Uued võimalused infantiilsete hemangioomide ravimisel propranolooliga

Infantiilne hemangioom (IG) on üldine healoomuline vaskulaarne tuumor, mis esineb peamiselt enneaegsetel ja emasetel imikutel, peamiselt pea ja kaela lokaliseerimine. Erinevate autorite sõnul on vanuserakkude esinemissagedus 1,1-2,6% -lt 10-12% -ni. Imikujuline hemangioom määratakse sünnituse ajal või varsti pärast seda. Infantiilse hemangioomi tunnus on kiirete kasvu võimalus esimestel nädalatel ja elukuudel koos kosmeetilise defekti tekkimise ja elutähtsate funktsioonide rikkumisega.

Hemangioomid on osa suurest vaskulaarsete anomaaliate rühmas. Selle patoloogia uurimisel on välja töötatud palju erinevaid klassifikatsioone. See töö põhineb rahvusvaheliselt tunnustatud tava klassifikatsiooni ettepanek International Society for uuring veresoonte anomaaliaid (ISSVA), mille kohaselt kõik veresoonte kõrvalekaldeid tuleks jaotada vaskulaarsed kasvajad ja veresoonkonna väärarenguid (sünnidefekte).

Infantiilne hemangioom on kõige levinum vaskulaarne kasvaja. Kaasasündinud hemangioomid (HH) on sarnased infantiilsetele hemangioomidele. Nende omadus on kasvaja maksimaalne emakasisene kasv, mis sünnib sageli suurte suurustega ja millel on juba alanud spontaanse regressiooni ilmnemisel nekroos.

Autor harva näinud veresoonte kasvajate peaks sisaldama «karvastatud» angioma ja kaposhiformnye hemangioendotelioomi, saab neid kombineerida tarbimist trombotsütopeenia (Casa sündroom - Bach - Merritt).

Vaskulaarseid väärarenguid ei täheldata tavaliselt sündide ajal ega maskeeritud hemangioomide korral. Nende jaoks pole iseloomulik spontaanne regress ja kiire kasv. Suurenenud kahjustus on füsioloogilise venitamise ajal võimalik.

Selle arengul on infantiilne hemangioom läbi nelja faasi. Esimest faasi (kiire proliferatsioon) iseloomustab kiire kasv, siis kasvaja kasv aeglustub ja algab aeglane proliferatsioonifaas. Stabiliseerimisetapi ajal kasvaja ei kasva, kuid invaktsioonifaasi ajal muutub see reverseerivaks arenguks.

Enamikus patsientidest on kiire proliferatsioonifaas 1-4 kuud, aeglase proliferatsiooni faas - kuni 6 kuud, kuni üks aasta - stabiliseerumisfaas ja aasta pärast - invutatsioonifaas.

Endoteliaalsete rakkude patoloogiline kasv on võtmeroll infantiilse hemangioomi patogeneesile. Embrüogeneesi käigus moodustatakse mesodermist veresooned ja vererakud. Mõjul spetsiifilise aktivaatorid angiogeneesi hemangioblasts diferentseeruvad mesodermi ja ebaühtlane Kondenseeriva tekivad angiogeense rühma: Endoteelrakud moodustavad rakud angiogeensete välimine bänd, ja punaste vereliblede - seestpoolt.

Infantiilsete saadud hemangioblasts. Hemangioomide rakud ekspresseerivad markerid vereloome ja endoteeli rakkudes. Seejärel diferentseerunud angiogeense rühma muundatakse primaarse veresoonte toru (vaskulogeneesi) ja edasine kasv toimub juba moodustunud veresoonte torudega nende ühendus kinnises veresoonte võrgustik (angiogeneesi). Normaalne angiogeneesi täiesti lõpetab sündi ja jätkus ainult perioodidel kiire kasv teatud haiguste ja seisundite (isheemia, trauma) kompenseeriva vastuse, samuti erinevate patoloogiliste seisundite (näiteks kasvajates).

Angiogeneesi reguleerimisega - on keeruline multifaktoriaalne protsess, kuid kui peamised reguleerijad kahe teguri saab identifitseerida: VEGF - vaskulaarse endoteeli kasvufaktori, mis sõltub faasi ja frangi - fibroblastide kasvufaktor, mis tõuseb faasis tormiliselt ja vähendatud ning seejärel täielikult kadunud stabiilsuse ja invutatsiooni faasid.

Infantiilsetel hemangioomidel esineb 85-90% juhtudest spontaanset regressiooni enne kooliea algust, samal ajal kui invaktsiooni faasis on kasvaja markerid määratud apoptoosi markeritega. Infantiilse hemangioomi vähenemise alguse mehhanism ei ole selge. On teada, et nende vähenemine on seotud nuumrakkude arvu suurenemisega ja apoptootiliste rakkude arvu viiekordse suurenemisega, millest üks kolmandik on endoteelirakud.

10-15% juhtudest infantiilsete nõuavad sekkumist Proliferatiivses etapi eluohtlik tõttu lokaliseerimine (hingamisteed), kohaliku tüsistusi (haavandid ja verejooks), jäme kosmeetilise veaga ja psühholoogilise traumatization.

Seni on infantiilse hemangioomi ravi piisavalt standarditud - üsna pikk ja suurtes annustes kasutatakse glükokortikoide (prednisolooni või metüülprednisolooni). Hormoonravi ebaefektiivsuse korral määrati teise rühma ravim, interferoon, ja selle efektiivsusena vinkristiin.

Glükokortikoidid on eriti tõhusad varase proliferatsiooni faasis VEGF-i kõrge taseme, mis on steroidide peamine sihtmärk. Need pärsivad kasvaja kasvu ja vähendavad selle suurust. Stabiilsuse ja mittetäieliku remissiooni sagedus jõuab 30-60% -ni, kui esimesed paranemisnähud ilmnevad ainult 2-3-ndal nädalal. Prednisolooni perosis manustatakse tavaliselt 6 ... 9 nädala jooksul annuses 5 mg / kg, seejärel annust 2-3 mg / kg veel 4 nädala jooksul, vaheldumisi järgmise 6 nädala jooksul. Selle annustamisskeemiga steroidid tuleks tühjaks võtta järk-järgult, et vältida neerupealiste kriisi ja hemangioomi kasvu uuendamist.

Interferoon alfa-2a või 2b (1x10 ⁶ - Zh10 ⁶ ühikut / m2) indutseerib varase kärbumisprotsessi hemangioomide suur, migratsiooni blokeerimiseks endoteeli ja silelihasrakkude ja fibroblastid vähendades kollageeni tootmist ja aluselised fibroblastide kasvufaktor esimese regressiooni märke pärast 2-12 ned ravi.

Efektiivsust vinkristiin on peaaegu 100%, kui annustamisrežiim 0,05-1 mg / m ² infusiooni üks kord nädalas koos esimeste märkide kärbumisprotsessi pärast 3-nädalast ravi.

Kuid standardsete ravimite kasutamisel tekivad tihti tõsised kõrvaltoimed. Prednisolooni - katarakti, obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatia, diabeedi, maksa steatoosi ravis; interferoon - palavik, müalgia, leukopeenia, hemolüütiline aneemia, pulmoniit, interstitsiaalne nefriit; vinkristiin - kõhukinnisus, alaselja lõualuu valu, perifeerne neuropaatia, müelotoksilisus.

Laste hemangioomide alternatiivsed meetodid on laserravi, sklerosantid ja emboliseerivad ained, krüodestruktuurid, operatsioonid või nende erinevad kombinatsioonid. Kuid nendel juhtudel pole soovitud tulemust alati võimalik saavutada.

Seepärast oli väga huvitav informatsioon paljutõotava aine kohta veresoonte hüperplaasia farmakoteraapias, propranolool, mida on juba ammu tuntud kui antihüpertensiivset ravimit.

Propranolool on mitteselektiivne beeta-blokaator, millel on antianginaalne, hüpotensiivne ja antiarütmiline toime. Mitte-selektiivsed beeta-adrenoretseptorite blokeerimine, sellel on negatiivne kronotroopsete, dromo-, BATM ja inotroopsest kõrvaltoimed (südame löögisagedus aeglustub, pärsib juhtivuse ja erutuvus ning vähendab kontraktiilsuse).

Aastate jooksul on propranolool mitte ainult kasutada täiskasvanute raviks hüpertensioon, vaid ka laste südamehaigus korrigeerimise kaasasündinud südamehaigused ja rütmihäired. Ravis südamehaigustega lastel haiglapersonali Bordeaux (Prantsusmaa) eesotsas dr S. Leaute-Labreze leiti, et propranolooli võivad pidurdada kasvu ja indutseerida regressiooni hemangioomide. Laps Ühendatud patoloogia - obstruktiivne HCM persisteeruvate nasaalse hemangioom päeval pärast ravi alustamist propanool tõdeti, et kasvaja on muutunud pehmemaks ja tumedamaks.

Kortikosteroidide annust, mida kasutati hemangioomi vähese edukuse raviks, vähenes, kuid kasvaja jätkas langust. Pärast kortikosteroididega ravi lõpetamist ei jätkanud hemangioomi kasv ja selle pind muutus 14. Kuupäevaks täiesti lamamiseks. Lapse elu.

Teine vaatlus samas haiglas tehti lapsega, kellel oli peapõhine pediaatriline kapillaarne hemangioom, mis paiknes pea paremal küljel ja mis ei võimaldanud õige silma avamist. Vaatamata kortikosteroididega ravimisele suurenes kasvaja. Lisaks näitas MRI, et esinevad intraheksulilised struktuurid, mis põhjustavad hingetoru ja söögitoru kokkusurumist. Patsiendile tehtud ultraheli näitas südame väljundi suurenemist, seoses sellega alustati ravi propranolooliga annuses 2 mg / kg päevas. Seitse päeva hiljem suutis laps avada oma parema silma ja moodustunud parotiidi näärme lähedus oluliselt vähenes. 4.nädalane ravi prednisolooniga katkestati. Lapse elu, kasvu kordumine ei tekkinud. 9. Kuu lõpuks. õigesti avas õige silma ja puudusid tõsised nägemiskahjustused.

Pärast vanematele saadud kirjalikku informeeritud nõusolekut andis propranolool veel üheksa lapsi, kellel oli raskeid või häirivaid lapse kapillaarseid hemangioome. Kõikidel patsientidel, 24 tundi pärast ravi alustamist, täheldati intensiivselt punaselt violetse hemangioomide värvuse muutust ja kahjustuse märgatavat pehmenemist. Pärast seda hakkasid hemangioomid jätkuvalt taanduma, kuni nad peaaegu lamedaksid, jäädes naha telangiektaasia. Puudusid süsteemsed kõrvaltoimed.

Töötajad Laste Kliiniline Haigla Zürichi (Šveits) läbi retrospektiivse analüüsi andmed alates 2008. Aasta detsembrist 2009. Aasta detsembrini tõhususe kohta propranolooli esimese rea ravi veresoonte hüperplaasia, samuti selle mõju vereringe. Hindamine viidi läbi proliferatiivsete probleemsete hemangioomidega laste homogeenses rühmas, kes said ravi propranolooliga (2 mg / kg / päevas). Probleemsed hemangiomas on tuvastatud hemangiomas paratamatult eeldavad funktsionaalne või kosmeetiliste defektide ravi puudumisega. Uuringusse kaasati vanemad kui 9 kuu vanused patsiendid, kes said täieliku 2-päevase haiglavälise uuringu, tingimusel et puudus eelnev kortikosteroidravi. Patsiendi vanemad pidid nõustuma ravimi kasutamisega kaudsel eesmärgil. Lisaks sellele, et kasutatakse propranolooli, ei ole alternatiivset ega adjuvantravi teostatud (kaks lastel olid varem ebaõnnestunult saanud laserravi - nende tuumorid jätkasid suurenemist).

Tulemuseks hinnati fotode kasutades visuaalseid analoog (VAS), selle ultraheli andmeid ja vajadusel silmaarsti läbivaatusele. Ravi tundlikkus ja hemodünaamilised parameetrid registreeriti ravi algusest pika aja jooksul fikseeritud aja jooksul. Uuringusse kaasati 25 lapsi (keskmine vanus 3,6 (1,5-9,1) kuud). Keskmine jälgimisaeg oli 14 (9-20) kuud. Ja 14 patsienti lõpetasid ravi keskmine vanus 14,3 (11,4-22,1) kuud. Keskmise ravikestusega 10,5 (7,5-16) kuud. Kõikidel patsientidel 7 kuu pärast. Me täheldasime olulist vähenemist värviintensiivsus hemangioomide (kuni - 9 VAS) ja märkimisväärne koguse vähenemise hüperplaasia (kuni - 10 VAS). Paksus leitud kahjustuste ultraheli, alguses raviks ning 1 kuu oli keskmiselt 14 (28/07) ja 10 mm (5-23) mm võrra. Lastel kahjustustega periokulaarne valdkondades astigmatism ja amblüoopiat kuivatatud 8 nädala jooksul. Ravimi üldine taluvus oli hea, ei täheldatud hemodünaamilisi muutusi. Üldine, kõrvalekallete ravi ajal propranolool on väga väike võrreldes tõsistest kõrvaltoimetest kortikosteroidide ja interferoon-a (arengu spastilise dipleegiat tõenäosusega 25%). Seal ei olnud olulisi erinevusi tundlikkuses vahel sügav ja pindmine hemangiomas, kuid see tekitab teatud mulje, et pealiskaudne hemangiomas maha jätta teleangiektazicheskie muutused naha, samal ajal sügav hemangiomas on tõenäolisem, et kaovad täielikult.

Kaks 14 patsiendist, kes said ravi, täheldati hüperplaasia vähest taastumist ja tumenemist 8 nädala möödumisel ravi lõpetamisest. Neil patsientidel määrati uuesti ravi propranolooliga 11 ja 8,5 kuud. Vastavalt edukale tulemusele. Ilmselt toimusid relapsed umbes 20-40% juhtudest. Tähelepanuväärne on see, et pärast ravi lõpetamist täheldati hemangioomide korduvat kasvu ka üle 12-14 kuu vanustel lastel, s.t. Ajal, mil arvatakse, et hüperplaasia levik on lõpule jõudnud. See ootamatu nähtus võib näidata, et propranolool pärsib hemangioomide loomulikku kasvu. Märgid, mis näitavad kasvu jätkamise võimalust pärast ravi katkestamist, pole veel teada. Kuid hemangioomide kordumine tekib tavaliselt kergesti ja patsiendid reageerivad korduvalt ravile.

Valiku ranged kriteeriumid erinesid Šveitsi arstide uuringutest, milles kirjeldati erineva vanusega patsientide rühmi, kellel olid hemangioomide erinevad staadiumid ja voolud ning millele lisati propranolooli alternatiivne ravi. Propranolooli suurepärane efekt ja hea talutavus kinnitati ja soovitati seda kasutada esimese ravimi ravimina laste hemangioomide raviks.

J. Goswamy jt teatasid propranolooli (2 mg / kg / päevas jagatud 3 annusena) 12 lapsele (9 tüdrukut) keskmise vanusega 4,5 kuud 1-9 nädala jooksul. (keskmiselt - 4 nädalat), keda raviti esmajärguliselt kortikosteroididega. Propranolooli ravis ei esinenud kõrvaltoimeid, välja arvatud mööduvat bradükardiat ühes patsiendis, mis iseenesest kadus. Autorid usuvad, et esmajärgulise ravimina saab imetav hemangioom ravida eelistatavalt propranolooli.

Sarnased tulemused saadi YBJin et al. Prospektiivses uuringus, milles kasutati propranolooli esimese ravimi ravimina infantiilse hemangioomi raviks 78-l lapsel keskmise vanusega 3,7 kuud (1,1 ... 9,2 kuud). Raviaja kestis keskmiselt 7,6 kuud (2,1-18 kuud). Pärast ravinädalat täheldati hemangioomi regressiooni 88,5% juhtudest ja pärast 1 kuu möödumist. - 98,7%. Enne ravi oli hemangioomide haavandumine 14 patsiendil, see tekkis 2 kuu pärast. Ravi propranolooliga. Propranooli nõrkad kõrvaltoimed olid 15,4% juhtudest, hemangioomide korduv kasvu pärast ravi katkestamist - 35,9%.

A. Zvulunov jt teatanud ravi tulemustest propranolooliga (2,1 mg / kg päevas, vahemikus 1,5 ... 3 mg / kg päevas, 1-8 kuud, keskmiselt 3,6 kuud). 42 haige last (vanus alates 7-12 kuud) proliferatsiooni järgselt hemangioomidega. Hemangioomide visuaalse skaala indeks ravi tulemusena vähenes 6,8-lt 2,6-ni (p <0,001). Enne ravi vähenes selle indikaatori väärtus 0,4% võrra kuus ja 0,9% võrra (p <0,001) ravimisel propranolooliga. Kõrvaltoimed olid väikesed ja neid täheldati 4 patsiendil: 2-l oli mööduvaid unehäireid, 1-l oli mööduv düspnoe ja 1-l oli unisus. Mitte mingil juhul ei olnud vajalik ravi katkestamine propranolooliga. Nende tulemuste põhjal, autorid teha mõistlik järeldada, et propranolooli on üheselt efektiivne hemangiomas ja võib soovitada esimese rea ravimina infantiilne hemangioom mitte ainult leviku vaid ka postproliferativnoy faasi.

Seega vastavalt kirjandusele, tulemused propranolooli infantiilse hemangioom 3 aasta rääkides on ilmselt kasulik seda ravimit enne varem kasutatud prednisoloon, interferoon, vinkristiin:

• mitte ainult kasvu peatamine, vaid ka kasvaja suuruse vähenemine 100% -lise tulemusega;
• esimesed paranemisnähud (kasvaja värvuse ja tiheduse muutused) juba esimesel ravipäeval;
• infantiilse hemangioomi loodusliku kulgemise ajaperioodi märkimisväärne vähenemine;
• glükokortikoidide tühistamise võimalus;
• vähem ravi kestust;
• haruldane ja korduv retsidiiv;
• vähem kõrvaltoimeid ja kergust;
• narkootikumide odavus;
• mitmesuunaline tegevusmehhanism.

Mõelge üksikasjalikumalt propranolooli toimemehhanismile. Propranoolool põhjustab hemangioomi veresoonte kitsenemist. Nagu on hästi teada, siis reguleeritakse mitmesuguste sisemiste tegurite, mille hulgas võtmepositsioonist autonoomse närvisüsteemi neurotransmitteri adrenaliin, mis võivad põhjustada vasokonstriktsiooni aktiveerides beta1-adrenergiliste retseptorite või vasodilatatsiooni aktiveerides beta2-adrenergiliste retseptorite suhtes. Sõltuvalt hapniku ja süsinikdioksiidi osarõhust, suurendatakse või vähendatakse anumate toonust. Lisaks tooni reguleerimine ja muude mediaatorite milles kas ahendada laevad (endoteliin-1, angiotensiin II, vasopressiin) või laiendada nende (prostatsükliinile lämmastikoksiidi ja dopamiini).

Vasodileerivaid toime adrenaliin põhjustatud beta2-adrenoretseptorite aktiveerimise vahendatud biokeemiliste saatesignaalina. Adrenaliini aktiveeritud beeta2 retseptorid interakteeruvad Gs-valguga endoteelirakkudes. See trimeric GTPdega valgu interaktsiooni retseptoriga laguneb a-subühik, mis on vahetus GDP GTP aktiivne ning beeta-gamma-subühiku (see võib omada sisemist aktiivsust), a-subühik interakteerub membraaniga ensüümi adenülaattsüklaasi. Adenülaattsüklaas katalüüsib ATP tsüklilise AMP (cAMP), mis toimib sekundaarse virgatsaine ja aktiveerib proteiinkinaasi A (cAMP-sõltuva kinaasi A). Aktiveeritud katalüütilise subühiku Kinaasi fosforülib erinevate valke, mis on oma substraate. See teisaldab fosfaatrühma ATP-st konkreetsele aminohappejäägile (seeria või treoniin). Endoteelirakküdes, aktiveeritud A-kinaasi stimuleerib NO süntaasi, mille tulemuseks on suurenenud NO tootmist ja vabanemist. NO difundeerub silelihasrakkude omakorda aktiveerib lahustuvat guanülaattsüklaasi mis katalüüsib tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP). Viimane aktiveerib proteiinkinaasi G, mis kutsub esile vaskulaarse lõdvenemise müosiini fosforüülimisega.

Propranoolool pärsib adrenaliini vasodilataatorit, blokeerides beeta2-adrenoretseptoreid. Veresoonte kitsendamise tulemusena väheneb kasvaja verevool, muutub kasvaja värvus ja selle intensiivsus muutub (pehmemaks) 1-3 päeva pärast ravi algust.

1. Vasodilatsioon. Vaskulaarse toonuse kontroll, beeta-adrenergiline agonist põhjustab vasodilatatsiooni NO vabanemise kaudu. Seevastu beeta-adrenergilised antagonistid, näiteks propranolool, põhjustavad vasokonstriktsiooni (inhibeerides sünteesi ja NO vabastamist).
2. Angiogenees. Beeta-adrenergiliste agonistide sünteesi stimuleerimiseks proangiogeenseid tegurid (kasvufaktoreid (VEGF ja bFGF) ning maatriksmetalloproteinaasid (MMP-2 ja MMP-9)) ja aktiveerimiseks proangiogeenseid kaskaade (ERK / MAPK), et kaasneb suurem angiogeneesi. Propranolool alandab proangiogeenseid valku ja pärsivad kaskaadi ERK / MAPK, mis on kaasnenud angiogeneesi.
3. Apoptoos. Beeta-adrenergilised agonistid pärsivad apoptoosi src-ga. Seevastu beetablokaatorid näitavad apoptoosi.

Propranolool vähendab ka VEGF-i ekspressiooni. Proliferatiivsetes etapi hemangioom moodustumise suurendab kollagenaasi IV proangiogeenilist tegurid, vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) ja vähemal määral ka fibroblastide kasvufaktor. Hemangioomi inkorporeerimisel väheneb nende moodustumine. Metalloproteinaasi koeinhibiitor (TIMP) väljendatud üksnes faasi kärbumisprotsessi hemangioomide. Kui hüpoksia suurendab VEGF ekspressiooni suurenemise tõttu transkriptsioonifaktori, hüpoksia indutseeritava HIF-la: hapnikuvaegus suurendab rakusisese HIF-la aktiivsel kujul. HIF-la indutseerib transkriptsiooni VEGF geeni, mille tulemusena suureneb endoteelirakkude proliferatsiooni ja ümbritsevate eritatud proteaasid (metolloproteaasid), mis on vajalikud saneerimise rakuvälise maatriksi diferentseerumise koordineerimise veresoonte rakkudes (endoteelirakkude silelihasrakkude, peritsüütidel) ja angiogeneesi. Äsja moodustunud veresoonte suurendada hapniku manustamine, mis viib langus aktiivses vormis HIF-la taset ja järgnevate VEGF ekspressioon. Sellest tulenevalt on hapniku osalise rõhu muutmisel angiogeneesi reguleerimiseks füsioloogilised mehhanismid.

Tähtis on, et VEGF ekspressiooni kontrollib mitte ainult hapniku partsiaalrõhk (abiga HIF-la), vaid ka adrenergiliste stimulatsiooni. On näidatud, et epinefriin ja norepinefriin võivad indutseerida VEGF ekspressiooni. Src - on vahendajaks proteiinkinaasi A, mis kuulub perekonda tsütoplasmalist türosiinkinaasi kaasatud signaaliülekandekaskaadi rakuvälise signaali sõltuvad kinaasid (ERK) / mitogenstimuliruemyh proteiinkinaaside (MAP). ERK ja MAPK on seriini / treoniini kinaasid fosforüülivad tuuma transkriptsioonifaktorite ekspressiooni reguleerimisel paljude geenide kontrollimisega seotud vohamist. VEGF endal proangiogeenseid mõju, vähemalt osaliselt tingitud aktiveerimist ERK / MAPK kaskaadi. Seega, kui stimuleeriv beta2-adrenoretseptorite endoteelirakkude proliferatsiooni saab aktiveerida kahe erineva mehhanismi kaudu: aktiivsuse suurendamise signaalrajas ERK / MAPK (arvatavasti src, Mittepoorsest retseptor) ja induktsiooni VEGF vabanemisega, mis ise on võimeline aktiveerima kaskaadi ERK / MAPK . Seetõttu beetablokaatorid nagu propranolool, vähendades VEGF ekspressioon, angiogeneesi inhibeerimiseks. Võttes arvesse, et endoteelirakkude proliferatsioonihäiret on kriitiline patogeneesis hemangioomide, võime inhibeerida beetablokaatorid VEGF aktiivsust saab seletada nende väljendunud mõju proliferatsiooni hemangioomide. Huvitav on märkida, et kortikosteroidide puhul on sarnane toime hemangioomide raviks.

Veel üheks omaduseks beetablokaatorid on nende mõju aktiivsust maatriksmetalloproteinaasid (MMP), mis on seotud lahustuvad ja membraaniga seotud proteaasid katalüüsima lagunemis- ja transformatsiooni rakuvälise maatriksi valke. Nad mängivad võtmerolli füsioloogiliste ja patofüsioloogiliste protsesside nagu ka rakkude vohamist, nende migratsiooni ja adhesiooni, embrüogeneesi, haavade paranemine ja angiogeneesi kaasatud tuumori kasvu ja metastaaside. Füsioloogilistes tingimustes MMP reguleerib erinevatel tasanditel: transkriptsiooni aktiveerimine mitteaktiivsete eellaste (tsimogenov) koostoimimise komponendid rakuvälise maatriksi ja pärssimine endogeensed inhibiitorid nagu TIMP.

Proliferatiivses faasis hemangioomidega lastel esines vere ja koeproovides isoensüümide suurenenud sisaldus MMP-2 ja MMP-9. MMP-9 osaleb endoteelirakkude migratsioonis ja tubulogeneesis (angiogeneesi algfaasis). On näidatud, et MMP-9 inhibeerimine aeglustab inimese mikroosakeste endoteelirakkude angiogeneesi.

On tõendeid, et MMP-9 ja MMP-2 ekspressiooni reguleerivad beeta-adrenoretseptorid. Propranolool inhibeerib agonistide (epinefriini ja norepinefriini) poolt põhjustatud MMP-2 ja MMP-9 suurenenud ekspressiooni. MMP-9 propranolooli ekspressiooni langus viib endoteliaalsete rakkude tubulogeneesi inhibeerimiseni, mis on propranolooli antiangiogeense toime mehhanism.

Apoptoosi protsesse reguleerivad mitmed lümfoomi 2 (bcl-2) B-rakkude perekonna kapsad, prokspaas ja valgud. Hemangioomide proliferatsiooni faasis täheldatakse apoptoosi madalat taset. Kuid invaktsioonifaasis suureneb apoptoosi sagedus 5 korda ja samaaegselt vähendatakse apoptoosi inhibeeriva bcl-2 valgu ekspressiooni. Beeta-adrenergiliste retseptorite blokeerimine propranolooliga võib põhjustada apoptoosi mitmesugustes rakkudes: endoteelirakkudes või pankrease vähirakkudes. Huvitaval kombel beta1 - selektiivne blokaator metoprolool on märgatavalt vähenenud apoptootilist toimet ja p2 - selektiivne blokaator butoksamin indutseerib rohkem apoptoosi võrreldes propranolooli. Järelikult võib apoptoosi induktsioon olla ka teine võimalik propranolooli terapeutilise toime mehhanism laste hemangioomide vastu.

Kõigi propranolooli eelistega, nagu mis tahes ravimeid, puuduvad puudused - kõrvaltoimed. See on tuntud bradükardia, hüpotensioon, AV-blokaad, bronhospasm (tavaliselt atoopilistes lastel), Raynaud 'sündroom, harva naha-allergilised reaktsioonid.

Kui esinevad sellised rikkumised, on see vastunäidustus propranolooli määramisele. Seetõttu tuleb hoolikalt valida patsiendid enne selle ravimi alustamist. Beeta-adrenoblokaatorite kasutamist tuleks vältida esimese elunädala jooksul, kui vastsündinute järk-järgult jõuab piima optimaalse tasemeni ja spontaanse hüpoglükeemia tekkimise võimalused on suured. Enamik vastsündinuid, kellel ravi saavad hemangioomid, on vanemad ja neil on piisavalt toitumisalast seisundit.

Propranolool kasutatakse väikelaste mitmesuguste näidustuste (hüpertensioon, kaasasündinud südame defekte, supraventrikulaarne tahhükardia, pikliku QT intervalli sündroom, kilpnäärme ületalitlust) doosis 8 mg / kg / päevas. Ravis hemangiomas propranolool täheldatud tüsistusi nagu hüpotensioon, bradükardia ja sinus hüpoglükeemia, mis ei olnud tõsine kliiniline tähtsus, kuid rõhutas vajadust hoolika jälgimise ja seire kõik imikud Propranolooliga ravis hemangiomas. Võimalik bungy mõju propranolool on palju minimaalne kliiniline tähtsus võrreldes tõsised kõrvaltoimed (spastilise dipleegiat) varem kasutatud angiogeneesivastased ravimid nagu interferoon-a. Samuti on hästi teada kortikosteroidravi soovimatud toimed.

Propranolooli kavandatav annustamisskeem 2-3 mg / kg 2-3 annusena - ei võta arvesse patsientide individuaalseid omadusi. Propranolooli biotransformatsiooni määr erineb oluliselt erinevatel patsientidel ja seoses sellega võib ravimi sama annuse manustamisel saada kontsentratsioonid, mis erinevad üksteisest 10-20 korda. Selle põhjuseks on asjaolu, et propranolooli metaboliseeritakse koos tsütokroom B-450 isoensüümiga CYP2D6, millel on geneetiline polümorfism. Kogu populatsioon on jagatud aeglaseks, kiireks ja normaalseks ainevahetuseks. CYP2D6 geeni mutatsiooni tulemus võib olla selle ensüümi sünteesi puudumine, defitsiitse valgu puudumine või vähenenud aktiivsuse süntees. Alati metaboliseeruvate ainete esinemissagedus erinevate rahvusrühmade vahel on väga erinev. On teada, et Euroopa elanikkonnas, sealhulgas venelaste hulgas, on neid 5-10%.

Kliiniline tähtsus aeglane ainevahetus - in võimendades määratud tavaline terapeutilised annused propranolool ja palju sagedasem ja varase (vähenemise tõttu kliirensi) arengut kõrvaltoimeid nagu hüpotensioon, bradükardia, AV-blokaad ja bronhospasm.

CYP2D6 kiire metaboliseerijad on mutantse alleeli kandjad, mis on CYP2D6 geeni kahekordistamine.

Selliste patsientide puhul peaks eeldatavalt vähenema terapeutilist toimet, mis on tingitud kiirendatud biotransformatsioonist ja ravimi eliminatsioonist, seega tuleb propranolooli manustada kõrgendatud annusega 3 mg / kg või sagedamini 4 korda päevas.

Kuid isegi normaalsel tasemel pika aja propranolooli ainevahetuse oma taotluse viib langus biotransformatsioonis ravimi, mis kaasneb suurenenud eritumine poole jooksul. Seega tuleks vähendada doseerimise sagedust või annust vähendada kuni 1 / 4-1 / 2 algsest väärtusest. Seetõttu oleks asjakohane patsientidel infantiilne hemangioom enne väljakirjutamist propranolool kindlaks esialgse aktiivsuse CYP2D6, mis tuvastab inimrühma aeglaseks kiire ja normaalse ainevahetuse propranolooli valida sobiva doseerimisrežiimi antakse patsiendile, et optimeerida doosi propranolool ja selle ravitoime. Samal ajal võimatus määramiseks tsütokroom P450 isoensüümide võib ravi alustamist propranolool koos algannus 1 mg / kg, mille saamist sagedusega 2 korda päevas, ja selle puudumisel väljendunud muutusi südame löögisagedus, vererõhk või mõneks muuks kõrvaltoimeid tõsta selle soovitatava 2 mg / kg 3 korda päevas.

Eespool öeldut silmas pidades soovitavad autorid jälgida propranolooliga patsientide jälgimise taktikat.

Esimesel 6 tunni jooksul pärast propranolooli väljakirjutamist jälgitakse vererõhku ja pulse iga tunni järel. Kõrvaltoimete puudumisel vabastatakse laps kodus raviks ja seejärel kontrollitakse seda 10 päeva hiljem, seejärel üks kord kuus - ravimi talutavuse hindamiseks. Sellisel juhul mõõdetakse vererõhku ja pulse, kaal (annuse korrigeerimiseks). Kui võimalik, viiakse kasvaja ultraheli mõõtmine läbi 60. Päeval. Igal visiidil kasvaja pildistatakse. Kasvaja mõõtmiseks võib kasutada ka regulaarset sentimeetrilist linti.

Propranolooli kasutamise kliinilised uuringud infantiilse hemangioomi raviks viidi läbi RCCH (Moskva).

Uuringu eesmärk oli määrata näidustused, töötada välja raviskeemid, jälgida ravimaineid ja angiogeneesi blokaatorite ravi tõhususe kriteeriumeid infantiilse hemangioomi poolt.

Infantiilse hemangioomi saanud patsiendid valiti proliferatsiooni faasis (45 patsienti 2 kuult kuni 1,5 aastani). Uuring ei sisaldanud patsiente, kellel olid beetablokaatorite määramisega vastunäidustused.

Kõik uuringusse kaasatud patsiendid määrati 6-kuulise perioodi jooksul propranolooli. Algannus on 1 mg / kg päevas. Määramata kasvaja regressiooniga suurenes annus 3 mg / kg / päevas või anti prednisoloonile täiendavalt, ja vanemate kui 1 aasta vanuste patsientide korral tehti endovaskulaarne oklusioon.

Enne ravi alustamist viidi läbi kohaliku staatuse ja fotograafia üksikasjalik kirjeldus. Pärast ravi määramist 7 päeva jooksul hinnati kohalikku seisundit iga päev, seejärel - üks kord kuus.

Enne ravi alustamist patsientide ravi ohutuse määramiseks viidi läbi elektrokardiograafia südame löögisageduse ja atrioventrikulaarse juhtimise hindamisega. Esimese 7 päeva jooksul. Südame löögisagedust mõõdeti iga päev ja seitsmendal päeval elektrokardiograafia (edaspidi - kuus). Üle 10-aastastele patsientidele jälgiti ka arteriaalse vererõhu ja välise hingamise funktsiooni.

Ravi lõpetati bradükardia, II-III astme atrioventrikulaarsete blokaadide, arteriaalse hüpotensiooni ja bronhiaalse obstruktsiooniga.

Tulemusi hinnati kasvu peatumine ja suuruse vähenemist hemangioomide, et vähendada selle tihedust ja värviheledust, samuti tervenemist troofiliste häirete kasvaja pinnale ja puudumisel negatiivsed kliinilise dünaamikat.

Kuue kuu pikkune ravi lõpetati 10 patsiendil, 6 patsiendil lõpetati ravi kõrvaltoimete tõttu, 29-l ravi jätkus. Kõigil patsientidel, kellel oli ravi lõppenud, oli hemangioomi täielik regressioon, kuid kolm patsienti vajavad propranolooli annuse suurendamist ja ühel oli endovaskulaarne oklusioon. Jätkuvas ravi ajal on hemangioomid regressiooni eri etappides, kuid regressiooni määr on erinev. 11 patsiendiga ei piisa, et nõutavad ravi doosi suurendamine propronalola (10 patsienti), lisades muud ravimid, sealhulgas kohtades kortikosterioidov (3 patsienti) ja endovaskulaarsete ummistuse (5 patsienti).

Meie uuringute tulemusel võime järeldada, et propranolool on imikute hemangioomi ravis efektiivne ja piisavalt ohutu ning seda saab kasutada esmavaliku ravimina. Propranolooli väljendunud terapeutiline toime hemangioomide kasvu suhtes võib olla tingitud kolmest molekulaarsest mehhanismist: vasokonstriktsioon, angiogeneesi inhibeerimine ja apoptoosi esilekutsumine. Kõik need võivad olla seotud kõikides raviperioodides: varajases staadiumis (pinna värvuse muutus hemangioomis), vaheaine (hemangioomi kasvu peatamine) ja hilja (kasvaja regressioon). Apoptoos ei põhjusta alati hemangioomi täielikku taandumist ja pärast propranolooli ravi lõpetamist võib selle kasv jätkuda. Ravi peaks kesta kuni hemangioomi proliferatiivse faasi lõpuni. Iga patsiendi optimaalse annustamise kohta koostatava protokolli väljatöötamiseks on vaja täiendavaid uuringuid.

Prof. J. A. Poljajev, prof. S. S. Postnikov, kd. Kallis teadused AA Mylnikov, kd. Kallis RV Garbuzov, A. G. Narbutov. Uued võimalused infantiilsete hemangioomide ravimisel propranolooliga // Praktiline meditsiin. 8 (64) detsember 2012 / 1. Köide

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],