Spetsiifiline immuunsus: areng ja kehtestamine

Spetsiifilisi immunoloogilisi reaktsioone viib läbi organismi immuunsüsteem, mis koosneb tsentraalsetest ja perifeersetest immunogeneesi organitest. Spetsiifiline immuunsus teatud antigeeniga kokkupuutel toimub T- ja B-lümfotsüütide poolt. Emakasisene periood näitab lümfoidsüsteemi küpsemise intensiivset dünaamikat.

B- ja T-süsteemi rakkude küpsemise erinevate etappide järjestikust muutust saab kontrollida vastavate küpsemise või diferentseerumise etappide immunoloogiliste markerite abil.

Immuunvastuses osalevate rakkude diferentseerumismarkerid

CD-marker	Markerit kandva raku tüüp	Funktsioon
CD1	T-lümfotsüüdid	Osalemine antigeeni esitlemisel
CD2	T-lümfotsüüdid	Tsütotoksiliste T-lümfotsüütide adhesioon endoteelile, harknäärme epiteelirakkudele
SDZ	T-lümfotsüüdid	T-rakkude aktivatsioonisignaali juhtimine, enamiku küpsete T-lümfotsüütide marker
CD4	T-lümfotsüüdid	TCR-i kaasretseptor, T-abistajarakkude marker
CD8	T-lümfotsüüdid	GCS-piiratud lümfotsüütide küpsemine ja selektsioon harknäärmes, tsütotoksiliste T-lümfotsüütide marker
CD25	T-, B- ja NK-rakud, tümotsüüdid, makrofaagid	T- ja B-lümfotsüütide, looduslike tapjarakkude, tümotsüütide ja makrofaagide, IL-2 retseptori α-subühiku aktiivsuse ja proliferatsiooni indutseerimine
CD28	T-lümfotsüüdid	TCR-sõltumatu kostimuleeriv signaalimolekul
СДЗ0	T-lümfotsüüdid	T-lümfotsüütide apoptoosi käivitava signaali juhtimine
CD5	T- ja B-lümfotsüüdid	Spetsiifiline autoimmuunhaiguste korral
CD9	B-lümfotsüüdid	Esinevad pre-B-rakkudel, vastutavad trombotsüütide agregatsiooni ja aktiveerimise eest
CD19, 20, 21	B-lümfotsüüdid	B-lümfotsüütide aktiveerimise ja proliferatsiooni regulatsioon
CD22	B-lümfotsüüdid	Vastutab erütrotsüütide, T- ja B-lümfotsüütide, monotsüütide ja neutrofiilide külge adhesiooni eest
CD40	B-lümfotsüüdid	B-rakkude aktiveerimine, proliferatsioon ja diferentseerumine
CD16	Looduslik tapja	Antigeenist sõltuva komplemendi vahendatud tsütotoksilisuse ja tsütokiinide tootmise aktiveerimine
CD56	Looduslik tapja	Tsütotoksilisuse ja tsütokiinide tootmise aktiveerimine
CD94	Looduslik tapja	Looduslike tapjarakkude tsütotoksilisuse pärssimine/aktiveerimine
CD11α CD18	Monotsüütide granulotsüütide	Leukotsüütide adhesioon endoteelile ja leukotsüütide leukotsüütidele
CD11β CD18	Monotsüütide granulotsüütide	Monotsüütide ja neutrofiilide adhesioon endoteelile, komplemendiga seotud osakeste opsonisatsioon
C11c CD18tov	Monotsüütide granulotsüütide	Monotsüütide ja granulotsüütide adhesioon endoteelile, fagotsüütide retseptor põletikus
CD45	Granulotsüüt	Türosiinfosfataasi retseptor
CD64	Makrofaagid	Makrofaagide aktiveerimine
CD34	Tüvirakud või pühendunud kolooniaid moodustavad eellasrakud	Lümfotsüütide L-selektiini kinnitumine endoteelile, tüvirakkude kinnitumine luuüdi stroomale

B-lümfotsüütide diferentseerumise markerid

Pro/pre-B-1 rakk	Suur B-97-N-eelne lahter	Väike pre-B-97-II rakk	Ebaküpsed B-rakud	Küps B-rakk
CD34	CD40	CD40	CD21	CD40
CD40	CD43		CD22	CD19
CD43	CD19		CD80	CD20
B220			CD86
CD25			CD54
			CD79

T-lümfotsüütide diferentseerumise markerid

Pro-T-rakud TH	Pre-T-rakud	Ebaküpsed TN T-rakud	DP-rakud	Küps
CD25	CD25	CDZeu	SDZ	CD4
CD44	CDZeu	CD4	CD4+, 8+	CD8
CD117	CD4-	CD8	CD4	SDZ
C3-	CD8-	CD117	CD8	CD4
C4-	CD117			CD8
CD8"
TKP-β
Ümberkorraldus

Nii mittespetsiifilise kui ka spetsiifilise immuunsuse kõikide süsteemide, peamiselt rakuliste, areng algab umbes 2-3 nädala pärast, kui moodustuvad multipotentsed tüvirakud. Kõigi lümfotsüütide, neutrofiilsete leukotsüütide ja monotsüütide alampopulatsioonide ühiseks tüviraku eelkäijaks on CD34+ T-rakk.

T-eellasrakud läbivad harknäärmes küpsemistsükli ning seal toimuvad negatiivsed ja positiivsed selektsiooniprotsessid, mille tulemuseks on enam kui 90% lümfoidrakkude elimineerimine, mis on organismile potentsiaalselt ohtlikud autoimmuunreaktsioonide tekke riski seisukohast. Pärast selektsiooni järelejäänud rakud migreeruvad ja asustavad lümfisõlmi, põrna ja rühma lümfifolliikuleid.

3. kuul on juba täheldatud positiivset blasttransformatsiooni reaktsiooni fütohemaglutiniinile, mis langeb kokku harknäärme jagunemisega ajukooreks ja medullaarseks osaks. 9.-15. elunädalaks ilmnevad rakulise immuunsuse toimimise tunnused. Hilinenud tüüpi ülitundlikkusreaktsioon moodustub emakasisese arengu hilisemates etappides ja saavutab oma suurima toimimise pärast sündi - esimese eluaasta lõpuks.

Primaarne lümfoidne organ, harknääre, pannakse paika umbes 6. nädalal ja küpseb histomorfoloogiliselt lõpuks umbes 3. raseduskuuks. Alates 6. nädalast hakatakse lootel HLA antigeene tüübima. See tähendab, et juba sellest perioodist kujuneb lootel "immunoloogiline isiksus", millel on oma individuaalne antigeeni konstitutsiooniline "portree" ja palju konstitutsioonilisi tunnuseid kõigis immuunsüsteemi reaktsioonides. 8.-9. nädalast ilmuvad harknääre väikesed lümfotsüüdid. Neid tuntakse ära lümfoidrakkude järglastena, mis migreerusid esmalt munakollast ja hiljem maksast või luuüdist. Seejärel toimub loote perifeerses veres lümfotsüütide arvu intensiivne suurenemine - 1000-lt 1 mm3- ^s 12. nädalal 10 000-ni 1 mm3-s 20.-25. ^nädalaks.

Humoraalsete stimulaatorite ja osaliselt lokaalse mikrokeskkonna mõjul võivad T-lümfotsüüdid täita tsütotoksiliste rakkude, abistajarakkude, supressorite ja mälurakkude funktsioone. Sünni ajaks on lapsel T-lümfotsüütide absoluutarv suurem kui täiskasvanul ning funktsionaalselt on see süsteem üsna võimekas, kuigi paljud T-lümfotsüütide funktsiooni omadused on madalamal tasemel kui vanematel lastel ja täiskasvanutel. Neil on nõrgenenud võime toota interleukiine 4 ja 5, interferoon-γ ning CD40β antigeen, mis on vajalik T- ja B-süsteemide interaktsiooni korraldamiseks immuunvastuses, on nõrgalt ekspresseeritud.

Immuunvastuse tunnuste iseloomu määrab suuresti kaasatud rakkude võime toota humoraalseid sideaineid ja reguleerida tsütokiine või interleukiine. Teaduslikes uuringutes on juba tuvastatud ja kvantitatiivselt uuritud mitukümmend sellist info- ja regulatiivset molekuli. Kliinilises immunoloogias omistatakse suurimat tähtsust selle rühma 10–15 bioloogiliselt aktiivse aine tuvastamisele.

Harknäärme varajane morfoloogiline ja funktsionaalne küpsemine langeb kokku T-rakkude süsteemi edasijõudnud arenguga. Transplantaadi äratõukereaktsioone on kirjeldatud alates 12. rasedusnädalast. Sünni ajaks on harknäärme lümfoidkoel juba märkimisväärsed mõõtmed.

Esimesed perifeersed lümfisõlmed moodustuvad alates 3. raseduskuust, kuid nende "populatsioon" lümfoidsete elementidega toimub järgmise (4.) kuu jooksul. Lümfisõlmed ja seedetrakti moodustised moodustuvad alles pärast 21. rasedusnädalat.

B-rakkude diferentseerumine algab samuti maksas või luuüdis ning see diferentseerumine on tihedalt seotud Brutoni türosiinkinaasi geeniga. Selle geeni puudumisel on diferentseerumine võimatu ja laps kannatab agammaglobulineemia all. B-lümfotsüütide diferentseerumise käigus toimub deletsioonrekombinatsioon immunoglobuliini geenidega. See võimaldab B-rakkudel esitleda oma pinnal immunoglobuliin M struktuuri ning selle tulemusena migreeruda ja taasasustada põrnas ja lümfisõlmedes. Pika emakasisese arengu perioodi jooksul jäävad maksas ja perifeerses veres domineerivad B-rakud pre-B-lümfotsüütideks, mis sisaldavad oma tsütoplasmas raskeid M-globuliini ahelaid, kuid ei kanna immunoglobuliinide pinnaretseptoreid. Nende rakkude arv väheneb sünni ajaks oluliselt. Pre-B-rakkude transformatsioon rakkudeks, mis on võimelised tootma immunoglobuliine, toimub tüümuse faktorite mõjul. B-rakkude lõplikuks küpsemiseks koos võimalusega transformeeruda plasmarakkudeks on vajalik vahetu mikrokeskkonna osalemine, st lümfisõlmede stromaalsed elemendid, soole lümfifolliikulid ja põrn.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Spetsiifiline immuunsus ja interleukiinid

Interleukiin	Hariduse allikas	Funktsioonid
IL-1	Makrofaagid, dendriitrakud, fibroblastid, NK-rakud, endoteelirakud	Antigeeni esitlemise kiirendamine, stimuleerib IL-2 tootmist Th-rakkude poolt, B-lümfotsüütide küpsemist, põletikuvastast ja pürogeenset toimet
IL-2	Aktiveeritud T-lümfotsüüdid (peamiselt Th1)	T- ja B-lümfotsüütide kasvufaktor, aktiveerib Th- ja tsütotoksiliste T-lümfotsüütide diferentseerumist, stimuleerib NK-rakkude ja Ig sünteesi B-lümfotsüütide poolt
IL-3	T-rakud ja tüvirakud	Plasmarakkude kasvufaktor, multikolooniat stimuleeriv faktor
IL-4	Th2-rakud, nuumrakud	Th0 rakkude diferentseerumine Th2 rakkudeks, B-rakkude diferentseerumine, IgE sünteesi kiirendamine, plasmarakkude kasv, pärsib tsütotoksiliste lümfotsüütide ja NK-rakkude moodustumist, pärsib interferoon-γ moodustumist
IL-5	Th2-rakud	Immunoglobuliinide, eriti IgA, sünteesi kiirenemine, eosinofiilide tootmise kiirenemine
IL-6	T- ja B-lümfotsüüdid, makrofaagid, fibroblastid, endoteelirakud	Immunoglobuliinide sünteesi kiirendamine, stimuleerib B-lümfotsüütide proliferatsiooni, hepatotsüütide kasvufaktor, viirusevastane kaitse
IL-7	Strooma rakud, fibroblastid, endoteelirakud, T-lümfotsüüdid, luuüdi rakud	Pre-T- ja pre-B-rakkude kasvu kiirenemine
IL-8	T-rakud, makrofaagid, endoteelirakud, fibroblastid, hepatotsüüdid	Neutrofiilide aktivatsioon, lümfotsüütide, neutrofiilide, makrofaagide ja eosinofiilide kemoatraktant
IL-9	Th2-rakud	Sünergia IL-4-ga IgE sünteesi suurendamisel ja plasmarakkude kasvu stimuleerimisel, T-lümfotsüütide ja basofiilide proliferatsiooni stimuleerimisel
IL-10	Th0 ja Th2 rakud, CD8+, makrofaagid, dendriitrakud	Põletikuliste tsütokiinide sünteesi pärssiv faktor, mis pärsib makrofaagide funktsioone, kiirendab B-lümfotsüütide ja nuumrakkude kasvu
IL-12	Makrofaagid, neutrofiilid, B-lümfotsüüdid ja dendriitrakud	Looduslike tapjarakkude stimuleerimine, lümfotsüütide tsütotoksilisuse küpsemine, TM-rakkude kasvu ja diferentseerumist Th1-rakkudeks, pärsib põletikku soodustava tsütokiini IgE sünteesi
IL-13	Th2-rakud ja nuumrakud	IgE sünteesi kiirendamine, B-lümfotsüütide kasvu kiirendamine, makrofaagide aktiveerimise pärssimine
IL-14	T- ja B-lümfotsüüdid	Vähendab Ig tootmist, suurendab B-lümfotsüütide proliferatsiooni
IL-15	Monotsüüdid ja epiteelirakud	T-lümfotsüütide kasvufaktor, aktiveerib Th- ja tsütotoksiliste T-lümfotsüütide diferentseerumist, stimuleerib NK-rakkude ja Ig sünteesi B-lümfotsüütide poolt
IL-16	Eosinofiilid, CD8+, nuumrakud	Aktiveerib Th-rakkude, eosinofiilide ja monotsüütide kemotaksist
IL-17	Mälu T-rakud ja NK-rakud	Suurendab IL-6 ja IL-8 tootmist, suurendab ICAM-1 ekspressiooni, stimuleerib fibroblastide aktiivsust
IL-18	Makrofaagid	Interferoon-γ sünteesi kiirenemine
IL-19	Monotsüüdid	IL-10 homoloog
IL-20	Keratinotsüüdid	Osaleb psoriaasi nahapõletiku ravis
IL-21	T-lümfotsüüdid ja nuumrakud	Soodustab T- ja B-lümfotsüütide ning NK-rakkude proliferatsiooni
IL-22	T-lümfotsüüdid	IL-10 homoloog
IL-23	Aktiveeritud dendriitrakud	Suurendab CD4+ mälu-T-lümfotsüütide proliferatsiooni ja stimuleerib interferoon-γ tootmist
IL-24	Aktiveeritud monotsüüdid, T-lümfotsüüdid	IL-10 homoloog
IL-25	Luuüdi stroomarakud	Suurendab Th2 tsütokiinide tootmist
IL-26	Aktiveeritud monotsüüdid, T-lümfotsüüdid, NK-rakud	IL-10 homoloog
Interferoon-γ	T-rakud	Makrofaagide aktiveerimine, IgE sünteesi pärssimine, viirusevastane toime
Kasvaja nekroosifaktor	Monotsüüdid, makrofaagid, T- ja B-lümfotsüüdid, neutrofiilid, NK-rakud, endoteelirakud	Indutseerib makrofaagide poolt IL-1 ja IL-6 sünteesi, ägeda faasi valkude moodustumist, stimuleerib angiogeneesi, kutsub esile apoptoosi ja kasvajate hemorraagilise nekroosi
Kemokiinid (RANTES, MIP, MCP)	T-rakud, endoteel	Kemoatraktant (kemokiin) monotsüütide, eosinofiilide ja T-rakkude jaoks

Suhteliselt küpsed B-lümfotsüüdid tuvastatakse immunoglobuliini antigeeni retseptorite olemasolu järgi nende pinnal. Maksas hakatakse selliseid rakke tuvastama 8 nädala pärast. Alguses on need immunoglobuliinide G ja M retseptorid, hiljem - immunoglobuliinide A retseptorid. Pärast 20. nädalat on retseptoritega rakke juba leitud põrnas ja perifeerses veres.

B-süsteemi rakkude endi võime toota antikehi on lootel kinnitust leidnud alates 11.-12. rasedusnädalast. Kõige varem omandab loode võime moodustada immunoglobuliin M-i (alates 3. kuust), mõnevõrra hiljem immunoglobuliin B-d (alates 5. kuust) ja immunoglobuliin A-d (alates 7. kuust). Immunoglobuliin D sünteesi ajastust sünnieelsel perioodil ei ole piisavalt uuritud. Loote enda immunoglobuliin E tootmist tuvastatakse alates 11. nädalast kopsudes ja maksas ning alates 21. nädalast põrnas. Nabanööri veres leidub palju immunoglobuliin E-d kandvaid lümfotsüüte, kuid immunoglobuliin E enda sisaldus on väga madal. Kuni 37. rasedusnädalani ei ole see suurem kui 0,5 RÜ/ml. 38. rasedusnädalal on immunoglobuliin E määratud 20%-l vastsündinutest ja pärast 40. nädalat 34%-l.

Üldiselt on immunoglobuliinide süntees emakasisese arengu ajal väga piiratud ja seda võimendab ainult antigeeni stimuleerimine (näiteks emakasisese infektsiooni korral). Loote ja vastsündinu humoraalne immuunvastus erineb oluliselt vanema lapse või täiskasvanu vastusest nii kvalitatiivselt kui ka kvantitatiivselt.

Samal ajal kanduvad mõned ema immunoglobuliinid emakasisese arengu perioodil transplatsentaalselt lootele. Viimaste hulgas on see võime immunoglobuliin B-l. Ema immunoglobuliin M ülekandumine lootele on võimalik ainult platsenta suurenenud läbilaskvuse tõttu. Reeglina täheldatakse seda ainult ema günekoloogiliste haiguste korral, näiteks endometriidi korral. Teised ema immunoglobuliinide klassid (A, E, D) ei kandu transplatsentaalselt üle.

Ema immunoglobuliin B selektiivse transpordi olemasolu läbi platsenta võib pidada perinataalse kohanemise oluliseks teguriks. See üleminek algab pärast 12. rasedusnädalat ja pikeneb koos kestusega. On väga oluline, et laps saaks emalt laia valiku spetsiifilisi antikehi, nii antibakteriaalseid kui ka viirusevastaseid, mille eesmärk on kaitsta teda paljude patogeenide eest, millega tema ema on kokku puutunud ja mis on kohalikus keskkonnas olulised. Immunoglobuliin B2 üleminek läbi platsenta on eriti lihtne.

On ilmne, et loote immunoglobuliinide ja isegi lapse lümfotsüütide pöördtransiit ema verre on võimalik, ehkki ebaolulises koguses, mis tekitab ohu tema immuniseerimiseks loote immunoglobuliinide alloantigeenidega. Arvatakse, et see mehhanism võib olla oluline loote alloantigeeni sünteesi pärssimise mehhanismi kujunemisel. Naise immunosupressioon ja vastastikune immunoloogiline tolerantsus raseduse ajal on evolutsiooniliselt arenenud kohandused, mis võimaldavad hoolimata ema ja loote antigeensest erinevusest tagada raseduse normaalse kulgemise ja laste õigeaegse sünni.

Pärast sündi kõigub vastsündinute veres T- ja B-rakkude suhe märkimisväärselt. Vastsündinute perifeerses veres on T- ja B-lümfotsüütide sisaldus suurem ja see väheneb vanusega. Märkimisväärne on ka väljendunum blasttransformatsiooni reaktsioon – nii spontaanne kui ka fütohemaglutiniini poolt stimuleeritud. Funktsionaalsest küljest on lümfotsüüdid aga vähem aktiivsed, mida seletatakse ühelt poolt raseduse ajal naise organismist ülekantud ainete immunosupressiooniga ja teiselt poolt loote antigeense stimulatsiooni puudumisega emakas. Viimase seisukoha tõestuseks on immunoglobuliinide A ja vähemal määral immunoglobuliinide M sisalduse suurenemine vastsündinutel, kellel on olnud emakasisene infektsioon või kes seda põevad.

Normaalse elupaiga faktorite vastaste antikehade tootmiseks võimeliste kloonide valikul või seda tüüpi reaktsioonide aktiivsel pikendamisel avaldub väga keeruline diferentseerumis- ja "õppimismehhanism". Võime rääkida allergeense tolerantsuse või allergilise eelsoodumuse (atoopilise diateesi) tekke perinataalsetest aspektidest. Allergeenide (atolerantsuse) tolerantsuse teke emakasisesel perioodil toimub allergeenide endi mõjul, tungides kergesti läbi platsentaarbarjääri, kuid peamiselt allergeen-antikeha immuunkomplekside läbitungimise kaudu. Allergeenide ja immuunkomplekside võimetus tolerantsust tekitada saab sageli emakasisese sensibiliseerimise põhjuseks. Viimastel aastakümnetel on toiduallergiad laialt levinud ja emakasisese sensibiliseerimise olulisus on veenvalt kinnitust leidnud.

Allergilise reaktsiooni tekke ajal võivad immuunsüsteemi esimeste "kontaktide" omadused väliskeskkonna antigeenide või allergeenidega avaldada võimalikku ja olulist mõju. On selgunud, et juba esimestel elutundidel võib tutvumine antigeenidega, mis on seotud ühe T-abistaja alampopulatsiooni - Th1 või Th2 - tsütokiinidest pärinevate reaktsiooniahelate pädevusega, olla määravaks atoopilise diateesi edasise arengu seisukohalt. Th2 tootmise domineerimine emakasisese elu lõpus on adaptiivse iseloomuga ja selle eesmärk on kaitsta platsentat võimaliku Th-toksilisuse eest. See domineerimine võib püsida mõnda aega pärast sündi. Sel perioodil täheldatakse välise sensibiliseerimise "avatud akna" nähtust ja atoopilise reaktsiooni reaktsioonide stereotüübi teket. Esialgsete andmete kohaselt võib lapse kaitsmine kokkupuute eest atopeenidega või konkureeriva kokkupuute eest antigeenidega, sealhulgas Th-abistaja populatsioonidega, olla immunokompetentse süsteemi "organiseeritud varajase kogemuse" näide, mis viib allergiliste haiguste kõige tõhusama ennetamiseni.

Samuti on piisavalt tõendeid spetsiifiliste allergeenide olulisuse kohta, mis mõjutavad vastsündinut elu esimestel tundidel ja päevadel. Sellise "varase kogemuse" või allergeeniga tutvumise tagajärjeks võib olla kliiniliselt olulise sensibiliseerimise teke selle avastamisega alles paljude eluaastate järel. Vastsündinu primaarse adaptatsiooni keerulises immunoloogilises ümberkorraldamises määratakse evolutsiooniliselt teise osaleja või adaptatsioonimehhanismi roll - need on vastsündinu toitumise iseärasused, ema ternespiima ja piima erifunktsioonid juba esimestest sünnijärgse elu tundidest alates.