on kahtlus, et patsiendil on tekkimas ravimhaigus, ei saa enamik arste oma kliinilist diagnoosi spetsiifiliste immunoloogiliste testide tulemustega kinnitada, kuna paljud meditsiiniasutused lihtsalt ei tegele etioloogilise diagnostikaga.

Vaidluste hulgas võib välja tuua ühtse seisukoha puudumise ravimitest põhjustatud haiguste terminoloogia ja klassifikatsiooni osas, samuti ravimitega nahatestide otstarbekuse või puudumise enne operatsiooni ja antibiootikumravi alustamist. Sama vastuolulised on dermatoloogide ja allergoloogide üksmeele küsimused ravimitest põhjustatud haiguste ja muude allergiliste dermatoosidega patsientide ravi osas. On teada, et allergoloogide funktsionaalne ülesanne on tuvastada allergiate etioloogilised tegurid ja ravida neid peamiselt spetsiifiliste allergeenidega. Pikaajalised vaatlused näitavad aga, et ravimitest põhjustatud haiguste ja allergiliste dermatooside spetsiifilist ravi praegu praktiliselt ei kasutata. Spetsiifiline diagnostika allergilise seisundi tekke eest vastutava ravimi tuvastamiseks on oluline, kuid siiski abistav. Ravimitest põhjustatud haiguste diagnoosimisel on koos allergoloogilise anamneesi andmetega juhtiv roll kliinilisel pildil. Seetõttu on ravimitest põhjustatud haigustega patsientide puhul, kellel esinevad valdavalt nahamanifestatsioonid ja keda registreeritakse kõige sagedamini, juhtiv spetsialist dermatoloog, kuna ainult tema suudab läbi viia mis tahes tõelisele dermatoosile sarnaste kliiniliste ilmingute diferentsiaaldiagnostikat. Allergoloog, isegi kvalifitseeritud, kuid ilma dermatoloogiaalaste teadmisteta, võib kliinilisi ilminguid valesti tõlgendada ja võtta naha- või nakkushaiguse ravimist põhjustatud haiguseks.

Prof. E. N. Sološenko. Ravimitest põhjustatud haigused ravimite kõrvaltoimete probleemis: hetkeseis // International Medical Journal - nr 3 - 2012