Tourette'i sündroom - ravi

Esiteks peab arst otsustama, kas Tourette'i sündroomi ravi on antud sümptomite raskusastme tõttu näidustatud. Tourette'i sündroomi ravimiuuringuid raskendab lainekujuline kulg ägenemiste ja remissioonidega, mis ei pruugi ilmneda ravimite mõjul. Sümptomite raskusastme lühiajalised kõikumised ei nõua tingimata Tourette'i sündroomi ravi kohest muutmist. Ravi üldine eesmärk on sümptomite osaline leevendamine: tikkide täielik ravimitega mahasurumine on ebatõenäoline ja on seotud kõrvaltoimete esinemisega.

Patsiendile, tema perekonnale ja koolipersonalile on vaja spetsiaalseid haridusprogramme, et edendada haiguse mõistmist ja sümptomite suhtes tolerantsuse teket. Kaasuvad häired võivad olla ebamugavustunde ja sotsiaalse kohanemise häirete peamiseks põhjuseks. Kaasuva ADHD, OKH, ärevuse ja depressiooni piisav ravi vähendab mõnikord tikkide raskust, tõenäoliselt patsiendi psühholoogilise seisundi paranemise ja stressi leevendumise tõttu.

Neuroleptikumid ja muud antidopamiinergilised ained

Ligi kolm aastakümmet on Tourette'i sündroomi ravi alustalaks olnud dopamiini D2 retseptori antagonistid, näiteks haloperidool ja pimosiid. Umbes 70%-l patsientidest põhjustavad need ravimid esialgu kliiniliselt olulist tikkide supressiooni. Pikaajaline jälgimine näitab aga, et vaid vähemusel on püsiv paranemine. Aastaid oli haloperidool Tourette'i sündroomi ravis eelistatud ravim, osaliselt seetõttu, et see oli ravim, mis oli osutunud Tourette'i sündroomi ravis edukaks, ja ka seetõttu, et seda peeti pimosiidist ohutumaks.

Tourette'i sündroomi ravitakse ka teiste efektiivsete antidopamiinergiliste ainetega, sh flufenasiini ja sulpiriidi, risperidooni ja tetrabenasiiniga. Julgustavaid tulemusi on saadud avatud uuringutes flufenasiiniga, mis on fenotiasiini neuroleptikum. Samuti on teatatud, et sulytiriid, selektiivne dopamiini D2 retseptori antagonist, mis on struktuurilt sarnane metoklopramiidiga, on efektiivne tikkide ravis. Siiski võivad ravimi kasutamisel oluliseks probleemiks muutuda suurenenud prolaktiini tootmisega seotud kõrvaltoimed. Laste ja noorukite ravis Tourette'i sündroomiga tiapriidiga, mis on struktuurilt sarnane sulpiriidiga, on saadud ebamääraseid tulemusi. Tetrabenasiin, mis kahandab presünaptilisi monoamiini varusid, oli avatud uuringus Tourette'i sündroomi ravis mõõdukalt efektiivne. Selle kasutamisel on aga täheldatud olulisi kõrvaltoimeid: parkinsonismi 28,5% juhtudest ja depressiooni 15% juhtudest.

Hiljuti on vaimuhaiguste ravis kasutusele võetud uue põlvkonna neuroleptikumid. Sellesse rühma kuuluvad kloasapiin, risperidoon, olansapiin, kvetiapiin ja ziprasidoon. Tourette'i sündroomi ravi kloasapiiniga on osutunud ebaefektiivseks, kuid mitmetes risperidooniga läbi viidud avatud uuringutes on saadud julgustavaid tulemusi. Risperidooni afiinsus dopamiini D2 retseptorite suhtes on ligikaudu 50 korda suurem kui kloasapiinil. Ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete ja tardiivse düskineesia esinemissagedus risperidooni puhul on väiksem kui tüüpiliste neuroleptikumide puhul. Risperidooni ja teiste neuroleptikumide efektiivsuse võrdlevat uuringut ei ole aga läbi viidud. Seega on risperidooni peamine eelis praegu parem talutavus ja suurem ohutus.

Topeltpime platseebokontrolliga uuring näitas olansapiin-isisprasidooni efektiivsust Tourette'i sündroomi ravis. Praegu puuduvad uuringud kvetiapiini efektiivsuse kohta Tourette'i sündroomi ravis, kuigi mõned arstid on teatanud selle edust. Siiski on nende atüüpiliste antipsühhootikumide üldine roll Tourette'i sündroomi ravis ebaselge.

Toimemehhanism

Kuigi antipsühhootikumidel on keeruline toime paljudele erinevate neurotransmitterite süsteemidesse kuuluvatele retseptoritele, on nende peamine toimemehhanism Tourette'i sündroomi korral tõenäoliselt seotud ajus asuvate dopamiini D2 retseptorite blokeerimisega. See võime on omane kõigile antipsühhootikumidele, mis pärsivad tikke. Pimosiid ja flufenasiin blokeerivad ka kaltsiumikanaleid – see võib olla nende ravimitega ravimisel täheldatud EKG muutuste põhjus. Risperidoonil on kaks korda madalam afiinsus dopamiini D2 retseptorite suhtes, kuid see on serotoniini 5-HT2 retseptorite blokeerimisel 500 korda tugevam kui haloperidool. Tetrabenasiin vähendab dopamiini varusid presünaptilistes vesiikulites.

Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed piiravad sageli neuroleptikumide terapeutilist potentsiaali ja on patsientide madala ravijärgimise ja ravi katkestamise põhjuseks. Kõrvaltoimed, nagu väsimus, intellektuaalne tuimlus ja mälukaotus, võivad olla madala soorituse ja koolitulemuste põhjuseks. Kaalutõus suurendab patsiendi rahulolematust oma välimusega (lisaks haigusest endast tingitud probleemidele). Hiljuti on teatatud risperidooni võtvatel noortel meestel maksafunktsiooni häiretest, mis tekkisid pärast ülekaalu tekkimist. Ultraheliuuring näitas rasvmaksa tunnuseid. Ekstrapüramidaalsed kõrvaltoimed on ilmselt seotud dopamiini D2 retseptorite blokaadiga sabatuumas ja mustaines ning hõlmavad akatiiat, parkinsonismi ja lihasdüstooniat. Täiskasvanute uuringutes täheldati ekstrapüramidaalseid kõrvaltoimeid suhteliselt harva, samas kui lastel leiti suurenenud düstoopia risk. Prolaktiini sekretsioon on dopamiinergilise süsteemi pärssiva toonilise kontrolli all ja seda suurendab dopamiini retseptori blokaatorite võtmine. Suurenenud prolaktiini tase võib põhjustada rindade turset, galaktorröad, amenorröad ja seksuaalfunktsiooni häireid. Prolaktiini taseme mõõtmine võib olla kasulik juhend pimosiidravi puhul: see võimaldab ravimi annust õigeaegselt piirata ja ennetada ekstrapüramidaalseid kõrvaltoimeid. Neuroleptikumide võtmisel kauem kui 1 aasta tekib tardiivne düskineesia 10–20%-l patsientidest. Selle risk on suurem lastel, eakatel naistel, afroameeriklastel ja afektiivsete häiretega patsientidel. Tardiivset düskineesiat võib tikkide taustal olla raske ära tunda. Pärast neuroleptikumravi alustamist on lastel kirjeldatud koolifoobia juhtumeid. Düsfooria on neuroleptikumide sagedane kõrvaltoime, kuid tõeline depressioon on oluline probleem ainult tetrabenasiini võtmisel. Pimosiidi võtmisel on täheldatud EKG muutusi (QTc-intervalli pikenemine). See on pannud eksperte soovitama regulaarset EKG jälgimist ja ravimi päevase annuse piiramist mitte rohkem kui 10 mg-ni. Lisaks suureneb pimosiidi võtmisel annuses üle 20 mg/päevas epilepsiahoogude risk.

Vastunäidustused

Neuroleptikumid on vastunäidustatud Parkinsoni tõve, kesknärvisüsteemi depressiooni ja ravimite suhtes ülitundlikkuse korral. Neuroleptikumide kasutamine raseduse ja imetamise ajal ei ole soovitatav – sellistel asjaoludel võib ravimeid kasutada ainult väga raskete tikkide korral, kui nende pärssimisest saadav kasu võib kaaluda üles riski lapsele. Pimosiid ja võimalik, et ka flufenasiin võivad kaltsiumikanali blokaadi tõttu põhjustada südame-veresoonkonna talitlushäireid. Pimosiid on vastunäidustatud kaasasündinud pika QT-intervalli sündroomi ja südame rütmihäirete korral. Seda ei saa kombineerida makroliidantibiootikumide (klaritromütsiin, erütromütsiin, asitromütsiin, diritromütsiin) ega teiste QT-intervalli pikendavate ravimitega.

Toksiline toime

Neuroleptikumide üleannustamine võib põhjustada epilepsiahooge, südame rütmihäireid ja muid eluohtlikke seisundeid. Pahaloomuline neuroleptiline sündroom on haruldane, kuid tõsine ja võib tekkida isegi ravimite tavaliste terapeutiliste annuste korral. Võimalik on ka vererõhu langus, sedatsioon ja rasked ekstrapüramidaalsed tüsistused, nagu äge düstoonia ja rigiidsus. Pimoiidi suurte annuste (80 mg/päevas) võtmisel on skisofreeniahaigetel teatatud äkksurma juhtudest.

[ 1 ], [ 2 ]

Alfa2-adrenergiliste retseptorite agonistid

Klonidiini ja guanfatsiini kasutatakse peamiselt antihüpertensiivsete ravimitena. Klonidiini on aga juba aastaid kasutatud tikkide ja ADHD raviks. Paljud arstid peavad klonidiini esmavaliku ravimiks, kuna see ei põhjusta tõsiseid neuroloogilisi tüsistusi, nagu varajased ekstrapüramidaalsed sündroomid või tardiivne düskineesia. Platseebokontrolliga uuringud on aga näidanud, et see on mõnedel patsientidel ebaefektiivne või ainult osaliselt efektiivne. Klonidiinil on suurim mõju motoorsetele tikkidele. Klonidiini toime avaldub sageli hilinenult ja ei ilmne enne 3-6 nädala möödumist. Klonidiini peamine eelis on aga seotud käitumishäirete, nagu hüperaktiivsuse, suurenenud haavatavuse, unehäirete ja agressiivsuse paranemine, mis on Tourette'i sündroomi ja ADHD-ga patsientidel tavalised. Paljud patsiendid ei talu aga klonidiini selle sedatiivse toime ja ortostaatilise hüpotensiooni tõttu. Eriti murettekitav on raskete sümptomite tekkimise võimalus ravimi järsu lõpetamise korral (nt patsientide halva ravijärgimise tõttu) ja hiljutised teated äkksurmast klonidiini võtvatel lastel.

Hiljuti on näidatud, et Tourette'i sündroomi ja ADHD ravi guanfatsiiniga võib olla efektiivsem ja põhjustada vähem kõrvaltoimeid kui klonidiin. Guanfatsiini võime vähendada seotud käitumishäireid on tõestatud mitte ainult avatud, vaid ka platseebokontrolliga uuringutes.

Toimemehhanism

Väikestes annustes on klonidiinil stimuleeriv toime presünaptilistele alfa2-adrenergilistele retseptoritele, mis toimivad autoretseptoritena. Suuremates annustes stimuleerib see ka postsünaptilisi retseptoreid. Ravimi toimemehhanism on seotud võimega pärssida norepinefriini vabanemist. Lisaks noradrenergilisele süsteemile avaldatavale mõjule on sellel tõenäoliselt kaudne mõju dopamiinergiliste süsteemide aktiivsusele, mida tõendavad homovanilliinhappe - HMA - taseme uuringud.

Kõrvaltoimed

Klonidiini peamised kõrvaltoimed on unisus, pearinglus, bradükardia, kõhukinnisus, suukuivus ja kehakaalu tõus. Ärrituvus ja düsfooria tekivad lastel mõnikord varsti pärast ravi alustamist. On teatatud depressiooni ilmnemise või süvenemise juhtudest. Klonidiini järsk katkestamine võib põhjustada vererõhu tõusu, tahhükardiat, psühhomotoorset agitatsiooni, lihasvalu, suurenenud higistamist, süljeeritust ja võimalik, et ka maanialaadset seisundit. On kirjeldatud juhtumeid, kus klonidiini ärajätmisel tekkisid tikid järsult, kuid need püsisid pikka aega vaatamata klonidiini taaskehtestamisele. Klonidiini kasutamise ajal või pärast seda on teatatud mõnest äkksurma juhtumist lastel. Enamikul neist juhtudest võisid surmale kaasa aidata ka muud tegurid ja klonidiini roll jääb ebaselgeks.

Vastunäidustused

Klonidiini kasutamist tuleks vältida müokardi- või klapihaigusega (eriti vasaku vatsakese väljutusmahu piiratuse korral), sünkoopi ja bradükardiaga patsientidel. Neeruhaigus (suurenenud südame-veresoonkonna haiguste riski tõttu) on suhteline vastunäidustus. Enne ravi on vajalik hoolikas südame-veresoonkonna häirete uuring ning ravi ajal on soovitatav regulaarselt jälgida pulssi, vererõhku ja EKG-d.

Toksiline toime

Klonidiini järsu ärajätmise või üledoosi korral võivad esineda tõsised kõrvaltoimed. Lapsed võivad sellistes olukordades olla eriti ohustatud. Võõrutussündroom tekib sageli siis, kui vanemad ei mõista arsti juhiste range järgimise olulisust ja laps jätab mitu ravimi annust vahele. Üledoos võib tekkida siis, kui klonidiini tabletid aetakse segi teise ravimi, näiteks metüülfenidaadi tablettidega, mille tulemusel võtab laps ühe asemel kolm tabletti. Isegi minimaalsed klonidiini annused (nt 0,1 mg) võivad lastel avaldada toksilist toimet. Üledoosi sümptomiteks on bradükardia, kesknärvisüsteemi depressioon, hüpertensioon, mis vaheldub hüpotensiooniga, hingamisdepressioon ja hüpotermia.

[ 3 ], [ 4 ]

Tourette'i sündroomi ravi teiste ravimitega

Kuigi tritsüklilised antidepressandid vähendavad tikke vaid veidi, on need kasulikud kergete tikkidega patsientide ravis, kellel esineb ka VHD, depressioon või ärevus. Tritsüklilisi antidepressante on soovitatav kasutada ka siis, kui tikkidega kaasneb öine enurees või unehäired. Nende kasutamine võib põhjustada tahhükardiat ja EKG muutusi (QRS-, PR-, QTc-intervallide suurenemine) koos võimaliku kardiotoksilisuse riskiga. Seetõttu on vajalik regulaarne EKG, plasma ravimitaseme ja elutähtsate näitajate jälgimine. Arvesse tuleks võtta ka tritsükliliste antidepressantide ja teiste ravimite koostoimete võimalikkust. On teatatud seitsmest äkksurma juhtumist, mis võivad olla seotud desipramiini ja imipramiini kasutamisega. Selegiliin võib olla kasulik ka tikkide ja VHD kombinatsioonis.

Avatud uuringud on näidanud, et nikotiin võib tugevdada neuroleptikumide toimet motoorsetele ja vokaalsetele tikkidele Tourette'i sündroomi korral. Teadlased täheldasid tikkide raskusastme olulist vähenemist 24 tunni möödudes nikotiiniplaastri kasutamisest. Paranemine kestis keskmiselt 11 päeva (kui Tourette'i sündroomi ravi ei katkestatud). Teistes avatud uuringutes saadi sarnaseid tulemusi nikotiiniplaastri kasutamisel Tourette'i sündroomi monoteraapiana. On teada, et nikotiin mõjutab paljusid neurotransmitterite süsteeme. Stimuleerides nikotiinhappe atsetüülkoliini retseptoreid, suurendab see beeta-endorfiini, dopamiini, serotoniini, norepinefriini, atsetüülkoliini ja kortikosteroidide vabanemist. Mehhanism, mille abil nikotiin tugevdab neuroleptikumide toimet Tourette'i sündroomi korral, jääb aga ebaselgeks. Nikotiini võimendavat toimet saab blokeerida nikotiiniretseptori antagonisti mekamüülamiiniga.

Tourette'i sündroomi ravi bensodiasepiinravimitega on kõige efektiivsem klonasepaami kasutamisel. Klonasepaami saab kasutada:

1. monoteraapiana tikkide, eriti motoorsete, pärssimiseks;
2. samaaegsete ärevushäirete, sealhulgas paanikahoogude raviks;
3. neuroleptikumide toime tugevdamise vahendina.

Avatud uuringutes on näidatud, et mitmed teised ravimid omavad Tourette'i sündroomi puhul kasulikku toimet: naloksoon, antiandrogeenid, kaltsiumi antagonistid, liitium ja karbamasepiin. Baklofeen ja dopamiini retseptori agonist pergoliid on osutunud topeltpimedates platseebokontrolliga uuringutes mõõdukalt efektiivseks. Botuliintoksiini süstidega on ravitud mõnda rasket koprolaalia juhtu.