Uued võimalused imikute hemangioomide ravis propranolooliga

Imikute hemangioom (IH) on levinud healoomuline vaskulaarne kasvaja, mis esineb peamiselt enneaegsetel ja tüdrukutel imikutel, lokaliseerudes peamiselt pea ja kaela piirkonnas. Täisajaliste vastsündinute esinemissagedus on erinevate autorite andmetel vahemikus 1,1–2,6% kuni 10–12%. Imikute hemangioom diagnoositakse sünni ajal või vahetult pärast seda. Imikute hemangioomi tunnuseks on kiire kasvu võimalus esimestel elunädalatel ja -kuudel, millega kaasneb ulatusliku kosmeetilise defekti teke ja elutähtsate funktsioonide häire.

Hemangioomid kuuluvad suure hulga veresoonte anomaaliate hulka. Selle patoloogia uurimise käigus on välja töötatud palju erinevaid klassifikatsioone. Käesolev töö põhineb maailmapraktikas aktsepteeritud klassifikatsioonil, mille pakkus välja Rahvusvaheline Vaskulaarsete Anomaaliate Uurimise Ühing (ISSVA), mille kohaselt tuleks kõik veresoonte anomaaliad jagada veresoonte kasvajateks ja veresoonte väärarenguteks (arengudefektideks).

Imikute hemangioom on kõige levinum vaskulaarne kasvaja. Kaasasündinud hemangioomid (CH) on sarnased imikute hemangioomidega. Nende eripäraks on maksimaalne emakasisene kasvaja kasv, mis saavutab sündides sageli suured suurused ja millel võivad olla nekroosikolded juba alanud spontaanse taandarengu ilminguna.

Haruldaste vaskulaarsete kasvajate hulka kuuluvad tuft-angioomid ja Kaposiformsed hemangioendotelioomid; neid võib kombineerida tarbimistrombotsütopeeniaga (Kasahstani-Merritti sündroom).

Vaskulaarsed väärarengud ei ole tavaliselt sünnil nähtavad või on maskeeritud hemangioomideks. Neile ei ole iseloomulik spontaanne taandareng ega kiire kasv. Füsioloogilise venituse perioodidel on võimalik kahjustuse mahu suurenemine.

Imikute hemangioom läbib oma arengus neli faasi. Esimene faas (kiire proliferatsioon) on iseloomulik kiirele kasvule, seejärel kasvaja kasv aeglustub ja algab aeglase proliferatsiooni faas. Stabiliseerumisfaasis kasvaja ei kasva ja involutsioonifaasis toimub vastupidine areng.

Enamikul patsientidest kestab kiire proliferatsioonifaas 1 kuni 4 kuud, aeglane proliferatsioonifaas kuni 6 kuud, stabiliseerumisfaas kuni aasta ja aasta pärast involutsioonifaas.

Imikute hemangioomide patogeneesis mängib võtmerolli endoteelirakkude patoloogiline kasv. Embrüogeneesi käigus moodustuvad mesodermist veresooned ja vererakud. Spetsiifiliste angiogeneesi aktivaatorite mõjul diferentseerub mesoderm hemangioblastideks ja ebaühtlaselt kompakteerudes moodustab angiogeenseid rühmi: angiogeense rühma välistest rakkudest moodustuvad endoteelirakud ja sisemistest vererakud.

Imiku hemangioom pärineb hemangioblastidest. Hemangioomirakud ekspresseerivad hematopoeetiliste ja endoteelirakkude markereid. Seejärel muutub diferentseerunud angiogeenne rühm primaarseks veresoonkonnaks (vaskulogenees) ning seejärel toimub juba moodustunud veresoonte kasv, nende ühinemine suletud veresoonte võrgustikuks (angiogenees). Normaalne angiogenees lõpeb täielikult sünniga ja jätkub ainult kiire kasvu perioodidel, mõnede haiguste ja seisundite (isheemia, trauma) korral kompenseeriva reaktsioonina, samuti mitmesuguste patoloogiliste seisundite (näiteks kasvajate) korral.

Angiogeneesi regulatsioon on keeruline multifaktoriaalne protsess, kuid peamiste regulaatoritena saab tuvastada kaks tegurit: VEGF - veresoonte endoteeli kasvufaktor, mis sõltub faasist, ja FRF - fibroblastide kasvufaktor, mis suureneb kiire proliferatsiooni faasis ja väheneb ning seejärel stabiliseerumise ja involutsiooni faasides täielikult kaob.

85–90% juhtudest taanduvad infantiilsed hemangioomid enne kooliiga spontaanselt ning involutsioonifaasis määratakse kasvajarakkudes apoptoosi markerid. Infantiilse hemangioomi vähenemise algusmehhanism on ebaselge. On teada, et nende vähenemine on seotud nuumrakkude arvu suurenemise ja apoptootiliste rakkude arvu viiekordse suurenemisega, millest kolmandik on endoteelirakud.

10–15% juhtudest vajavad imikute hemangioomid proliferatiivses faasis sekkumist eluohtliku lokaliseerimise (hingamisteed), lokaalsete tüsistuste (haavandumine ja verejooks), raske kosmeetilise defekti ja psühholoogilise trauma tõttu.

Seni on imikute hemangioomi ravi olnud üsna standardiseeritud – glükokortikoide (prednisoloon või metüülprednisoloon) on kasutatud üsna pikka aega ja suurtes annustes. Hormoonravi ebaefektiivsuse korral määratakse teise rea ravim interferoon, selle ebaefektiivsuse korral vinkristiin.

Glükokortikoidid on eriti efektiivsed varajases proliferatsioonifaasis, kus VEGF-i tase on kõrge, mis on steroidide peamine sihtmärk. Need pärsivad kasvaja kasvu ja vähendavad selle suurust. Stabiliseerumise ja mittetäieliku remissiooni sagedus ulatub 30–60%-ni, esimesed paranemisnähud ilmnevad alles 2.–3. nädalal. Prednisolooni suukaudseks manustamiseks määratakse tavaliselt annuses 5 mg/kg 6–9 nädala jooksul, seejärel annuses 2–3 mg/kg veel 4 nädala jooksul, vaheldumisi järgmise 6 nädala jooksul. Selle annustamisskeemiga steroidide manustamine tuleks järk-järgult lõpetada, et vältida neerupealiste kriisi ja hemangioomi kasvu taastumist.

Interferoon alfa-2a või -2b (1x106 ^- 3x106 ^U /m2) kutsub esile suurte hemangioomide varajase involutsiooni, blokeerides endoteeli- ja silelihasrakkude, samuti fibroblastide migratsiooni, vähendades kollageeni ja basaalse fibroblastide kasvufaktori tootmist, kusjuures esimesed taandumise tunnused ilmnevad 2–12 ravinädala pärast.

Vinkristiini efektiivsus on peaaegu 100% annustamisskeemi 0,05–1 mg/m2 infusiooni ^teel üks kord nädalas korral, kusjuures esialgsed involutsiooni tunnused ilmnevad pärast 3-nädalast ravi.

Standardravimite kasutamisel tekivad aga sageli tõsised kõrvaltoimed. Prednisolooniga ravimisel - katarakt, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia, diabeet, maksa steatoos; interferooniga ravimisel - palavik, müalgia, leukopeenia, hemolüütiline aneemia, pulmoniit, interstitsiaalne nefriit; vinkristiiniga ravimisel - kõhukinnisus, valu alalõuas, perifeerne neuropaatia, müelotoksilisus.

Imikute hemangioomide ravimise alternatiivsete meetodite hulka kuuluvad laseroperatsioon, sklerosandid ja embooliaravimid, krüodestruktsioon, kirurgia või nende mitmesugused kombinatsioonid. Kuid isegi nendel juhtudel ei ole alati võimalik soovitud tulemust saavutada.

Seetõttu äratas suurt huvi uus teave paljulubava ravimi kohta veresoonte hüperplaasia farmakoteraapias - propranolooli kohta, mis on pikka aega tuntud kui antihüpertensiivne ravim.

Propranolool on mitteselektiivne beetablokaator, millel on stenokardiavastane, hüpotensiivne ja antiarütmiline toime. Blokeerides mitteselektiivselt beeta-adrenergilisi retseptoreid, on sellel negatiivne krono-, dromo-, batmo- ja inotroopne toime (aeglustab südame löögisagedust, pärsib juhtivust ja erutuvust, vähendab müokardi kontraktiilsust).

Propranolooli on aastaid kasutatud mitte ainult täiskasvanutel hüpertensiooni raviks, vaid ka südamepatoloogiaga lastel kaasasündinud südamerikete ja arütmiate korrigeerimiseks. Laste südamepatoloogia ravimise käigus avastasid Bordeaux' haigla (Prantsusmaa) töötajad eesotsas dr S. Leaute-Labreze'iga, et propranolool võib pärssida hemangioomide kasvu ja põhjustada nende taandumist. Lapsel, kellel oli kombineeritud patoloogia - obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia ja püsiv nasaalne hemangioom, täheldati järgmisel päeval pärast propanooliga ravi alustamist, et kasvaja muutus pehmemaks ja tumedamaks.

Kortikosteroidide annust, mida oli hemangioomi raviks kasutatud vähese eduga, vähendati, kuid kasvaja jätkas kahanemist. Pärast kortikosteroidravi lõpetamist hemangioom uuesti ei kasvanud ja lapse 14. elukuuks muutus selle pind täiesti tasaseks.

Teine tähelepanek samas haiglas tehti lapsel, kellel esines pindmine infantiilne kapillaarne hemangioom, mis lokaliseerus pea paremal küljel ja takistas parema silma avamist. Vaatamata kortikosteroidravile jätkas kasvaja kasvu. Lisaks näitas magnetresonantstomograafia (MRI) intratservikaalseid kahjustusi, mis põhjustasid hingetoru ja söögitoru kokkusurumist. Patsiendile tehtud ultraheli näitas südame väljundmahu suurenemist, millega seoses alustati ravi propranolooliga annuses 2 mg/kg/päevas. Seitse päeva hiljem suutis laps avada parema silma ja kõrvasüljenäärme lähedal olev mass oli oluliselt vähenenud. Ravi prednisolooniga lõpetati lapse 4. elukuuks ja kasvu taastekkimist ei täheldatud. 9. kuuks avanes parem silm rahuldavalt ja tõsist nägemiskahjustust ei täheldatud.

Pärast vanematelt kirjaliku nõusoleku saamist alustati propranolooli manustamist veel üheksale lapsele, kellel esinesid rasked või moonutavad infantiilsed kapillaarsed hemangioomid. Kõigil patsientidel muutus hemangioomide värvus intensiivsest punasest lillaks ja kahjustus pehmenes märgatavalt 24 tunni jooksul pärast ravi alustamist. Seejärel jätkasid hemangioomid taandumist, kuni need olid peaaegu lamedad, nahale jäi telangiektaasia. Süsteemsetest kõrvaltoimetest ei teatatud.

Zürichi (Šveits) Lastekliinilise Haigla personal viis läbi retrospektiivse analüüsi detsembrist 2008 kuni detsembrini 2009 kogutud andmetest, et hinnata propranolooli efektiivsust esmavaliku ravimina veresoonte hüperplaasia ravis ja selle mõju hemodünaamikale. Hindamine viidi läbi homogeenses laste rühmas, kellel esinesid proliferatiivsed probleemsed hemangioomid ja keda raviti propranolooliga (2 mg/kg/päevas). Probleemsed hemangioomid defineeriti kui hemangioomid, mis ravi puudumisel viivad paratamatult funktsionaalsete või kosmeetiliste defektideni. Uuringusse kaasati 9 kuu vanused või nooremad patsiendid, kes olid läbinud täieliku kahepäevase haiglakontrolli ja kes ei olnud varem saanud kortikosteroidravi. Patsientide vanemad pidid andma nõusoleku ravimi kasutamiseks mittesihipärasel eesmärgil. Lisaks propranoloolravile ei manustatud alternatiivset ega adjuvantravi (kahte imikut oli varem edutult laserraviga ravitud - nende kasvajad jätkasid suurenemist).

Tulemusi hinnati fotode abil, kasutades visuaalset analoogskaalat (VAS), ultraheliandmeid ja vajadusel oftalmoloogilise läbivaatuse abil. Ravivastust ja hemodünaamilisi parameetreid registreeriti ravi algusest pika aja jooksul kindlaksmääratud ajahetkedel. Uuringusse kaasati 25 last (keskmine vanus 3,6 (1,5–9,1) kuud). Keskmine jälgimisaeg oli 14 (9–20) kuud ja 14 patsienti lõpetasid ravikuuri keskmise vanusega 14,3 (11,4–22,1) kuud, keskmise ravi kestusega 10,5 (7,5–16) kuud. Kõigil patsientidel täheldati 7 kuu möödudes hemangioomi värvumise intensiivsuse olulist vähenemist (VAS-i järgi –9-ni) ja hüperplaasia suuruse olulist vähenemist (VAS-i järgi –10-ni). Ultraheli abil tuvastatud keskmine kahjustuse paksus ravi alguses ja 1 kuu pärast oli vastavalt 14 (7–28) mm ja 10 (5–23) mm. Periokulaarsete piirkondade kahjustustega lastel taandusid astigmatism ja amblüoopia 8 nädala jooksul. Ravimi üldine taluvus oli hea, hemodünaamilisi muutusi ei täheldatud. Üldiselt on propranolooliga ravi ajal esinevad kõrvaltoimed väga väikesed võrreldes kortikosteroidide ja interferoon-α tõsiste kõrvaltoimetega (spastilise dipleegia teke kuni 25% tõenäosusega). Sügavate ja pindmiste hemangioomide vahel ei leitud olulisi erinevusi tundlikkuses, kuid jäi mulje, et pindmised hemangioomid jätavad nahale telangiektaatseid muutusi, samas kui sügavad hemangioomid kaovad tõenäolisemalt täielikult.

Kahel 14-st patsiendist, kes ravikuuri lõpetasid, täheldati 8 nädalat pärast ravi lõpetamist hüperplaasia kerget taaskasvu ja tumenemist. Neid patsiente raviti uuesti propranolooliga vastavalt 11 ja 8,5 kuud ning tulemused olid edukad. Korduvkasv esines umbes 20–40% juhtudest. Tähelepanuväärne on see, et hemangioomide taaskasvu pärast ravi lõpetamist täheldati ka lastel, kes olid vanemad kui 12–14 kuud, st ajal, mil hüperplaasia proliferatiivne faas arvatakse olevat juba lõppenud. See ootamatu nähtus võib viidata sellele, et propranolool aeglustab hemangioomide loomulikku kasvu. Märgid, mis viitavad taaskasvu võimalusele pärast ravi lõpetamist, ei ole veel teada. Hemangioomide kordumised on aga tavaliselt kerged ja patsiendid reageerivad korduvale ravile hästi.

Šveitsi arstide uuringud eristusid rangete valikukriteeriumide järgi, kirjeldades erinevas vanuses patsientide rühmi, kellel esinesid erinevad hemangioomide staadiumid ja kulgud ning kes said alternatiivset ravi koos propranolooliga. Propranolooli suurepärane toime ja hea talutavus said kinnitust ning tehti ettepanek kasutada seda esmavaliku ravimina laste hemangioomide ravis.

J. Goswamy jt. teatasid propranolooli (2 mg/kg/päevas, jagatuna 3 annuseks) kasutamisest 12 lapsel (9 tüdrukut) keskmise vanusega 4,5 kuud 1-9 nädala jooksul (keskmiselt 4 nädalat), keda varem raviti kortikosteroididega esmavaliku ravina. Propranolooliravi käigus ei esinenud kõrvaltoimeid, välja arvatud ühel patsiendil esinenud mööduv bradükardia, mis lahenes iseenesest. Autorid pakuvad välja, et propranolool võib olla eelistatud variant imikute hemangioomi raviks esmavaliku ravimina.

Sarnaseid tulemusi said YBJin jt prospektiivses uuringus, milles uuriti propranolooli kui esmavaliku ravimi kasutamist imikute hemangioomi ravis 78 lapsel, kelle keskmine vanus oli 3,7 kuud (1,1–9,2 kuud). Ravi kestis keskmiselt 7,6 kuud (2,1–18,3 kuud). Pärast nädalast ravi täheldati hemangioomi taandumist 88,5% juhtudest ja pärast 1 kuud - 98,7% juhtudest. Enne ravi esines hemangioomide haavandumist 14 patsiendil, mis taandus pärast 2-kuulist ravi propranolooliga. Propranolooli kergeid kõrvaltoimeid täheldati 15,4% juhtudest ja korduvat hemangioomi kasvu pärast ravi lõpetamist - 35,9% juhtudest.

A. Zvulunov jt. kirjeldasid propranolooliga ravi (2,1 mg/kg/päevas, vahemikus 1,5 kuni 3 mg/kg/päevas, 1-8 kuu jooksul, keskmiselt 3,6 kuud) tulemusi 42-l pediaatrilisel patsiendil (vanuses 7 kuni 12 kuud), kellel olid postproliferatiivses faasis hemangioomid. Nägemishemangioomi skaala indeks vähenes ravi tulemusel 6,8-lt 2,6-le (p < 0,001). Enne ravi vähenes selle indeksi väärtus 0,4% kuus ja propranolooliga ravi ajal 0,9% (p < 0,001). Kõrvaltoimed olid kerged ja neid täheldati 4 patsiendil: 2-l olid mööduvad unehäired, 1-l mööduv õhupuudus ja 1-l unisus. Ühelgi juhul ei olnud vaja propranolooliga ravi katkestada. Nende tulemuste põhjal teevad autorid mõistliku järelduse, et propranoloolil on hemangioomide ravis ainulaadne efektiivsus ja seda võib soovitada esmavaliku ravimina imikute hemangioomide raviks mitte ainult proliferatiivses, vaid ka postproliferatiivses faasis.

Seega näitavad kirjanduse kohaselt propranolooli kasutamise tulemused imikute hemangioomide ravis 3 aasta jooksul selle ravimi ilmseid eeliseid varem kasutatud prednisolooni, interferooni ja vinkristiini ees:

• mitte ainult kasvu peatamine, vaid ka kasvaja suuruse vähendamine 100% tulemusega;
• esimesed paranemisnähud (kasvaja värvuse ja tiheduse muutus) juba ravi esimesel päeval;
• imikute hemangioomi loomuliku kulgemise märkimisväärne vähenemine;
• glükokortikoidide ärajätmise võimalus;
• lühem ravi kestus;
• haruldased ja ravitavad ägenemised;
• vähem ja kergemaid kõrvaltoimeid;
• ravimi odavus;
• mitmesuunaline toimemehhanism.

Vaatleme propranolooli toimemehhanismi lähemalt. Propranolool põhjustab hemangioomi vasokonstriktsiooni. Nagu teada, reguleerivad seda mitmesugused endogeensed tegurid, mille hulgas on võtmeroll autonoomse närvisüsteemi mediaatoril adrenaliinil, mis on võimeline põhjustama vasokonstriktsiooni beeta1-adrenergiliste retseptorite aktiveerimise teel või vasodilatatsiooni beeta2-adrenergiliste retseptorite aktiveerimise teel. Sõltuvalt hapniku ja süsinikdioksiidi osarõhust suureneb või väheneb veresoonte toonus vastavalt. Lisaks reguleerivad seda toonust teised mediaatorid, mis kas ahendavad veresooni (endoteliin-1, angiotensiin II, vasopressiin) või laiendavad neid (prostatsükliin, lämmastikoksiid, dopamiin).

Adrenaliini vasodilateeriv toime, mis on põhjustatud beeta2-adrenoretseptorite aktiveerimisest, on vahendatud biokeemilise signaaliülekande kaskaadi kaudu. Adrenaliini poolt aktiveeritud beeta2-retseptorid interakteeruvad endoteelirakkudes Gs-valguga. See trimeerne GTP-siduv valk laguneb retseptoriga interakteerudes α-subühikuks, mis aktiveerub GDP vahetusel GTP vastu, ja β-γ-subühikuks (sellel võib olla oma aktiivsus), kusjuures α-subühik interakteerub membraaniensüümi adenülaattsüklaasiga. Adenülaattsüklaas katalüüsib ATP muundumist tsükliliseks adenosiinmonofosfaadiks (cAMP), mis toimib teise virgatsaine rollis ja aktiveerib proteiinkinaas A (cAMP-sõltuv A-kinaas). Seejärel fosforüülivad A-kinaasi aktiveeritud katalüütilised subühikud mitmesuguseid valke, mis on selle substraadid. Sel juhul kantakse fosfaatrühm ATP-lt spetsiifilisele aminohappejäägile (seri või treoniin). Endoteelirakkudes stimuleerib aktiveeritud A-kinaas NO süntaasi, mis viib NO moodustumise ja vabanemise suurenemiseni. NO omakorda difundeerub silelihasrakkudesse, kus see aktiveerib lahustuva guanülaattsüklaasi, mis katalüüsib tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) moodustumist. Viimane aktiveerib proteiinkinaas G, mis kutsub müosiini fosforüülimise teel esile veresoonte lõdvestumise.

Propranolool pärsib adrenaliini vasodilatatoorset toimet, blokeerides beeta2-adrenergilisi retseptoreid. Vasokonstriktsiooni tagajärjel väheneb verevool kasvajasse, kasvaja värvus ja pinge muutuvad (muutub pehmemaks) 1-3 päeva pärast ravi algust.

1. Vasodilatatsioon. Veresoonte toonuse kontrollimiseks põhjustab beeta-adrenergiline agonist vasodilatatsiooni NO vabanemise kaudu. Seevastu beeta-adrenergilised antagonistid, näiteks propranolool, põhjustavad vasokonstriktsiooni (NO sünteesi ja vabanemise pärssimise kaudu).
2. Angiogenees. Beeta-adrenergilised agonistid stimuleerivad proangiogeensete faktorite (kasvufaktorid (VEGF ja bFGF) ning maatriksi metalloproteinaasid (MMP-2 ja MMP-9)) sünteesi ja aktiveerivad proangiogeenseid kaskaade (ERK/MAPK), millega kaasneb angiogeneesi suurenemine. Propranolool vähendab proangiogeensete valkude taset ja pärsib ERK/MAPK kaskaadi, millega kaasneb angiogeneesi vähenemine.
3. Apoptoos. Beeta-adrenergilised agonistid pärsivad apoptoosi src kaudu. Seevastu beetablokaatorid indutseerivad apoptoosi.

Propranolool vähendab ka VEGF ekspressiooni. Hemangioomi proliferatiivses faasis suureneb kollagenaas IV ja proangiogeensete faktorite, näiteks vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) ja vähemal määral fibroblastide kasvufaktori, moodustumine. Hemangioomi involutsiooni ajal nende moodustumine väheneb. Metalloproteinaasi koe inhibiitorit (TIMP) ekspresseeritakse ainult hemangioomi involutsioonifaasis. Hüpoksia korral suureneb VEGF ekspressioon hüpoksiast indutseeritava faktori HIF-la suurenenud transkriptsiooni tõttu: hapnikupuudus viib HIF-la rakusisese kontsentratsiooni suurenemiseni selle aktiivses vormis. HIF-la indutseerib VEGF geeni transkriptsiooni, mille tulemuseks on lähedalasuvate endoteelirakkude suurenenud proliferatsioon ja proteaaside (metalloproteinaaside) sekretsioon, mis on vajalikud rakuvälise maatriksi reorganiseerimiseks, vaskulaarsete rakkude diferentseerumise (endoteelirakud, silelihasrakud, peritsüüdid) ja angiogeneesi koordineerimiseks. Uued moodustunud veresooned suurendavad hapniku kohaletoimetamist, mis viib HIF-la aktiivse vormi taseme languseni ja järgneva VEGF ekspressioonini. Seega on olemas füsioloogilised mehhanismid, mis reguleerivad angiogeneesi hapniku osarõhu muutustega.

Oluline on see, et VEGF ekspressiooni ei kontrolli mitte ainult hapniku osarõhk (HIF-1a kaudu), vaid ka adrenergiline stimulatsioon. On näidatud, et adrenaliin ja norepinefriin võivad indutseerida VEGF ekspressiooni. Src on proteiinkinaas A mediaator, mis kuulub tsütoplasmaatiliste türosiinkinaaside perekonda, mis osalevad rakuvälise signaalist sõltuva kinaasi (ERK)/mitogeeni poolt stimuleeritud proteiinkinaasi (MAPK) signaaliülekande kaskaadis. ERK ja MAPK on seriin/treoniinkinaasid, mis fosforüülivad tuuma transkriptsioonifaktoreid, mis reguleerivad paljude proliferatsiooni kontrollimises osalevate geenide ekspressiooni. VEGF-il endal on proangiogeenne toime, vähemalt osaliselt tänu ERK/MAPK kaskaadi aktiveerimisele. Seega võib beeta2-adrenergiliste retseptorite stimuleerimine aktiveerida endoteelirakkude proliferatsiooni kahe erineva mehhanismi kaudu: ERK/MAPK signaaliülekande raja ülesreguleerimine (tõenäoliselt src kaudu, mis ei ole seotud raku retseptoriga) ja VEGF vabanemise indutseerimine, mis ise võib aktiveerida ERK/MAPK kaskaadi. Seetõttu pärsivad beetablokaatorid, näiteks propranolool, VEGF ekspressiooni vähendamise teel angiogeneesi. Arvestades, et endoteelirakkude proliferatsiooni häire on hemangioomi patogeneesis võtmetähtsusega, võib beetablokaatorite võime VEGF-i aktiivsust pärssida selgitada nende väljendunud mõju hemangioomide proliferatsioonile. Huvitaval kombel on sarnane toime leitud kortikosteroidide puhul, mida kasutatakse endiselt hemangioomide raviks.

Beetablokaatorite teine omadus on nende mõju maatriksi metalloproteinaaside (MMP-de) aktiivsusele. MMP-d on lahustuvad ja membraaniga seotud proteinaasid, mis katalüüsivad rakuvälise maatriksi valkude lagunemist ja transformatsiooni. Neil on võtmeroll füsioloogilistes ja patofüsioloogilistes protsessides, nagu rakkude proliferatsioon, migratsioon ja adhesioon, embrüogenees, haavade paranemine ja angiogeneesi protsessid, mis on seotud kasvaja kasvu ja metastaasidega. Füsioloogilistes tingimustes reguleeritakse MMP aktiivsust erinevatel tasanditel: transkriptsioon, inaktiivsete prekursorite (tsümogeenide) aktiveerimine, interaktsioon rakuvälise maatriksi komponentidega ja inhibeerimine endogeensete inhibiitorite, näiteks TIMP, poolt.

Proliferatiivses faasis hemangioomidega lastel on veres ja koeproovides kõrgenenud MMP-2 ja MMP-9 isoensüümide tase. MMP-9 osaleb endoteelirakkude migratsioonis ja tubulogeneesis (angiogeneesi algstaadium). On näidatud, et MMP-9 inhibeerimine aeglustab angiogeneesi inimese mikrovaskulaarsetes endoteelirakkudes.

On tõendeid, et MMP-9 ja MMP-2 ekspressiooni reguleerivad beeta-adrenergilised retseptorid. Propranolool pärsib agonistide (adrenaliini ja norepinefriini) põhjustatud MMP-2 ja MMP-9 ekspressiooni suurenemist. Propranolooli põhjustatud MMP-9 ekspressiooni vähenemine viib endoteelirakkude tubulogeneesi pärssimiseni, mis on propranolooli angiogeneesivastase toime mehhanism.

Apoptootilisi protsesse reguleerivad mitmed B-rakulise lümfoomi 2 (bcl-2) perekonna kapsaasid, prokapsaasid ja valgud. Proliferatiivses faasis on hemangioomides täheldatud madalat apoptoosi taset. Involutsioonifaasis aga suureneb apoptoosi sagedus 5 korda ja paralleelselt väheneb apoptoosi pärssiva bcl-2 valgu ekspressioon. Beeta-adrenergiliste retseptorite blokeerimine propranolooliga võib indutseerida apoptoosi erinevates rakkudes: endoteeli- või kõhunäärmevähi rakkudes. Huvitaval kombel on beeta1-selektiivsel blokaatoril metoproloolil oluliselt vähem väljendunud apoptootiline toime ja beeta2-selektiivne blokaator butoksamiin indutseerib apoptoosi tugevamalt kui propranolool. Seetõttu võib apoptoosi indutseerimine olla veel üks võimalik mehhanism propranolooli terapeutiliseks toimeks imikute hemangioomidele.

Kõigi propranolooli eeliste kõrval on sellel, nagu igal ravimil, ka puudused – kõrvaltoimed. Nendeks on tuntud bradükardia, hüpotensioon, AV-blokaad, bronhospasm (tavaliselt atoopiaga lastel), Raynaud' sündroom ja harva nahaallergilised reaktsioonid.

Kui sellised kõrvalekalded esinevad algselt, on see propranolooli kasutamise vastunäidustus. Seetõttu tuleb patsiente enne selle ravimiga ravi alustamist hoolikalt valida. Beetablokaatorite kasutamist tuleks vältida esimesel elunädalal, kui vastsündinud saavutavad järk-järgult optimaalse piimatarbimise ja spontaanse hüpoglükeemia tekkimise tõenäosus on suur. Enamik ravi saavaid hemangioomidega imikuid on vanemad ja neil on piisav toitumine.

Propranolooli kasutatakse väikelastel erinevate näidustuste (hüpertensioon, kaasasündinud südamerikked, supraventrikulaarne tahhükardia, pikk QT sündroom, türeotoksikoos) korral annuses kuni 8 mg/kg/päevas. Hemangioomide propranolooliga ravimisel on täheldatud tüsistusi nagu hüpotensioon, siinusbradükardia ja hüpoglükeemia, millel ei olnud tõsist kliinilist tähtsust, kuid mis näitasid vajadust kõigi propranolooliga ravitavate hemangioomidega imikute hoolika jälgimise ja monitooringu järele. Propranolooli võimalikud kõrvaltoimed on kliiniliselt palju väiksema tähtsusega võrreldes varem kasutatud angiogeneesivastaste ravimite, näiteks interferoon-α, tõsise kõrvaltoimega (spastiline dipleegia). Kortikosteroidraviga kaasnevad kõrvaltoimed on samuti hästi teada.

Propranolooli pakutud annustamisskeem - 2-3 mg/kg 2-3 annusena - ei arvesta patsientide individuaalseid omadusi. Propranolooli biotransformatsiooni aste on patsientide lõikes väga erinev ja seetõttu võivad sama ravimiannuse määramisel kontsentratsioonid erineda üksteisest 10-20 korda. See on tingitud asjaolust, et propranolooli metaboliseerib tsütokroom B-450 CYP2D6 isoensüüm, millel on geneetiline polümorfism. Kogu populatsioon jaguneb aeglasteks, kiireteks ja normaalseteks metaboliseerijateks. CYP2D6 geeni mutatsioon võib põhjustada selle ensüümi sünteesi puudumist, defektse valgu sünteesi, millel puudub aktiivsus või on selle aktiivsus vähenenud. Aeglaste metaboliseerijate levimus eri etniliste rühmade seas on väga erinev. On teada, et Euroopa elanikkonnas, sealhulgas venelastel, moodustavad nad 5-10%.

Aeglase metabolismi kliiniline tähtsus seisneb tavalistes terapeutilistes annustes manustatud propranolooli toime tugevnemises ning selliste kõrvaltoimete nagu hüpotensioon, bradükardia, atrioventrikulaarne blokaad ja bronhospasm palju sagedasemas ja varasemas (kliirensi vähenemise tõttu) tekkes.

CYP2D6 kiired metaboliseerijad on mutantse alleeli kandjad, mis on CYP2D6 geeni duplikatsioon.

Sellistel patsientidel tuleks eeldada terapeutilise toime vähenemist ravimi kiirenenud biotransformatsiooni ja eritumise tõttu, seega tuleb neile propranolooli määrata suurenenud annuses 3 mg/kg või sagedamini - 4 korda päevas.

Isegi normaalse propranolooli metabolismi taseme korral viib selle pikaajaline kasutamine ravimi biotransformatsiooni vähenemiseni, millega kaasneb selle poolväärtusaja pikenemine. Sellest lähtuvalt tuleks ravimi manustamise sagedust vähendada või annust vähendada 1/4-1/2-ni esialgsest. Seetõttu oleks enne propranolooli väljakirjutamist soovitatav määrata CYP2D6 algne aktiivsus infantiilse hemangioomiga patsientidel, mis võimaldab tuvastada aeglase, kiire ja normaalse propranolooli metabolismiga inimeste rühmi, et valida antud patsiendile sobiv annustamisskeem, et optimeerida propranolooli annust ja selle terapeutilist toimet. Samal ajal, kui tsütokroom P450 isoensüüme ei ole võimalik määrata, võib propranolooliravi alustada algannusega 1 mg/kg manustamissagedusega 2 korda päevas ning südame löögisageduse, vererõhu või muude kõrvaltoimete olulise muutuse puudumisel võib seda suurendada soovitatavale tasemele 2 mg/kg 3 korda päevas.

Eelnevat arvesse võttes pakuvad autorid välja järgmised taktikad propranolooliga ravitud patsientide jälgimiseks.

Esimese 6 tunni jooksul pärast propranolooli manustamist jälgitakse vererõhku ja pulssi iga tunni tagant. Kui kõrvaltoimeid ei esine, lubatakse laps kodusele ravile ja seejärel uuritakse teda 10 päeva pärast, seejärel üks kord kuus - ravimi taluvuse hindamiseks. Samal ajal mõõdetakse vererõhku ja pulssi, kaalutakse (annuse kohandamiseks). Võimaluse korral tehakse kasvaja ultraheliuuring 60. ravipäeval. Igal visiidil pildistatakse kasvajat. Kasvaja mõõtmiseks võib kasutada ka tavalist mõõdulinti.

Vene Laste Kliinilises Haiglas (Moskva) viidi läbi kliinilised uuringud propranolooli kasutamise kohta imikute hemangioomi ravis.

Uuringu eesmärk on määrata näidustused, töötada välja raviskeemid, jälgida ravimteraapiat ja efektiivsuse kriteeriume infantiilse hemangioomi ravis angiogeneesi blokaatoritega.

Valiti välja proliferatiivses staadiumis infantiilse hemangioomiga patsiendid (45 patsienti vanuses 2 kuud kuni 1,5 aastat). Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli vastunäidustusi beetablokaatorite manustamisele.

Kõigile uuringusse kaasatud patsientidele määrati 6 kuu jooksul propranolooli. Algannus oli 1 mg/kg/päevas. Kerge kasvaja taandumise korral suurendati annust 3 mg/kg/päevani või määrati lisaks prednisoloon ning üle 1-aastastele patsientidele tehti endovaskulaarne oklusioon.

Enne ravi tehti lokaalse seisundi üksikasjalik kirjeldus ja pildistamine. Pärast ravi määramist hinnati lokaalset seisundit iga päev 7 päeva jooksul ja seejärel üks kord kuus.

Ravi ohutuse kindlakstegemiseks tehti patsientidele enne ravi määramist elektrokardiograafia koos südame löögisageduse ja atrioventrikulaarse juhtivuse hindamisega. Esimese 7 päeva jooksul mõõdeti südame löögisagedust iga päev ja seitsmendal päeval tehti elektrokardiograafia (edaspidi iga kuu). Üle 10-aastastel patsientidel jälgiti ka vererõhku ja hinnati välist hingamisfunktsiooni.

Bradükardia, II-III astme atrioventrikulaarse blokaadi, arteriaalse hüpotensiooni ja bronhide obstruktsiooni korral ravi lõpetati.

Tulemusi hinnati hemangioomi kasvu lakkamise ja suuruse vähenemise, selle tiheduse ja värvuse heleduse vähenemise, samuti kasvaja pinnal olevate troofiliste häirete paranemise ja negatiivse kliinilise dünaamika puudumise järgi.

Kuuekuuline ravi viidi läbi 10 patsiendil, 6 patsiendil katkestati ravi kõrvaltoimete tõttu ja ravi jätkatakse 29 patsiendil. Kõigil ravi lõpetanutel täheldati hemangioomi täielikku taandumist, kuid kolmel patsiendil tuli suurendada propranolooli annust ja ühel patsiendil tehti endovaskulaarne oklusioon. Ravi jätkavatel patsientidel on hemangioomid taandumise erinevates staadiumites, kuid taandumise kiirus on erinev. 11 patsiendil oli see ebapiisav, mis vajas ravi kohandamist: propranolooli annuse suurendamist (10 patsienti), teiste ravimeetodite lisamist, sealhulgas kortikosteroidide manustamist (3 patsienti) ja endovaskulaarset oklusiooni (5 patsienti).

Meie uuringud näitavad, et propranolool on imikute hemangioomi raviks piisavalt efektiivne ja ohutu ning seda saab kasutada esmavaliku ravimina. Propranolooli väljendunud terapeutiline toime hemangioomi kasvule võib tuleneda kolmest molekulaarsest mehhanismist: vasokonstriktsioon, angiogeneesi pärssimine ja apoptoosi indutseerimine. Kõik need võivad olla seotud ravi kõikides etappides: varajane (hemangioomi pinna värvuse muutus), vahepealne (hemangioomi kasvu lakkamine) ja hiline (kasvaja regressioon). Apoptoos ei too alati kaasa hemangioomi täielikku regressiooni ja selle kasv võib jätkuda pärast propranoloolravi lõpetamist. Ravi tuleks jätkata kuni hemangioomi proliferatiivse faasi lõpuni. Iga patsiendi optimaalse annustamisprotokolli väljatöötamiseks on vaja täiendavaid uuringuid.

Prof. Yu. A. Polyaev, prof. SS Postnikov, Ph.DAA Mylnikov, Ph.DRV Garbuzov, AG Narbutov. Uued võimalused imikute hemangioomide ravis propranolooliga // Praktiline meditsiin. 8 (64) detsember 2012 / 1. köide

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]