Antifosfolipiidide sündroom - ravi

Maailma kirjanduses on kirjeldatud järgmisi antifosfolipiidsündroomi ravimite ravimise peamisi suundi:

• glükokortikoidid kombinatsioonis antikoagulantide ja trombotsüütidevastaste ainetega;
• glükokortikoidide manustamine koos atsetüülsalitsüülhappega;
• hemostaasi süsteemi korrigeerimine antikoagulantide ja trombotsüütidevastaste ainetega;
• monoteraapia atsetüülsalitsüülhappega;
• naatriumhepariini monoteraapia;
• Immunoglobuliinide suured annused intravenoosselt.

Mõnede teadlaste sõnul parandab prednisolooni ja atsetüülsalitsüülhappe koosmanustamine raseduse tulemusi antifosfolipiidsündroomiga patsientidel. Teised autorid osutavad suurele hulgale glükokortikoidravi tüsistustele - steroidhaavandid, rasedusdiabeet, osteoporoos jne. Tuleb märkida, et ülaltoodud kõrvaltoimeid täheldatakse prednisolooni suurte annuste - kuni 60 mg/päevas - kasutamisel.

F. Cowchocki (1992) läbiviidud uuring näitas väikese annuse atsetüülsalitsüülhappe ravi efektiivsust kombinatsioonis naatriumhepariiniga ühes rühmas ja prednisolooniga (40 mg/päevas) teises rühmas. Elujõuliste beebide sündide osakaal oli ligikaudu sama - umbes 75%, kuid prednisolooni saanud rühmas täheldati rohkem tüsistusi.

On kindlaks tehtud, et antikoagulantide ja trombotsüütidevastaste ainete kombinatsioonravi (naatriumhepariin annuses 10 000 RÜ/päevas + atsetüülsalitsüülhape annuses 75 mg/päevas) on efektiivsem kui atsetüülsalitsüülhappe monoteraapia - vastavalt 71 ja 42% elujõulistest sündidest.

Ilma ravita on elujõuliste laste sündi täheldatud vaid 6% juhtudest.

Viimastel aastatel on välismaised autorid püüdnud jagada antifosfolipiidsündroomiga patsiente anamneesiliste andmete põhjal rühmadesse, millele järgnes raviskeemide määramine.

Seega on klassikalise antifosfolipiidsündroomiga naistel, kellel on anamneesis tromboos, vaja määrata hepariinravi raseduse algstaadiumis (alates munaraku visualiseerimise hetkest) hüübimisanalüüside kontrolli all, samuti atsetüülsalitsüülhapet (81–100 mg/päevas), mis on kaltsiumi ja kolekaltsiferooli sisaldav kombinatsioonravim.

Preeklampsia anamneesi korral kasutatakse lisaks antikoagulandi- ja trombotsüütidevastasele ravile ka intravenoosseid immunoglobuliine annuses 400 mg/kg 5 päeva jooksul kuus (seda meetodit meie riigis ei kasutata).

Loote kaotuse korral, kui anamneesis pole vaskulaarset tromboosi, kasutatakse antikoagulant- ja trombotsüütidevastast ravi madalates säilitusannustes (atsetüülsalitsüülhape kuni 100 mg/päevas, naatriumhepariin annuses 10 000 RÜ/päevas, madalmolekulaarsed hepariinid profülaktilistes annustes).

ACL-i vereringe säilitamine isegi kõrge tiitri korral ilma tromboosi ja raseduse katkemise anamneesita ei vaja ravimteraapiat; näidustatud on ainult jälgimine.

Antifosfolipiidsündroomiga patsientide raviskeem on välja töötatud ja seda rakendatakse.

• Väikese annusega glükokortikoidravi - 5–15 mg/päevas prednisoloonina.
• Hemostaatilise häire korrigeerimine trombotsüütidevastaste ainete ja antikoagulantidega.
• Platsenta puudulikkuse ennetamine.
• Viirusnakkuse taasaktiveerumise ennetamine II tüüpi herpes simplex viiruse ja tsütomegaloviiruse kandjatel.
• Platsenta puudulikkuse ravi.
• Terapeutiline plasmaferees vastavalt näidustustele.

Praegu peetakse glükokortikoidide suurte annuste (40–60 mg/päevas) kasutamist põhjendamatuks kõrge kõrvaltoimete riski tõttu. Glükokortikoidravi kasutame kogu raseduse vältel ja 10–15 päeva pärast sünnitust väikestes ja keskmistes annustes (prednisoloonina 5–15 mg), millele järgneb järkjärguline lõpetamine.

Erilist tähelepanu tuleks pöörata hemostaatiliste vaskulaarsete-trombotsüütideliste ja mikrotsirkulatsioonihäirete korrigeerimisele. Trombotsüütide hüperfunktsiooni korral on kõige patogeneetiliselt põhjendatum dipüridamooli (75–150 mg päevas) kasutamine. Ravim parandab uteroplatsentaarset ja fetoplatsentaarset verevoolu, leevendab platsenta morfofunktsionaalseid häireid. Lisaks on dipüridamool üks väheseid trombotsüütidevastaseid aineid, mida on lubatud kasutada raseduse alguses. Hemostaatiliste parameetrite jälgimine toimub iga 2 nädala tagant, ravi valiku ajal – vastavalt näidustustele.

Alternatiivina on vastuvõetav atsetüülsalitsüülhappe (81–100 mg/päevas) kasutamine.

Juhtudel, kus patoloogiline trombotsüütide aktiivsus on kombineeritud plasmasideme hüperkoagulatsiooniga ja intravaskulaarse vere hüübimise markerite ilmnemisega, on patogeneetiliselt õigustatud naatriumhepariini väikeste annuste (5000 Ü 2-3 korda päevas subkutaanselt) varajane kasutamine. Hepariinravi kestus määrab hemostaasi häirete raskusastme. Atsetüülsalitsüülhappe väikeste annuste (81-100 mg/päevas) manustamine aitab tugevdada hepariini toimet ja hoiab ära hüperkoagulatsiooni tekke. Madala molekulmassiga hepariinide kasutamine on endiselt üks peamisi antifosfolipiidsündroomi patogeneetilise ravi meetodeid.

Madala molekulmassiga hepariinide kasutamisel tekib palju harvemini selline tõsine tüsistus nagu hepariinist põhjustatud trombotsütopeenia, mis on seotud immuunvastusega trombotsüütide hepariini-antihepariini faktori kompleksi moodustumisele.

Madala molekulmassiga hepariinid põhjustavad osteoporoosi isegi pikaajalisel kasutamisel harvemini, mistõttu on nende kasutamine raseduse ajal ohutum ja õigustatum.

Osteoporoosi ennetamiseks on ette nähtud kaltsiumipreparaadid - 1500 mg/päevas kaltsiumkarbonaati koos kolekaltsiferooliga.

Madalmolekulaarsed hepariinid põhjustavad hemorraagilisi tüsistusi harvemini kui naatriumhepariin ja need tüsistused on vähem ohtlikud. Infiltratsioon ja valu, hematoomid, mis on naatriumhepariini süstide puhul tavalised, on madalmolekulaarsete hepariinide kasutamisel oluliselt vähem väljendunud, mistõttu patsiendid taluvad neid paremini, mis võimaldab ravimite pikaajalist kasutamist.

Erinevalt tavapärasest naatriumhepariinist ei stimuleeri ega suurenda madalmolekulaarsed hepariinid reeglina trombotsüütide agregatsiooni, vaid vastupidi, nõrgestavad seda, mistõttu on nende kasutamine tromboosi ennetamisel eelistatav.

Madala molekulmassiga hepariinid on säilitanud naatriumhepariini positiivsed omadused. On äärmiselt oluline, et need ei tungiks läbi platsentaarbarjääri ning neid saaks kasutada rasedate naiste ennetamiseks ja raviks ilma lootele ja vastsündinule negatiivsete tagajärgedeta.

Sünnitusabis kasutatavad peamised ravimid on naatriumenoksapariin, naatriumdaltepariin ja kaltsiumnadropariin. Terapeutilistel eesmärkidel on õigustatud ravimite kasutamine 2 korda päevas, kuna nende poolväärtusaeg on kuni 4 tundi, kuid ravimite toime kestab kuni 24 tundi. Madala molekulmassiga hepariinide kasutamine väikestes annustes ei vaja nii ranget hemostaasi kontrolli kui naatriumhepariini kasutamisel. Ravimite annused:

• enoksapariinnaatrium - profülaktiline annus 20-40 mg üks kord päevas, terapeutiline - 1 mg/kg kehakaalu kohta (päevase annuse jagamine 1 või 2 nahaaluseks süstiks);
• daltepariinnaatrium - 2500–5000 RÜ 1–2 korda päevas või 50 RÜ/kg kehakaalu kohta;
• Kaltsium nadropariin - 0,3-0,6 ml (2850-5700 RÜ) 1-2 korda päevas, terapeutiline annus on 0,01 ml (95 RÜ) / kg 2 korda päevas. Kuid kombineeritud ravi glükokortikoidide, immunoglobuliinide, antikoagulantide ja trombotsüütidevastaste ainetega ei anna alati soovitud tulemust ravimi talumatuse võimaliku tekke, kasutatavate annuste ebapiisava efektiivsuse ja kõrvaltoimete esinemise tõttu. Lisaks on olemas ravimiravi suhtes resistentsete patsientide kategooria.

Plasmafereesil on mitmeid spetsiifilisi toimeid. See soodustab detoksifitseerimist, vere reoloogiliste omaduste korrigeerimist, immunokorrektsiooni ning suurendab tundlikkust endogeensete ja ravimite suhtes. See loob eeldused selle kasutamiseks antifosfolipiidsündroomiga patsientidel.

Plasmafereesi kasutamine väljaspool rasedust võimaldab vähendada autoimmuunprotsessi aktiivsust, normaliseerida hemostaatilisi häireid enne rasedusperioodi, kuna rasedus muutub antifosfolipiidsündroomi kulgemise kriitiliseks hetkeks tänu hüperkoagulatsiooni tekkele nendel patsientidel.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Plasmafereesi näidustused raseduse ajal

• autoimmuunprotsessi kõrge aktiivsus;
• hüperkoagulatsioon kroonilise dissemineerunud intravaskulaarse koagulatsiooni sündroomi ilminguna, mis ei vasta rasedusajale ja mida ei saa ravimitega korrigeerida;
• allergilised reaktsioonid antikoagulantide ja trombotsüütidevastaste ainete manustamisele;
• bakteriaalse-viirusliku infektsiooni (koorioamnioniit) aktiveerumine raseduse ajal vastusena kasutatavatele glükokortikoididele;
• kroonilise gastriidi ja/või maohaavandi, kaksteistsõrmiksoole haavandi ägenemine, mis nõuab glükokortikoidide annuste vähendamist või immunosupressiivse ravi lõpetamist.

Plasmafereesi tehnika hõlmab 30% ringleva plasma mahu ehk 600–900 ml eksfusiooni ühe seansi jooksul. Plasma asendamine viiakse läbi kolloid- ja kristalloidlahustega. Eemaldatud plasma mahu ja plasmaasendavate lahuste mahu suhe on väljaspool rasedust 1:1 ja raseduse ajal 1:1,2, kasutades 100 ml 10% albumiini lahust. Plasmafereesist on saanud efektiivne meetod antifosfolipiidsündroomiga patsientide ravis ja seda saab kasutada koos teiste ravimitega.

Mõnel juhul, eriti viirusekandjatel, võib glükokortikoidide pikaajaline kasutamine põhjustada koorioamnioniiti, mis mõjutab negatiivselt raseduse kulgu ja viib loote nakatumiseni. Kroonilise infektsiooni aktiveerumise vältimiseks manustatakse normaalset inimese immunoglobuliini intravenoosselt tilgutades annuses 25 ml ülepäeviti kolm korda igal trimestril või 10% immunoglobuliini (γ-globuliin) lahust annuses 5 g 1-2-päevaste intervallidega, 2 manustamist kuuri kohta.

Antifosfolipiidsündroomiga patsientide läbivaatus ja ravimite ettevalmistamine tuleks läbi viia enne rasedust. Uuring algab anamneesi kogumisega, pöörates tähelepanu raseduse katkemisele tiinuse erinevates etappides, gestoosi arengule, loote alatalitlusele, platsenta puudulikkusele ja erineva lokalisatsiooniga tromboosile. Järgmine etapp on luupusantikoagulandi, LAC olemasolu ja hemostaasi kontrolli määramine. Luupusantikoagulandi positiivse testi ja LAC olemasolu korral tuleks uuringut korrata 6-8 nädala järel. Selle aja jooksul tuleks läbi viia sugulisel teel levivate infektsioonide uuringud ja ravi, samuti põhjalik uuring, mis hõlmab hormonaalset profiili, hüsterosalpingograafiat, ultraheli ja geneetilist nõustamist. Luupusantikoagulandi korduvate positiivsete testide ja hemostaasogrammi parameetrite muutuste korral tuleks ravi alustada väljaspool rasedust. Ravi valitakse individuaalselt, sõltuvalt autoimmuunprotsessi aktiivsusest, ja see hõlmab trombotsüütidevastaseid aineid, antikoagulante, glükokortikoide ja vajadusel terapeutilist plasmafereesi väljaspool rasedust.

Näidustused teiste spetsialistidega konsulteerimiseks

Sünnitusarstid ja günekoloogid ravivad tromboosi anamneesiga patsiente koos veresoontekirurgidega. Sünnitusjärgse veenitromboosi korral otsustatakse koos veresoontekirurgiga otseste antikoagulantide (naatriumhepariin) asendamine kaudsetega (K-vitamiini antagonist - varfariin) ja antitrombootilise ravi kestus. Aju veresoonte tromboosi, maksapuudulikkuse (maksaveeni tromboos - Budd-Chiari sündroom), mesenteeriliste veresoonte tromboosi (soolenekroos, peritoniit), nefrootilise sündroomi, neerupuudulikkuse, võrkkesta arterite tromboosi korral on vajalikud neuroloogi, maksa-, nefroloogi, kirurgi, reumatoloogi, oftalmoloogi jt konsultatsioonid.

Antifosfolipiidsündroomi kirurgiline ravi

Kirurgilise ravi vajadus tekib tromboosi korral raseduse ajal ja sünnitusjärgsel perioodil. Kirurgilise ravi vajaduse, sealhulgas kopsuemboolia vältimiseks õõnesfiltri paigaldamise küsimus otsustatakse ühiselt veresoontekirurgidega.

Raseduse jälgimine

• Raseduse algstaadiumis jälgitakse autoimmuunprotsessi aktiivsust, sealhulgas määratakse luupusantikoagulant, antifosfolipiidantikehad, antikardiolipiini antikehad ja kontrollitakse hemostaasi, valides individuaalselt antikoagulantide, trombotsüütidevastaste ja glükokortikoidravimite annuseid.
• Antikoagulantravi läbiviimisel on trombotsütopeenia õigeaegseks diagnoosimiseks esimese 3 nädala jooksul ja seejärel vähemalt kord 2 nädala jooksul vajalik iganädalane kliiniline vereanalüüs trombotsüütide arvuga.
• Ultraheli fetomeetriat tehakse loote kasvu ja arengukiiruse jälgimiseks; alates 16. rasedusnädalast tehakse fetomeetriat 3–4-nädalaste intervallidega, et jälgida loote kasvukiirust ja lootevee hulka.
• Raseduse teisel trimestril viiakse läbi sugulisel teel levivate infektsioonide uuringuid ja ravi ning jälgitakse emakakaela seisundit.
• Teisel ja kolmandal trimestril uuritakse maksa ja neerude funktsiooni: hinnatakse proteinuuria esinemist, kreatiniini taset, uureat, ensüüme - alaniini aminotransferaasi, aspartaadi aminotransferaasi.
• Ultraheli Dopplerit kasutatakse platsenta puudulikkuse ilmingute õigeaegseks diagnoosimiseks ja raviks, samuti ravi efektiivsuse hindamiseks.
• KTG-d 33.–34. rasedusnädalal kasutatakse loote seisundi hindamiseks ning sünnituse aja ja meetodi valimiseks.
• Sünnituse ajal on vajalik hoolikas südame jälgimine erineva raskusastmega kroonilise emakasisese loote hüpoksia ja selle taustal ägeda emakasisese loote hüpoksia tekkimise võimaluse tõttu, samuti normaalselt paikneva platsenta eraldumise suurenenud riski tõttu.
• Sünnitatavate emade seisundit jälgitakse, kuna sünnitusjärgsel perioodil suureneb trombemboolsete tüsistuste risk. Glükokortikoidravi jätkatakse 2 nädalat pärast sünnitust järk-järgult lõpetades.
• Hemostaasi süsteemi jälgitakse vahetult enne sünnitust, sünnituse ajal ja 3. kuni 5. päeval pärast sünnitust. Raske hüperkoagulatsiooni korral on vaja määrata naatriumhepariini 10–15 tuhat RÜ/päevas subkutaanselt 10 päeva jooksul, atsetüülsalitsüülhapet kuni 100 mg/päevas 1 kuu jooksul. Trombotsüütidevastaseid aineid ja antikoagulante saavatel patsientidel on imetamine pärsitud. Hemostaasi süsteemi lühiajaliste muutuste korral, mis reageerivad ravimravile, võib imetamise ravi ajaks edasi lükata, säilitades samal ajal imetamise.

Patsiendiharidus

Kui patsiendil diagnoositakse antifosfolipiidsündroom, tuleb teda teavitada ravi vajadusest raseduse ajal ja loote jälgimisest. Kui ilmnevad jala veresoonte venoosse tromboosi tunnused - punetus, turse, valu mööda veene -, peate viivitamatult pöörduma arsti poole.

Patsiendi edasine ravi

Vaskulaarsete tromboosidega antifosfolipiidsündroomiga patsiendid vajavad hemostaasi kontrolli ja jälgimist veresoontekirurgi ja reumatoloogi poolt ka pärast raseduse lõppu. Antikoagulantide ja trombotsüütidevastaste ainetega (sh atsetüülsalitsüülhape ja varfariin) ravi otstarbekuse ja kestuse küsimus otsustatakse individuaalselt.