Sepsis - põhjused ja patogenees

Sepsise põhjused

Sepsisega patsientide peamisteks patogeenideks peetakse väga virulentseid gramnegatiivseid ja anaeroobseid baktereid ning harvemini grampositiivset floorat.

Sepsise korral kõige sagedamini isoleeritud bakterid on E. coli, S. aureus, S. pneumoniae ja obligaatsed anaeroobid.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Sepsise patogenees

Pärast R. Boni ja kaasautorite poolt 1991. aastal konsensuskonverentsil välja pakutud terminite ja kontseptsioonide kasutuselevõttu kliinilisse praktikasse algas sepsise, selle patogeneesi, diagnoosimise ja ravi põhimõtete uurimisel uus etapp. Määratleti ühtne kliinilistele tunnustele keskendunud terminite ja kontseptsioonide kogum. Nende põhjal on nüüdseks kujunenud üsna kindlad ideed üldistatud põletikuliste reaktsioonide patogeneesi kohta. Juhtivateks mõisteteks on saanud "põletik", "nakkus" ja "sepsis".

Süsteemse põletikulise reaktsiooni sündroomi teke on seotud lokaalse põletiku piirfunktsiooni häirega (läbimurdega) ja põletikuliste tsütokiinide ning põletikumediaatorite sisenemisega süsteemsesse vereringesse. Nendele mehhanismidele vastav kliiniline pilt on üsna tüüpiline (temperatuurireaktsioon, leukotsütoos (leukopeenia ehk leukotsüütide valemi nihe vasakule), tahhükardia ja tahhüpnea). Sellised sümptomid sarnanevad enamiku patsientide hüperergilise sepsise tüübi sümptomitega. Eksperimentaalsete tulemuste põhjal väljatöötatud raviskeemid annavad reeglina väga häid tulemusi testimise prekliinilises faasis. Samal ajal võib leida tohutul hulgal publikatsioone ebaõnnestumiste kohta, mis on tabanud näiliselt suurepäraseid ravimeid oma idees (näiteks tsütokiinivastased monoklonaalsed antikehad) testimise kliinilistes faasides. Kõik see viib järeldusele, et hüperergiline reaktsioon ei ole ainus viis süsteemse põletiku rakendamiseks.

Praeguseks on teada üsna arvukalt mediaatorite rühmi, mis täidavad põletikulise protsessi stimuleerimise ja põletikuvastase kaitse funktsiooni. Tabel 23-2 esitab mõned neist.

R. Bon jt (1997) hüpotees septilise protsessi arengumustrite kohta, mida praegu peetakse juhtivaks, põhineb uuringute tulemustel, mis kinnitavad, et kemoatraktantide ja põletikuliste tsütokiinide aktiveerimine põletiku indutseerijatena stimuleerib vastasainete - põletikuvastaste tsütokiinide - vabanemist, mille peamine ülesanne on vähendada põletikulise reaktsiooni raskust.

Seda protsessi, mis järgneb vahetult pärast põletiku indutseerijate aktiveerimist, nimetatakse "põletikuvastaseks kompenseerivaks reaktsiooniks", algupärases transkriptsioonis - "kompenseeriva põletikuvastase reaktsiooni sündroomiks (CARS)". Raskusastmelt võib põletikuvastane kompenseeriv reaktsioon mitte ainult saavutada põletikulise reaktsiooni taset, vaid ka ületada seda. Kahjuks on nende süsteemide teatud aktiivsuse astme ilmseid kliinilisi tunnuseid peaaegu võimatu tuvastada. Seda on eriti raske teha protsessi algstaadiumis "põletikulise mediaatori plahvatuse" jätkuvate neurohumoraalsete tagajärgede tõttu, millel on tüüpilised keha süsteemse põletikulise reaktsiooni tunnused. Seda seisundit on pakutud nimetada segatud antagonisti reaktsiooni sündroomiks, algupärases transkriptsioonis - "segatud antagonisti reaktsiooni sündroomiks (MARS)".

Ilmsete kliiniliste tunnuste puudumine on skeptikute argument, kui nad tõstatavad küsimuse sellise reaktsiooni isoleerimise otstarbekusest üldse. Perifeerses veres ringlevate monotsüütide pinnal olevate mõnede põletikuliste ja põletikuvastaste tsütokiinide aktiivsuse dünaamika uuringud võimaldasid aga kindlaks teha IL-4 aktiivsuse järsu suurenemise interferoon-γ ja IL-2 aktiivsuse vähenemisega. On näidatud, et põletikuvastase kompenseeriva reaktsiooni olulised kriteeriumid, mis on laboratoorselt määratavad, võivad olla: HLA-DR ekspressiooni taseme langus monotsüütide pinnal 30% ja alla selle, samuti makrofaagide võime vähenemine sünteesida põletikulisi tsütokiine TNF-α ja IL-6.

Selle põhjal pakutakse praegu diagnostiliste kriteeriumidena välja järgmised:

• põletikuvastase kompenseeriva reaktsiooni sündroomi korral - HLA-DR ekspressiooni taseme langus monotsüütide pinnal 30% ja alla selle, samuti põletikuliste tsütokiinide TNF-a ja IL-6 sünteesimise võime vähenemine;
• segatüüpi antagonistliku reaktsiooni sündroomi korral - süsteemse põletikulise reaktsiooni kliinilised tunnused patsientidel, kellel esinevad põletikuvastase kompenseeriva reaktsiooni sündroomi immunoloogilised kriteeriumid.

On teada, et vabalt ringlevate tsütokiinide määramisel on vea tõenäosus nii märkimisväärne (arvestamata rakupinnal olevaid tsütokiine), et seda kriteeriumi ei saa kasutada põletikuvastase kompenseeriva reaktsiooni sündroomi diagnostilise kriteeriumina.

Septilise protsessi kliinilise kulgu hindamisel saab eristada nelja patsientide rühma:

1. Raskete vigastuste, põletuste, mädaste haigustega patsiendid, kellel puuduvad süsteemse põletikulise reaktsiooni sündroomi kliinilised tunnused, ja haiguse kulgu ning prognoosi määrab aluseks oleva patoloogia raskusaste.
2. Sepsise või raskete haigustega (traumaga) patsientidel, kellel tekib mõõdukas süsteemse põletikulise reaktsiooni sündroom, esineb ühe või kahe organi düsfunktsioon, mis piisava ravi korral taastub üsna kiiresti.
3. Patsiendid, kellel tekib kiiresti raske süsteemse põletikulise reaktsiooni sündroom, milleks on raske sepsis või septiline šokk. Suremus selles patsientide rühmas on kõrgeim.
4. Patsiendid, kelle põletikuline reaktsioon primaarsele kahjustusele ei ole nii väljendunud, kuid elundipuudulikkus progresseerub mõne päeva jooksul pärast nakkusprotsessi tunnuste ilmnemist (sellist põletikulise protsessi dünaamikat, mis on kahe tipu (kahe tabamusega) kujul, nimetatakse "kahe küüruga kõveraks"). Suremus selles patsientide rühmas on samuti üsna kõrge.

Iga arst, kellel on kogemusi raskete kirurgiliste infektsioonidega patsientidega töötamisel, võib pidada seda sepsise tüüpide ideed õigustatuks. Kõik need nakkusprotsessi variandid on kliinilises praktikas üsna levinud. Kas aga on võimalik seletada selliseid olulisi erinevusi sepsise kliinilises kulges põletikuliste mediaatorite aktiivsusega? Sellele küsimusele annab vastuse R. Boni jt esitatud septilise protsessi patogeneesi hüpotees. Selle kohaselt eristatakse viit sepsise faasi:

1. Kohalik reaktsioon kahjustusele või infektsioonile. Primaarne mehaaniline kahjustus viib põletikuliste mediaatorite aktiveerumiseni, mis erinevad omavahelise interaktsiooni mitmekordse kattuva mõju poolest. Sellise reaktsiooni peamine bioloogiline tähendus on kahjustuse mahu ja selle lokaalse piiratuse objektiivne määramine ning tingimuste loomine järgnevaks soodsaks tulemuseks.

Kompenseeriva aktivatsiooni alguse järel tekkiva põletikuvastase reaktsiooni bioloogiline tähtsus seisneb põletiku piiramise mehhanismide pakkumises, nii et põletikuline reaktsioon oleks pigem konstruktiivne kui destruktiivne. Põletikuvastaste mediaatorite hulka kuuluvad IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, lahustuv TNF-α retseptor, IL-1 retseptori antagonist ja teised ained. Need vähendavad monotsüütide peamise histosobivuskompleksi II klassi ekspressiooni, peatavad antigeeni esitleva aktiivsuse ja vähendavad rakkude võimet toota põletikku soodustavaid tsütokiine.

2. Primaarne süsteemne reaktsioon. Raske primaarse kahjustuse korral satuvad süsteemsesse vereringesse põletikulised ja hiljem põletikuvastased mediaatorid. Süsteemsesse vereringesse sattuvate põletikuliste mediaatorite bioloogiline tähendus on mobiliseerida organismi kaitsesüsteeme mitte lokaalsel, vaid süsteemsel tasandil. Tuleb märkida, et see protsess on osa organismi normaalsest põletikulisest reaktsioonist. Põletikulised mediaatorid tagavad polümorfonukleaarsete leukotsüütide, T- ja B-lümfotsüütide, trombotsüütide ja hüübimisfaktorite osalemise põletikulises kaskaadis, et lokaliseerida kahjustatud piirkondi. Kompenseeriv põletikuvastane reaktsioon vähendab põletikulise reaktsiooni raskust üsna kiiresti. Sel perioodil tekkivad organite häired, mis on tingitud põletikuliste mediaatorite sattumisest süsteemsesse vereringesse, on tavaliselt mööduvad ja tasanduvad kiiresti.
3. Massiivne süsteemne põletik. Põletikulise reaktsiooni regulatsiooni vähenenud efektiivsus viib väljendunud süsteemse reaktsioonini, mis avaldub kliiniliselt süsteemse põletikulise reaktsiooni sündroomi tunnustena. Nende ilmingute aluseks võivad olla järgmised patofüsioloogilised muutused:
   • progresseeruv endoteeli düsfunktsioon, mis viib mikrovaskulaarse läbitavuse suurenemiseni;
   • trombotsüütide staas ja agregatsioon, mis viib mikrotsirkulatsiooni voodri blokeerimiseni, verevoolu ümberjaotumisele ja isheemiajärgsetele perfusioonijärgsetele häiretele;
   • koagulatsioonisüsteemi aktiveerimine;
   • sügav vasodilatatsioon, vedeliku transudatsioon rakkudevahelisse ruumi, millega kaasneb verevoolu ümberjaotumine ja šoki teke. Selle esialgne tagajärg on elundi talitlushäire, mis areneb elundipuudulikkuseks.
4. Liigne immunosupressioon. Põletikuvastase süsteemi liigne aktiveerimine pole haruldane. Kodumaistes väljaannetes tuntakse seda hüpoergiana või anergiana. Väliskirjanduses nimetatakse seda seisundit immunoparalüüsiks või "aken immuunpuudulikkusele". R. Bon ja kaasautorid soovitasid nimetada seda seisundit põletikuvastase kompenseeriva reaktsiooni sündroomiks, andes sellele laiema tähenduse kui immunoparalüüs. Põletikuvastaste tsütokiinide ülekaal ei võimalda liigse, patoloogilise põletiku teket, samuti normaalset põletikulist protsessi, mis on vajalik haava paranemise protsessi lõpuleviimiseks. Just see keha reaktsioon on pikaajaliste mitteparanevate haavade põhjuseks, millel on suur hulk patoloogilisi granulatsioone. Sel juhul näib, et reparatiivse regeneratsiooni protsess on peatunud.

HLA-DR ekspressiooni uuring monotsüütide pinnal raske põletuskahjustusega patsientidel näitas, et patsientide rühmas, kus HLA-DR ekspressiooni tase oli alla 30% ja kus raviks kasutati interferon-γ, saadi julgustavaid tulemusi: patsientide seisund paranes oluliselt ning immunoloogilised testid näitasid HLA-DR ekspressiooni taseme ja monotsüütide võime taastumist ekspresseerida TNF-α ja IL-6. Saadud andmed näitavad immunoloogilise tasakaalu taastumist süsteemse põletikulise reaktsiooni sündroomi ja põletikuvastase kompenseeriva reaktsiooni sündroomi vahel.

5. Immunoloogiline dissonants. Mitme organi puudulikkuse viimast etappi nimetatakse "immunoloogilise dissonantsi faasiks". Selle perioodi jooksul võib esineda nii progresseeruv põletik kui ka selle vastandseisund - sügav põletikuvastase kompenseeriva reaktsiooni sündroom.

Stabiilse tasakaalu puudumine on selle faasi kõige iseloomulikum tunnus. Täheldada võib juhtivate sündroomide (põletikuliste ja kompenseerivate) üsna kiiret muutust sõna otseses mõttes 24 tunni jooksul, mis näitab nende süsteemide toimimise eest vastutavate mehhanismide ammendumist. See viib kahtlemata mitte ainult põletikuvastaste ja -vastaste mehhanismide, vaid ka keha organite ja süsteemide seotud funktsioonide tasakaalustamatusele.

Ülaltoodud hüpoteesi autorite sõnul võib põletikuvastaste ja põletikuvastaste süsteemide tasakaal olla häiritud ühel kolmest juhtumist:

• kui infektsioon, raske trauma, verejooks jne on nii tugev, et see on täiesti piisav protsessi massiliseks üldistumiseks, süsteemse põletikulise reaktsiooni sündroomiks, mitme organi puudulikkuseks;
• kui patsiendid on varasema raske haiguse või vigastuse tõttu juba „ettevalmistatud“ süsteemse põletikulise reaktsiooni sündroomi ja mitme organi puudulikkuse tekkeks;
• kui patsiendi eelnev (taust)haigus on tihedalt seotud tsütokiinide patoloogilise tasemega.

Samal ajal tähendab süsteemse põletikulise reaktsiooni sündroomi või mitme organi puudulikkuse tekkeks „valmisolek“ seda, et patsiendil on vigastuse, verejooksu, ägeda pankreatiidi jms ajal „anamneesis“ juba oluline patoloogiline komponent ja seetõttu ei saa teda pidada algselt terveks patsiendiks.

Sepsise patogeneesi tänapäevaste kontseptsioonide arutelu kokkuvõttes on vaja naasta probleemi põhimõistete juurde, et vältida sageli mitmetähenduslikke tõlgendusi ja selgemini määratleda iga mõiste roll ja koht üldistatud infektsioonivormide teoreetilises kontseptsioonis ja nende ravi kliinilises praktikas.

Esiteks räägime süsteemsest põletikulisest reaktsioonist. Publikatsioonides nimetatakse seda süsteemseks põletikuliseks reaktsiooniks või süsteemse põletikulise reaktsiooni sündroomiks. Sõltuvalt kasutusotstarbest ja arutelu kontekstist antakse neile nimetustele erinev tähendus. Süsteemse põletikulise reaktsiooni sündroom ehk SIRS on sõelumiskategooria, mis võimaldab meil populatsioonist valida rühma isikuid, kellel on kolm või neli teadaolevat tunnust, millel on defineeriva kriteeriumi staatus (vastavalt SIRSIII või SIRSIV). On viga proovida sõelumiskriteeriume täiendada erinevate laboratoorsete, funktsionaalsete või muude näitajatega. Samuti on vale vastandada R. Boni jt pakutud kahte mõistet - süsteemse põletikulise reaktsiooni sündroomi (SIRS) ja kompenseeriva põletikuvastase reaktsiooni sündroomi (CARS). Viimasel on mahukam ja keerukam semantiline sisu. Loodusliku "vastukaaluna" kontrollib see reaktsioon süsteemse põletikulise reaktsiooni liigset avaldumist, olles oma sügavas olemuses sama multifaktoriaalne kui viimane. Seda ei saa lühidalt ja selgelt sündroomina väljendada ning seetõttu ei tohiks seda kasutada süsteemse põletikulise reaktsiooni sündroomi (SIRS) alternatiivina. Kompenseeriv põletikuvastase reaktsiooni sündroom (CARS) avaldub kaudselt, seose kaudu süsteemse põletikulise reaktsiooni multifaktoriaalsete mehhanismidega ja ühe organismi üldise põletikulise reaktsiooni isoleeritud faasi (vormi) kaudu infektsioonile.

Autorite kontseptsiooni kohaselt sõltub kliiniliste ilmingute patogenees põletikuliste (süsteemse põletikulise reaktsiooni puhul) ja põletikuvastaste mediaatorite (põletikuvastase kompenseeriva reaktsiooni puhul) kaskaadi suhtest. Selle multifaktoriaalse interaktsiooni kliiniliseks ilminguks on mitme organi puudulikkuse väljendusaste, mis määratakse ühe rahvusvaheliselt kokkulepitud skaala (APACHE, SOFA jne) alusel. Selle kohaselt eristatakse sepsise raskusastme kolme astmestikku: sepsis, raske sepsis, septiline šokk.

Seega on igal sepsise tänapäevaste ideede süstematiseerimiseks pakutud nimetusel üldises kontseptsioonis konkreetne eesmärk.