Antiretroviirusravi

Retroviirusevastase ravi alustamise otsus peab võtma arst ja patsient kokku. Enne kasutatud ravim on määratud kõigil juhtudel on vaja toota kliiniliste laboratoorsete uuringute põhjal patsiendi määramiseks kliiniliste näidustuste ja vastunäidustuste hinnata laboratoorseid parameetreid ja arvestades ka vastuvõetud andmete arendada vastuvõetava raviskeemi. Äärmiselt tähtis on viia patsiendiga läbi psühholoogiline treenimine, et tagada valitud režiimi range järgimine.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],

Antiretroviirusravi: näidustused

Retroviirusevastase ravi tuleb alustada põhinevad labori tähiste ja selle muutus peaks põhinema seire parameetreid nagu tase plasma HIV RNA (viiruste) ja CD4 + T-rakkude perifeerses veres. Need testid on kõige olulisemad viiruse replikatsiooni hindamisel, patsiendi immuunsuse ja haiguse progresseerumise ohu hindamisel. Esialgu määrati viiruse koormus ainult haiguse prognoosimise eesmärgil, praegu on see ka katse patsiendi ravi tulemuste hindamiseks. Arvukad tähelepanekud viitavad kliiniliste tulemuste paranemisele (suremuse vähenemine ja progressioon AIDSi suunas) viiruse koormuse vähenemisega.

Rahvusvaheline AIDSi kogukond korraldas täiskasvanutele retroviirusevastase ravi alal Ameerika Ühendriikides erikohtu, võttes arvesse 1999. Aasta detsembri konsensust. See koosolek, võrreldes 1995. Aastal vastu võetud soovitustega, andis põhjalikumat teavet töötlemise protsessi seire kohta, võttes arvesse resistentsuse määratlust.

Lisaks võeti arvesse uute retroviirusevastaste ravimite, eriti efavirensi, abakaviiri ja amprenaviiri tekkimist, mis andis aluse eelmiste soovituste läbivaatamiseks. Vastavalt muudetud soovitustele on patsientidele näidustatud retroviirusevastane ravi:

• mille HIV RNA tase ületab 30 000 koopiat / ml,
• CD4-lümfotsüütide tase on 350 / ml,
• ravi võib soovitada ka HIV RNA-ga patsientidel, kellel on 5000 kuni 30 000 koopiat / ml ja lümfotsüütide CD4 vahemikus 350 kuni 500 x ¹⁰⁶ / L,
• ravi võib samuti arvestada, kui CD4-lümfotsüüdid ületavad 500 x 10 7 l ja HIV RNA on 5000 kuni 30 000 koopiat / ml, võttes arvesse haiguse võimalikku progressiooni kõrge viiruse koormusega patsientidel.

Antiretroviirusravi alustada alles pärast tõsiste oportunistlike haiguste ravimist.

2002. Aastal määrati HIV-nakkusega patsientidele antiretroviirusravi (APT) rangemalt (antiretroviirusravi kavad, Rahvusvaheline AIDSiühing JAMA, 2002, V. 288). Vastavalt nendele soovitustele on APT-ravi alustamine eelnevalt ravimata patsientidel soovitatav, kui:

• HIV-nakkuse sümptomaatiline
• asümptomaatiline HIV-infektsioon CD4 rakkudes alla 200 ml vere kohta,
• sümptomaatiline HIV-infektsioon CD4-ga üle 200 nende kiire vähenemise või kõrge viiruse koormuse korral on suurem kui 50000-100000 RNA koopiat / ml.

See arvestab individuaalse toksilisuse, ravimite koostoimete ja nende farmakokineetika riski. Suur tähtsus on seotud patsiendi huviga atraktiivsuse vastu ja võime olla teretulnud.

Tähiste üles APT on ägeda HIV nakkuse ja III staadiumi A-B ja C Labori- näidustused on: vähendamine CD4 lümfotsüüte suuremalt 0,3x109 suurenevate kontsentratsioonidega HIV RNA veres üle 60.000 ment / ml. Kui need näitajad on leitud, seejärel tegelda APT vaja uuesti uuringu intervalliga mitte vähem kui 4 nädalat samas etapis 3A (2B klassifitseerimise 1999) on määratud antiretroviirusravi vormis mono- või diterapii. CD4 alla on soovitatav antiretroviirusravi alla 0,2 x 107L (alla 200 ml). IV (V etapp vastavalt 1999. Aasta liigitusele) APT-d ei ole määratud.

HIV RNA tase plasmas tuleb kvantitatiivselt mõõta vahetult enne retroviirusevastase ravi manustamist ja 4-8 ravinädalat, mis võimaldab hinnata esialgset efektiivsust. Enamikul patsientidel esineb selle aja jooksul viiruskoormuse kiire langus (0,5-0,7 log, 0 või ligikaudu 3-5 korda) ning pärast 12-16 nädala möödumist langetatakse see allapoole tuvastustaset (<500 koopiat RNA / ml kohta plasma). Viiruskoormuse vähenemise kiirus on individuaalne ja sõltub paljudest teguritest: viiruse koormuse esialgne tase ja CB4GG rakkude arv. Eelneva ravi olemasolu selle kestuse, oportunistlike infektsioonide esinemise ja patsiendi valitud raviskeemi järgimisega}.

Järgmised viirusliku koormuse mõõtmised tuleb teha iga 3 ... 4 kuu tagant. Kui pärast 6-kuulist ravi kaks korda mõõdetud viiruskoormus jääb RNA / ml plasmas üle 500 koopia, tuleb retroviirustevastast ravi muuta.

Praegu on välja töötatud tundlikumad viirusliku koormuse määramise meetodid (kuni 50 koopiat RNA / ml kohta). Kliinilised andmed kinnitavad, et HIV PIU taseme langus alla 50 koopia / ml on seotud täieliku ja pikaajalise viiruse supressiooniga kui HIV RNA vähenemine 50-500 koopia / ml plasmas.

4 nädala jooksul pärast ravi lõppu ei ole soovitatav mõõta viiruslikku koormust mõne muu nakkushaiguse, sümptomaatilise haiguse või immuniseerimise ajal.

Et saada usaldusväärsemaid tulemusi, tuleks viiruslikku koormust määratleda samadel tingimustel, pidades silmas kommertskatsete vahelisi erinevusi.

Esimese rea retroviirusevastane ravi: teraapia peaks toimuma kõrge viirusevastase aktiivsusega ravimite ja hea talutavuse kombinatsiooniga. Esimene kava peaks jätma strateegilised võimalused tulevikuks, st hõlmavad ravimeid, mis annavad väikseima ristresistentsuse.

Soovitatavad skeemid: AZT + 3TC + IDV, AZT + 3TC + EFV. Nelson soovitab asendada AZT + 3TC-DDKD4T asemel.

Praegu on üleminek APT-i uuele kontseptsioonile, mis põhineb mitmesugustel ravimitel, et luua lihtsamad ravirežiimid, kaasa arvatud need, mida saab ravimeid võtta üks kord päevas. Soovitatavad skeemid: EFV-DDH3TC, F.FV + D4T + 3TC. Lihtsate ja tõhusate skriinide kasutamine esmavaliku raviks võib pikendada selle efektiivsuse perioodi, st vähendada vajadust teise rea HAART järele.

[7], [8], [9], [10], [11],

Retroviiruste vastane ravi asümptomaatilise HIV-nakkusega patsientidel

Praeguseks on saadud veenvaid tõendeid, et retroviiruste vastast ravi edukust ja näeb kõikides sümptomaatilise HIV-nakkuse, sõltumata näitajad viiruskoormuste ja CD4 + T-rakud, kuid indiviididel asümptomaatiline HIV nakkuse mitmeid CD4 + -T rakud> 500 / ml, võime rääkida ainult retroviirusevastaste ravimite kasutamise eeldatavast edukusest, kuna puuduvad andmed piisavalt pikkade vaatluste kohta.

Praegu kasutatakse retroviirusevastaste ravimitega kombineeritud omab rõhutatud viirusevastaste efekti, aga nad võivad põhjustada kõrvaltoimeid, komplikatsioonide ja suhelda teiste ravimitega, nii otsust määrata patsientide raviks, kellel on krooniline asümptomaatiline HIV nakkuse peaks põhinema võrdlusel mitmetest teguritest, mis määravad riski ja ravi kasulikkus.

Terapeutilise ravi alustamist mõjutavad tõsised argumendid on: tõeline või potentsiaalne võimalus saavutada viiruse replikatsiooni maksimaalne supresseerimine; immuunfunktsioonide säilimine; kvaliteedi parandamine ja eluea pikendamine; viiruse replikatsiooni varajase supressiooni tõttu ravimiresistentsuse vähendamine; minimaalsed toksilised mõjud ja ravimite koostoimed.

Ravi varasemal manustamisel, näiteks retroviiruste vastane ravi, on negatiivsed tegurid: võimalikud kõrvaltoimed ravile; varajase ravimiresistentsuse tekkimise oht; Ravi valikute võimalikud piirangud tulevikus jne.

Kui otsustatakse nimetamise kohta teraapia asümptomaatiline patsiendid peaks arvestama soov patsiendi ravi alustada aste olemasolevate immuunpuudulikkus, määrati mitmeid CD4 + T-rakud, progresseerumise riski HIV-nakkuse poolt määratletud tase HIV RNA plasmas, potentsiaalne kasulikkus ja riskid esialgse ravi tõenäosust patsiendi truuks ettenähtud režiim.

Ravi määramise korral on vaja kasutada võimas kombinatsioone, et saavutada viiruse koormuse vähenemine määramata annuseni. Üldiselt retroviirusevastase ravi kõigil patsientidel, kelle kogus C04 + T-rakud <500 / mm3 või viiruse hulk> 10000 KonHU (bDNA) või> 20000 koopiad RNA (RT-PCR) 1 ml plasmat.

Kuid patsientidel asümptomaatilise HIV-infektsiooni on aktiivne antiretroviirusravi on kaks lähenemist nimetamise: esimene - terapeutiliselt agressiivsem kui enamik patsiente ravida varases staadiumis haiguse, arvestades, et HIV-nakkus on peaaegu alati progresseeruv yavlyaegsya; teine on terapeutiliselt ettevaatlikum lähenemisviis, mis võimaldab antiretroviirusravi hiljem alustada eeldatava riski ja kasu alusel.

Esimene lähenemisviis põhineb ravi algusest peale enne olulise immunosupressiooni tekkimist ja viirusliku koormuse tuvastamatu taseme saavutamist. Seega, kõik patsiendid kogus C04 + T-rakud alla 500 / ml, aga ka need, kellel CD4 T-rakke on suurem kui 500 / ml, kuid viiruskoor- üle 10000 koopia (bDNA) või 20000 koopiat (RT-PCR) 1 ml plasmas tuleb alustada retroviirusevastast ravi. Varajase retroviirusevastast ravi võib aidata säilitada immuunsüsteemi rakud ja arengu õige immuunvastuse, on soovitatav, et kõik patsiendid esmanakkust juuresolekul võimalusi määrata retroviirusevastast ravi.

Konservatiivsema lähenemisviisi korral ei ole retroviirusevastase raviga ette nähtud vähese viirusliku koormusega patsiente ja väikest riski, et kutsehaigused HIV-haigusega, kelle CD4 + T-rakkude arv on väiksem kui 500 / ml. Sellistel juhtudel jälgitakse ja jälgitakse patsiente.

Kui antiretroviirusravi alustatakse patsientidel, kes ei ole varem saanud retroviirusevastaseid ravimeid, peaks see alustama raviskeemidega, mis hõlmavad viiruse koormuse vähenemist tuvastamatuks.

Tuginedes kogemustele retroviirusevastaste ravimitega, on soovitatav antiretroviirusravi kahe nukleosiidi RT inhibiitorit ja ühte proteaasi inhibiitorit, tugevad (SP). Muud alternatiivsed režiimid on võimalikud. Need hõlmavad kaht SP näiteks ritonaviir ja sakvinaviir (ühe või kahe NRTIs) või nevirapiin asemel SP. Dual IP-retroviirusevastase ravi sakvinaviiri ja ritonaviiri ilma NRTIs mahasurumiseks vireemia allpool määramispiiridesse ning sobib said kaks korda päevas, kuid usaldusväärsuse sellise kombinatsiooni ei ole täielikult kindlaks, siis on soovitav lisada vähemalt üks NRTI, kui retroviiruste vastast ravi alustatakse kahe PI-ga.

PI-de asendamine nevirapiiniga või ainult kahe NRTI-de kasutamine ei vähenda tuvastamispiiri all olevat viiruskoormust, kuna kahe NRTI-d ja PI-d kombineeritakse, seega tuleks neid kombinatsioone kasutada ainult siis, kui raskem ravi ei ole võimalik. Kuid mõned eksperdid arutlevad triterapiumi valiku üle, mis hõlmab kas PI-d või nevirapiini patsientidel, kes ei ole eelnevalt võtnud anorüütretroviiruseid.

Teised raviskeemid, mis kasutavad esmakordselt kahte PI-d või PI-d + NNRTI-d, on nüüd kliinilistes uuringutes läbi viidud. Kaks heakskiidetud NNRTI-d, mida kinnitasid viiruse koormuse mõõtmise tulemused, kliinilised uuringud näitasid nevirapiini eelist supidaviriidi suhtes.

Tuleb arvestada, et kuigi ZTS on tugev NRTI kombineeritult teiste NRTI-dega, võib esineda olukordi, kus täieliku viiruse supressiooni ei saavutata ja seejärel muutub viirusresistentsus kiiresti ZTS-iks. Seetõttu on soovitatav selle ravimi optimaalne kasutamine kolme või enama retroviirusevastase ravimi kombinatsioonis. Sellistes raviskeemides tuleb kasutada muid retroviirusevastaseid ravimeid nagu NNRTId - nevirapiini ja delaviirdiini - ja kiiresti areneb resistentsus.

Viimastel aastatel on retroviirusevastane ravi välja pakutud uutesse variantidesse. See sisaldab efavirensi (Sustivaga), zidovudiini ja lamivudiini (tõenäoliselt Combivir'iga), teine võimalus: indinaviiri, zidovudiini ja lamivudiini ja efavirensiga, d4T, ZTS).

Retroviiruste vastaste ainete kasutamine monoteraapiana ei ole näidustatud, välja arvatud juhul, kui puuduvad muud võimalused, või rasedatel naistel perinataalse infektsiooni ennetamiseks.

Mugav ravi alguses, kes kõik ravimid tuleb sünkroonselt täisannusena, kuid kasutades ritonaviiri nevirapiinita kombinatsioone ritonaviiri ssakvinavirom annustamisskeemi tuleks muuta. Erilist tähelepanu tuleks pöörata ravimite interaktsioonidele teiste ravimitega.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Antiretroviirusravi kaugelearenenud HIV-nakkusega patsientidel

Oportunistlike infektsioonide, vaskulaarse sündroomi või pahaloomuliste kasvajatega patsientide HIV-nakkuse staadiumi peetakse arenenud. Kõik arenenud HIV-nakkusega patsiendid peavad saama retroviirusevastast ravi, kuid tuleb arvestada teatud omadustega. Kui patsiendil on äge oportunistlik infektsioon või muu HIV-infektsiooni tüsistused, kui otsus alustada ravi tuleb hoolikalt valitud viirusevastase skeemidega ravimtoksilisus, aktsepteeritavuse valitud teraapia koostoimeteta ning laboratoorseid muutusi. Esmane antiretroviirusravi peaks hõlmama kõige intensiivsemat režiimi (kaks NRTI-d: üks PI). Algatatud retroviiruste vastast ravi ei tohi katkestada ägedas oportunistlik infektsioon või pahaloomulise, kui ei ole seotud ravimite toksilisust, nende talumatus või koostoimeteta.

HIV-positiivsetel patsientidel, kes saavad retroviirusevastaste ainete kompleksseid kombinatsioone, on võimalik mitme ravimiga koostoimeid, mistõttu tuleb valida kõik võimalikud koostoimed ja ravimite mürgisus. Näiteks rifampiini kasutamine aktiivsete tuberkuloosi vormide raviks on proteaasi inhibiitorit kasutavatel patsientidel problemaatiline. Mis mõjutavad rifampiini metabolismi negatiivselt, kuid on samal ajal vajalikud viiruse replikatsiooni tõhusaks supresseerimiseks kaugelearenenud HIV-nakkusega patsientidel. Vastupidi, rifampiin vähendab veres PI-de kontsentratsiooni, mis võib muuta valitud režiimi suboptimaalseks. Kuid hoolimata asjaolust, et rifampiin on vastunäidustatud või ei ole soovitatav kasutada koos kõigi proteaasi inhibiitoritega ühiselt, arutatakse võimalust selle kasutamiseks väiksemates annustes.

Täiendava HIV-infektsiooni progresseerumist raskendavad muud tegurid on ammendumine ja anorexia nervosa, mille esinemine patsiendil võib kahjustada teatud PI-de imendumist ja vähendada ravi tõhusust, näiteks retroviirusevastast ravi.

Luuüdi supressioon seostatakse AZT ja neutropeenia põhjustatud ddC d4t ja ddl, võib võimendada otsest mõju HIV, mis võib viia ravimi talumatus.

Teatud PI-dega kaasnev hepatotoksilisus võib piirata nende ravimite kasutamist, eriti maksa talitlushäiretega patsientidel.

Imendumine ja poolestusaeg teatud ravimeid võib muuta ajal lehe retroviirusevastaste ainetega, eelkõige PI-d ja NNRTIs mille metabolism hõlmab tsütokroom P450 ensüümi süsteemis: ritonaviir indipavir, sakvinaviiri, nelfinaviir ja delavirdiinile - ingibiruyutee, nevirapiinita - indutseeritud. Tsütokroom P450 süsteemi on potentsiaali vara kontsentratsiooni tõus teatud ravimite, millel on sarnased metaboolsete radade. Lisades inhibiitor P450 tsütokroom, võib mõnikord paremad farmakokineetilised andmed valitud ained (nt lisades ritonaviiri sakvinaviirist) ja nende viirusevastase toime, aga neid interaktsioone võib viia eluohtlike tagajärgedega, nii patsiente tuleb informeerida kõiki võimalikke mõjusid, ja nimetada sellised kombinatsioonid tuleks patsiendiga kokku leppida.

Tugevat retroviirusevastast ravi seostatakse sageli mõnevõrra immuunfunktsioonide taastumisega. Seoses sellega kaugelearenenud HIV nakkuse ja subkliinilise oportunistlikud infektsioonid (ebatüüpiline mükobakterioosid või CMV) võib töötada uusi immuunvastuse vastuseks patogeeni ning sellest tulenevalt võivad olla uued sümptomid, mis seotud muutustega immuun- ja / või põletikulise reaktsiooni. Neid nähtusi ei tohiks pidada retroviiruste vastase ravi ebaõnnestumiseks. Sellistel juhtudel on vaja ravida oportunistlikud infektsioonid paralleelselt antiretroviirusraviga samuti jälgida viiruse hulk.

[21], [22], [23], [24], [25], [26],

Ägeda HIV-infektsiooni vastane retroviirusevastane ravi

Vastavalt aruannete vähemalt 50%, ja isegi kuni 90% nendest staadiumis ägeda HIV-nakkuste on vähemalt mõningane sümptomeid niinimetatud "ägeda retroviiruse sündroom", mistõttu nad on kandidaadid varasel raviefekti. Andmeid paigale ravi mõju viiruskoormusele väärtuse ja arvu C04 + T-rakud, aga pikaajalise kliinilised tulemused Antiretroviraalravi esmaste HIV nakkuse ei ole teada. Valminud tänaseks on kliinilised uuringud on piirdunud valimi väiksus, lühiaegselt vaatlus- ja sageli selliste skeemide ravi, mis vastavalt kaasaegsetele kontseptsioone, on mitteoptimaalseid viirusevastast aktiivsust. Siiski toetavad need uuringud üldiselt vajadust antiretroviirusravi järele ägeda HIV-infektsiooni korral. Praeguste kliiniliste uuringutega uuritakse võimsama terapeutilise režiimi pikaajalist kliinilist efektiivsust.

Varajase sekkumise teoreetiline põhjendus väidetakse järgmiselt:

• on vaja vältida viiruse replikatsiooni esialgset "plahvatust" ja vähendada viiruse levikut organismis;
• on vaja vähendada haiguse ägeda faasi raskust;
• Võimalikult mõjutab retroviirusevastane ravi viiruse esialgset lokaliseerimist, mis lõpuks võib vähendada haiguse progresseerumise kiirust;
• on võimalik, et ravi vähendab viiruste mutatsioonikiirust nende replikatsiooni pärssimise tõttu.

Paljud spetsialistid nõustuvad ägeda HIV-nakkuse raviga, mis põhineb teoreetilistel põhjendustel ja piiratud andmetel kliinilistest uuringutest, mis selle eest räägivad, samuti HIV-nakkusega kaasatud arstide kogemustest. Arst ja patsient peaksid siiski selgelt aru, et esmase HIV-nakkuse ravimine põhineb teoreetilistel kaalutlustel ja eespool kirjeldatud potentsiaalne kasu tuleb korreleerida võimaliku riskiga, mis hõlmab:

• ravimi toksilisest mõjust tulenevad kõrvalmõjud seoses nende elukvaliteedi ja nende manustamisviisidega;
• ravimiresistentsuse tekkimise tõenäosus, kui esmane retroviirusevastane ravi ei vii viiruse replikatsiooni efektiivsele supressioonile, mis piirab ravi valikut tulevikus;
• vajadus ravi määramata tähtajaga.

Retroviirusevastase ravi soovitatakse kõikidele patsientidele laboratoorselt tõestatud ägeda HIV-nakkuse, sisaldades juuresolekul HIV RNA plasmas määrati tundlikuks PCR või bDNA koos tulemused seroloogilistest diagnoosi HIV-nakkuse (antikehad HIV). Kuigi HIV-RNA määramine plasmas on diagnoosimise eelistatud meetod, kui see ei ole võimalik, võib osutuda otstarbekas p24 antigeeni testimine.

Kui arst ja patsient on otsustanud retroviirusevastase ravi esmase HIV-nakkuse raviks läbi viia, peaksid nad eesmärgiks hoiduma HIV RNA kontsentratsiooni plasmas allapoole avastamispiiri. Kogunenud kogemus näitab, et ägeda HIV-infektsiooni vastane retroviirusevastane ravi peaks sisaldama kahte NRTI-d ja ühte tugevat IP-d. On võimalik kasutada samu ravimeid, mida kasutatakse juba arenenud HIV-nakkuse raviks.

Sest:

• ravi lõplik eesmärk on viiruse replikatsiooni pärssimine allpool avastamispiiri,
• Ravi eelised põhinevad peamiselt teoreetilistel kaalutlustel ja
• pikaajaline kliiniline toime ei ole veel tõestatud, ei pruugi igasugune skeem, mille puhul eeldatakse viiruse replikatsiooni maksimaalset supressiooni, aktsepteerida ägeda HIV-nakkusega inimestel. Retroviirusevastase ravi rolli primaarse infektsiooni edasiseks uurimiseks on vaja täiendavaid kliinilisi uuringuid.

Määramine plasma HIV RNA ja CD4 + rakkude arvu, samuti seire toksilist mõju ägedas faasis HIV nakkuse tuleks läbi viia tavapäraste reeglid, st alguses raviks, 4 nädala pärast ja seejärel iga 3-4 kuu järel. Mõned eksperdid usuvad, et HIV-RNA määramine neljandal nädalal ei ole vajalik, et hinnata ägeda infektsiooni ravi efektiivsust, kuna viiruse koormus võib (võrreldes maksimaalse tasemega) isegi ravi puudumisel väheneda.

Paljud eksperdid usuvad ka, et lisaks ägeda HIV-nakkusega patsientidele. Ravi on vajalik ka isikutel, kellel on eelneva 6 kuu jooksul kinnitatud serokonversioon. Kuigi esialgne "plahvatus" Vireemiaga nakatatud täiskasvanute kaob tavaliselt kahe kuu jooksul ravi sel ajal põhineb asjaolul, et viiruse replikatsiooni lümfoidkoest esimese 6 kuud pärast nakatumist on ikka kõige allasurutud immuunsüsteemiga.

[27], [28], [29], [30], [31], [32],

Antiretroviirusravi ja katkestused

Mõnikord on mingil põhjusel (talumatuid kõrvaltoimeid, ravimite koostoimeid, ravimite puudumist jne) retroviirusevastane ravi katkestatud. Usaldusväärne teave selle kohta, mitu päeva, nädalat või kuud saate ühe ravimi või kogu kombinatsiooni ohutult tühistada, ei. Kui on vaja pikka aega retroviiruste vastast ravi katkestada, on teoreetiliselt parem tühistada kõik ravimid kui jätkata ravi ühe või kahe retroviirusevastase ravimiga. Selline lähenemine võimaldab minimeerida viiruse resistentsete tüvede tekke ohtu.

Viirusliku ravi katkestamist soovitavad ka kodumaised autorid. Kuid paus on võimalik ainult CD4 rakkude taseme ja viiruse koormuse jälgimisel.

Ravi katkemise korral on suur arutelu. Mõned autorid viitavad intermittiivsele ravile, teised leiavad, et on soovitav ravi katkestada. Pöörduva retroviirusevastase ravi on soovitatav neile patsientidele, kelle HIV RNA langeb alla 500 koopia milliliitri kohta, katkestusi peetakse võimalikuks 3-6 kuud. Kõige paljulubavam on pidada seda pausi nende patsientide jaoks, kellel viiruse koormus on väiksem kui 50 koopiat ml kohta ja CD4 on suurem kui 300 mm3 kohta. Dybul M et al., 2001 soovitavad järgmisi katkendliku ravimeetodeid: zerit ja lamivudiin, indinaviir 7 päeva jooksul, 7 päeva paus ja see ravi jätkub kogu aasta vältel. Autorid teatasid selle skeemi kasutamise positiivsest tulemusest. Faussi andmetel oli vahelduva ravi ajal patsientidel vähem lipodüstroofia sündroomi ning kogu triglütseriidide ja kolesterooli taseme vähenemist.

Seejärel Dybul et al. Analüüsis 70 patsiendil, kes said ravi 8 nädalat ja 4 nädalat ilma ravita (intermittent retroviirusevastane ravi). Iga ravimi ärajätmise ajal suurenes viiruskoormus ligikaudu 20% võrra. Sisuliselt, kuid CD4-rakkude arv vähenes. Samuti vähenes lipiidide sisaldus veres. Vastavalt hiljutistele soovitusi viiruse hulk eespool 30-50 koopiaid RNA milliliitris ja CD4 rakkude arv alla 400 pikenenud retroviirusevastase ravi soovitatakse siiski võimalik puruneb, kuid ainult olukordades, kus on püsiv viiruse replikatsiooni supressiooni ja olulist paranemist immunoloogilised parameetrid. Patsiente, kellel oli alla 200-aastane CD4 ja kellel oli registreeritud oportunistlikke infektsioone, tuleb ravimeid ilma igasuguse katkestamata süstemaatiliselt ravida.

Swiss-Spanish erilist uuringud on näidanud, et katkendlik retroviirusevastase ravi patsientidel HIV RNA taseme alla 400 milliliitri ja CD4 üle 300 mm ³ töödeldi aktiivse retroviirusevastase teraapia nelja tsüklit 8 ravinädala ja 2 nädalat intervallidega, see on olnud edukas. Ravi lõpetati pärast 40 nädalat ja patsiendid ei olnud saanud ravi 52 nädalat, kaasa arvatud, aga retroviirusevastase ravi manustada kas suurendatud üle 5000 eksemplari milliliitri plasma HIV RNA taseme.

C. Fagardi (2000) läbi viidud mitmekeskuselises uuringus Lori et al. (2000-2002) Itaalias ja Ameerika Ühendriikides, anti retroviirustevastase ravi katkestuste võimalus ja lubadus. Kompleksi 3-4 viirusevastased ained võivad temperatuuril HAART Kroonilise HIV nakkuse saada ajutist efekti, kuid tagasilöögi võib kaasneda suurenenud viiruse hulka ja CD4 rakkude arvu vähenemine. Seda silmas pidades tehakse ettepanek kasutada ravi katkestamise ajal ravimeid, mis suurendavad spetsiifilise Th1 T-raku rakulist immuunhaigust ja gamma-interferooni taset.

Järelikult on retroviirusevastane ravi katkestustega õigustatud, otstarbekas. Kuid need nõuavad CD4 ja viirusliku koormuse kontrollnimekirju vähemalt kord kuus või paremaks 2 nädalat pärast HAART kaotamist.

[33], [34], [35],

Antiretroviirusravi ebaefektiivsete režiimide muutus

Antiretroviirusravi ei pruugi olla efektiivne. See tuleneb paljudest asjaoludest, nagu esialgne viiruse resistentsus ühe või enama aine suhtes, ravimite imendumine või ainevahetuse muutus, ravimi farmakokineetika kahjulikud mõjud terapeutiliste ainete tasemel ja teised.

Terapeutiliste tulemuste hindamisel on peamine parameeter viiruse koormus. Kliinilised komplikatsioonid ja CD4 + T-rakkude arvu muutused võivad täiendada viiruse koormuskatset ravivastuse hindamisel.

Terapeutilise ebaõnnestumise korral on retroviirusevastase ravi muutmise kriteeriumid järgmised:

• HIV RNA vähenemine plasmas 4-8 nädala jooksul alates ravi algusest on väiksem kui 0,5-0,7 log | n;
• võimetus vähendada viiruse koormust ligilähedase tasemega 4-6 kuu jooksul pärast ravi alustamist;
• Viiruse definitsiooni uuendamine plasmas pärast esialgset supressiooni kuni määramata tasemeni, mis kinnitab resistentsuse arengut;
• HIV RNA plasmas kolmekordne või rohkem;
• tuvastamatu vireemia kombinatsiooni saavatel patsientidel kahe NRTIs (saavatel patsientidel kaks NRTIs, jõuda eesmärgile tuvastamatu viirushulka on valik -. Jätkama seda raviskeemi või muuta seda kõrgem prioriteet režiim Varasemad kogemused on näidanud, et enamik patsiente ülejäänud kahese NRTI - ravi lõpuks kannatab viroloogilise ebaõnnestumisega võrreldes eelistatud raviskeemiga patsientidel);
• C04 + T-rakkude arvu püsiv vähenemine, mida kinnitab vähemalt kaks eraldi uuringut;
• kliiniline halvenemine.

Antiretroviirusravi tuleks muuta kolmes patsiendikategoorias:

• isikuid, kes kasutavad üht või kaht NRTI-d, mille tuvastatav või tuvastamatu viiruskoormus:
• kellel on võimas kombineeritud ravi, sealhulgas IP. Koos uuendatud nireemiaga, märkus esmakordsest mahasurumisest määramata tasemele;
• kellel on võimas kombineeritud ravi, sealhulgas AI. Kell viiruskoormus ei muutunud kunagi kindlaksmääratud tasemeni.

Muudetud raviskeem kõigis patsientidel peaks viiruslikku aktiivsust pärssima võimalikult palju, kuid esimese kategooria isikute puhul on uute kombinatsioonide valik palju suurem, kuna nad ei võtnud IP-d.

Alternatiivsete raviskeemide arutamisel tuleks arvesse võtta asendusrežiimi jõudusid, ravimite taluvust ja patsiendi selle režiimi järgimist.

Soovitused ravi muutmiseks ("Juhised HIV-nakkuse raviks täiskasvanutel ja noorukitel", USA tervishoiuministeerium, mai 1999).

Ravi muutuste soovitused varieeruvad vastavalt muutuste näitajatele. Kui soovitud viiruse hulga vähenemist oli saavutatud, kuid patsiendil arenes talumatus või toksilisust, tuleb asendada ravim, mis on põhjustatud kõrvaltoimeid teiselt samasse klassi agentide suurepärase talutavuse ja toksilisuse profiili. Seitsmendal Euroopa sümpoosion HIV ravi "kohta oma ülejäänud elu", Budapest, 1-3 veebruaril 2002 olid järgmised asjakohased küsimustele HIV-nakkuse ravis: mida teha pärast esimest ebaõnnestumist, kuidas valida teise rea ravi, proovige leida kava , mille maksimaalne ulatus on võimeline pärssima HIVi RNA-d kuni <50 koopiat. Soovitatav on:

• Anamneesi ajalugu - retroviirusevastase ravimi valik eksperdiarvamuse ja ravi standardsete kaalutluste põhjal
• Vastupidavuse analüüs: genotüpiline ja / või fenotüüpne ristresistentsus.
• Tasuvus / toksilisuse põhjalik hindamine.
• Arvesse tuleb võtta ravimite kontsentratsioone kehas:
  • ravi järgimine;
  • ravimite koostoime - IP-d koos nende täiustatud ritonaviiriga, võttes arvesse toksilisust ja eriti mitokondrite hüpertoksilisust;
  • ravimikontsentratsioonide jälgimine;
  • ravimite farmakokineetika.

Kui soovitud viiruse hulga vähenemist oli saavutatud, kuid patsient saab režiim ei ole prioriteet kategoorias (kaks NRTIs või monoteraapia), siis on võimalik jätkata seda ravi hoolika kontrolli viiruskoormuste või lisada teise ravimiga praegusele režiimile intensiivsete ravirežiimidesse. Enamik eksperte usub, et mitteintensiivsete skeemide kasutamine lõpeb ebaõnnestumisega ja soovitatakse prioriteetset režiimi. On tõendeid, mis kinnitavad tugevatoimeline terapeutiliselt purunemislaadid sealhulgas SP, nii tehes ristresistentset HIV tüvede, eriti kui viiruse replikatsiooni ei ole veel täielikult maha surutud. Sellised nähtused on IP-klassi jaoks kõige tüüpilisemad. Ilmselt muutuvad viiruse tüved, mis on muutunud resistentseks ühe PI-i suhtes, muutuvad enamuse või kõigi PI-de jaoks vähemtundlikeks. Seega koostisega PI + NNRTI kahe edu võib piirduda, isegi kui kõik komponendid on erineb eelmisest režiimi, sel juhul saab asendada kahe PI-ga. Praegu uuritakse aktiivselt kahe IP-i võimalikke kombinatsioone.

Ideaaljuhul terapeutilise rike tõttu raviskeemi muutmine peaks hõlmama kõigi komponentide täielikku asendamist ravimitele, mida patsient pole varem kasutanud. Tavaliselt kasutatakse kahte uut NRTI-d ja ühte uut PI-d, kaks PI-d koos ühe või kahe uue NRTI-ga või PI-d koos NNRTI-dega. Kui kasutatakse proteaasi inhibiitoreid või PI + NNRTI-sid, võib vajalikuks osutuda annuse muutused ravimite koostoimete tõttu.

On tõestatud viirusevastase ravi erinevad skeemid. Retroviirusevastase ravi - monoteraapia kodumaise preparaadid - timazidom 0,2x3 korda Phosphazide 0,4x3 korda päevas soovitatakse algfaasis HIV viirus CD4 koguses alla 500 ja / või viiruse hulk alates 20000 kuni 100000 koopia HIV RNA. Bi- antiretroviirusravi pöördtranskriptaasi inhibiitorid näitab esineb kliinilisi proyaleny ja ebaefektiivsust monoteraapia seoses rakkude arv CD4 ja viiruse. Kuid autorid leiavad, et kombineeritud ravi võib ette näha ainult kliiniliste näidustuste korral, kui puuduvad laboratoorsed andmed.

Selle probleemi juhtiv teadlane B.Gazzard (1999) tõmbab pessimistliku pildi HIV-nakkuse tulevase ravi kohta. Tavaline kõrge aktiivsusega retroviirusevastane ravi, sealhulgas 2 NRTI-d kombinatsioonis proteaasi inhibiitorite või NNRTI-dega, vähendab viiruse koormust tundmatute meetodite abil kindlaks määramata annustena. Selline retroviirusevastane ravi on standardne patsientide raviks, kes ei ole eelnevalt saanud retroviiruste vastast ravi.

Esiteks, pikaajalised kliinilised uuringud 3 aastat võimaldavad meil kahtluse alla seada ravi efektiivsuse. Teiseks on kombineeritud ravi maksumus aasta jooksul üsna kallis. Kolmandaks, uuringud, sealhulgas mugavus, toksilisus, farmakoloogilised koostoimed, resistentsus ja efektiivsuse puudumine, nõuavad uusi retroviirusevastase ravi ideid.

[36], [37], [38]

HIV-nakkuse ravirežiimi järgimine

Kõrge aktiivse retroviirusevastase ravi tõttu on hea tulemuse saavutamiseks vajalik ravirežiimi järgimine. Ettenähtud raviskeemi mittevastavuse tagajärg on oht, et ravim ei mõjuta. Peamine oht, et ebapiisava doos retroviirusevastaste ravimite tõttu mittevastavuse ravi võib viia suurenenud DNA kogus plasmas, arengut resistentsuse ravimite ja negatiivsed tagajärjed haiguse progresseerumise ja surm. Patsiendi ravimi täpsust mõjutavad tegurid on:

• haiguse staadiumis peab patsient olema teadlik haigusest tulenevast ohust ja usun, et raviskeemi järgimine vähendab seda ohtu;
• Ravirežiim peab tähendama, et patsient mõistab keerukust. Temale pakutava ravirežiimi kestus, ohutus ja maksumus;
• patsiendi ja tervishoiutöötaja vahelisest suhetest lähtuvalt peaks arst jälgima vajadust jälgida ettenähtud ravikuuri järjepidevalt patsiendi kasu ja haiguse kulgu.

Esmane antiretroviirusravi tuleb hoolikalt valida vastavalt patsiendi soovidele ja tema eluviisile. Sellisel juhul on ülioluline farmakoloogi osalus, kellel on ravimi üksikasjalikud farmakoloogilised omadused. Apteeker peaks arutama patsiendiga päevas võetavate tablettide arvu, sobivate ravivõimaluste valikut, sundimist annustevaheliste intervallide, dieedi ja toitumispiirangute nõuete täitmiseks. Eriti oluline on võtta arvesse kõrvalreaktsioone ja ravimite koostoimeid (vt lisad). Samuti on vaja arvestada ravimite säilitamise piirangutega. Mõned ravimid on hoitud eritingimustel, mida tuleks arvestada ka nendega, kes võtavad ravimeid väljaspool kodu. Mõnel patsiendil on neelamisraskused, neil on vaja valida preparaate, mis on toodetud vedelas vormis.

Üks peamisi küsimusi on patsiendi ja meditsiinitöötaja vaheline ühendus, mis põhineb poolte austusel ja ausatel teabevahetusel (mõistmine - "vastavus"). Ravi režiimi järgimise parandamiseks tuleb arvestada iga patsiendi individuaalseid vajadusi, selgitada välja ettenähtud juhiseid ja anda meeldetuletus ravi ajakava ja ajakava järgimiseks. Soovitav on kontrollida seda, mida patsient meeles pidas pärast iga nõustamist. Järgnevatel tähelepanekutel on soovitav olla tihedad kontaktid patsiendiga, võimalus külastada või helistab patsiendile, et selgitada välja raskused ravimi võtmisel ja ravivastuse järgimisel. On vaja järgida reeglit: pakkuda sellele patsiendile parimat ravimit, võttes arvesse oma eluviisi. Apteekriga, kes arutleb patsiendiga kõik ravimiga seotud küsimused, võib see mängida olulist rolli ja aidata HIV-nakkusega inimestel parima ravitulemuse saavutamisel.

APT madala järgimise põhjused:

• patsiendi psühholoogilise adekvaatsuse probleem (depressioon, narkomaania, ravimite psühhotroopsed kõrvaltoimed),
• märkimisväärne hulk tablette igapäevaseks tarbimiseks (mõnikord umbes 40),
• uimastite ühekordset manustamist päevas,
• komplekssed tingimused ravimite võtmiseks, mis on seotud:
  • kellaaeg
  • toidutarbimise olemasolu, olemus ja aeg,
  • teiste ravimite vastuvõtmine
  • vastuvõtu omadused (näiteks indinaviir peaks juua vähemalt 1,5 liitrit vedelikku, mis 3-kordse sissepääsuga on 4,5 liitrit päevas);
  • suured tabletid ja kapslid,
  • ravimite ebameeldiv maitse (näiteks ritonaviiril on maitse alkoholi ja kastoorõli segu);
  • märkimisväärne kõrvalreaktsiooniks (eriti KNS, ligyudistrofiya, hüperglükeemia, laktatsidoosiga, hüperlipideemia, veritsemine, osteoporoos, nahalööbeid jne)
  • narkootikumide jätkuv kasutamine.

Ravi vähene järgimine viib:

• viiruse koormuse kasv, riigi halvenemine ja suremuse suurenemine,
• resistentsuse arendamine
• selle efektiivsuse järsk langus.

APT efektiivsuse vähenemise peamine põhjus on ravi ebapiisav järgimine. Kõige tavalisem huonontaviin kinnipidamist: suur-time või unustamine patsientidest (52%), leides (46%), elustiili muutused (45%), depressioon (27%), puudulik ettevalmistus (20%), jne See tähendab, et ettenähtud ravirežiimi rikkumiste levimus on 23% -lt 50% -ni. Tõeline viisil parandada kinnipidamist - kasutab lihtsamat preparaadid ahelad, soovitavalt koos vastuvõtu üks kord päevas, näiteks ddl (didanosiin) 400 mg, lamivudiin (Epivir'iga), 300 mg, Zerit (stavudiin) 1,0 tundi ja teised.

Nelson Nelsoni (2002) näidustatud ravimite režiim on üks kord päevas efektiivne ja hästi talutav. Tableti arvu vähendamine hõlbustab vastuvõttu, parandab adherentsi ja seega on see terapeutiliselt edukas.

[39], [40], [41], [42], [43], [44],

Antiretroviirusravi: kõrvaltoimed

Vastavalt klassifikatsioonile (Antiretroviral quidelines, 2002) on klassispetsiifilised kõrvaltoimed (mis on iseloomulikud ravimite klassile) ja spetsiifilised teatud klassi ravimite suhtes.

NRTI-de klassi spetsiifilised kõrvaltoimed: maksatalitluse võimaliku steatoosiga hüperlaktatemia, harvadel juhtudel lipodüstroofia (Lenzon, 1997).

PI-GI häirete klassi spetsiifilised kõrvaltoimed, hüperlipideemia, lipodüstroofia, perifeersete kudede tundlikkuse vähenemine insuliini suhtes. PI-de poolt põhjustatud ainevahetuse häired korreleeruvad nende vastuvõtu kestusega. Lipiidide metabolismi häired võivad olla südame-veresoonkonna haiguste tekke riskitegur.

Approaches to vähendades kahjulikku APT mõjud: valik ravimite kombinatsioonid minimaalsete kõrvalmõjudega, optimeerimist ravimite dooside (kasutatakse jälgimiseks), võimalusega ravipausi, hiljem nachapaterapii või vaheldumisi määrates erinevate skeemide kasutamise uute, vähem toksiliste ravimite või vähem toksilised preparaate.

Kasutamise proteaasi inhibiitorid on põhjustanud lipodüstroofia, mida iseloomustatakse ümberjaotust keharasva: rasvakadu nägu ja sadestumise rasva kõhus ja kaela (kühm "Buffalo") suurenenud rinna ja oht diabeedi ja südame-veresoonkonna haigused. Pöördtranskriptaasi inhibiitorid on selles sündroomis vähem kaasatud. Autor kirjeldab seda sündroomi, võttes arvesse kirjanduse muud informatsiooni. Fikseeritud ja ainevahetushäired lipodüstroofia sündroomil

A. Proteaasi inhibiitorite võtmisel võetakse ühe või mitu järgmistest sümptomitest.

1. Rasva vähendamine või kadu näol, kätel, jalgadel.
2. Rasva kogunemine kõhule, kaela tagumine piirkond ("Buffalo kupp"), rinnad naistel.
3. Kuiv nahk ja huuled.

B. Ainevahetushäired

Hüperlipideemia on PI-spetsiifiline toime. IP-ravi ravi kestus on metaboolsete häirete arengu oluline riskifaktor. Hüperkolesteroleemia areneb 26% -l patsientidest, kes võtsid IP-d 1 aasta jooksul, 51% 2 aasta pärast ja 83% 3 aasta pärast. Lipodüstroofia areneb enam kui 60% -l IP-ga patsientidest (Saag M .. 2002). Sellistel patsientidel suureneb südame-veresoonkonna haiguste risk. Sümptomid ei ole proteaasi inhibiitorite kaotamise aluseks. See on vajalik, et lahendada küsimus loovutama või naefavirents proteaasi inhibiitor atatsanoviir, mis ei põhjusta lipopolidistrofii ja on isegi võimalik korrigeerida sündroom.

Düslipideemia raviks kasutatavad ravimid:

• Statiinid - pärsib kolesterooli sünteesi.

Fibraadid stimuleerivad LP-lipaasi aktiivsust. Sile adsorbeerivad vaigud - suurendavad kolesterooli ja lipiidide eritumist kehast.

Lipostat (naatrium pravastatiin). Iga tablett sisaldab 10 või 20 mg pravastatiin-naatriumi. Abiained: laktoos, povidoon, mikrokristalne tselluloos, naatriumkarboksümetüültselluloos ja magneesiumstearaat.

Lipostat klassi kuuluv HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, uued hüpolipideemiavastased aineid, mis vähendavad kolesterooli biosünteesi. Need ained on konkureerivad inhibiitorid W-hüdroksü-3-metilglyutarilkoenzima A (HMG-CoA) reduktaasi - ensüüm, mis katalüüsib algetapp kolesterooli biosünteesi, nimelt muundamise HMG mevalonaadiks Khoam mis määrab kiiruse üldises protsessis.

Ravi Lipostat'iga tuleks pidada hüperkolesteroleemia põhjustatud suurenenud aterosklerootilise vaskulaarhaiguse riskiga inimeste ühe riskitegurite mõju üheks koostisosaks.

Lipostaati tuleks kasutada lisaks küllastunud rasvade ja kolesterooli piirangutega dieedile juhtudel, kui reageerimine toidule ja muudele mittefarmakoloogilistele ravidele on ebapiisav.

Manustamisviis ja annus. Enne lipostat-ravi alustamist tuleb patsiendile määrata standardtoit kolesterooli alandamiseks. Ravi ajal peab patsient jätkama seda dieeti. Ravipreostatu soovitatav annus on 10 ... 40 mg, üks kord päevas enne magamaminekut. Tavaliselt on algannus 10-20 mg. Kui seerumi kolesterooli kontsentratsioon on oluliselt suurenenud (nt üldkolesterool ületab 300 mg / dl), võib esialgset annust suurendada 40 mg-ni päevas. Lipostaati saab võtta sõltumata toidu tarbimise ajast ning päevane annus võib jagada mitmeks vastuvõttuks. Kuna ettenähtud annuse maksimaalne toime avaldub nelja nädala jooksul, peaks selle perioodi jooksul regulaarselt määrama lipiidisisalduse, mistõttu tuleb annuse kohandamine võtta arvesse patsiendi ravivastust ja kehtestatud ravireegleid.

Tõsine komplikatsioon on osteopeenia, osteoporoos ja osteoneuroos. Patsientidel, kellel on valu luudes või liigestel, on näidatud radiograafilisi uuringuid. Ravi toimub kaltsiumfosfori ja vitamiinipreparaatidega. Osteonekroos ja patoloogilised luumurrud on näidustatud kirurgilist ravi.

Uimastite tervikliku kasutamise juhendid

1. Oodata kõrvalekaldeid raviskeemist. Alati lähtuge sellest, et ravirežiimi ei järgita.
2. Mõelge ravi patsiendi vaatenurgast. Meditsiinitöötajad peaksid mõistma iga patsiendi olukorda. Arst peaks olema teadlik patsiendi ootustest, eesmärkidest, tundetest ja vaatenurkadest seoses haiguse ja raviga.
3. Töötada partnerlus patsiendi ja arsti vahel. Vastutus tehtud otsuste eest peaks olema patsiendi ja arsti vahel võrdselt jaotatud. See tähendab, et patsient peab saama ligipääsetava ja arusaadava informatsiooni, et oleks võimalik raviga teha asjakohaseid otsuseid.
4. Võta patsiendile orienteeritus. Peamine kriteerium on patsiendi rahulolu. Küsimused, soovid ja patsiendi tunded peaksid moodustama ravi alguspunkti. Kõik kõrvalekalded tuleb läbi rääkida.
5. Individuaalselt ravida. Kõik ravimeetodid, kõik ravi jaoks vajalikud abivahendid tuleb läbi rääkida eraldi. Universaalseid lahendusi tuleks vältida.
6. Tooge perekond koos töötama. Toetuse raviprotsessis tuleks kaasata lähedaste sõprade perekond ja ring. Patsiendil on vaja abi haiguse vastu võitlemisel, et mitte loobuda sotsiaalsest keskkonnast.
7. Tagada kestus ja kättesaadavus. Patsient peab olema täiesti kindel, kas kestus ja ravi kättesaadavus.
8. Võtke arvesse teiste spetsialistide teenuseid sotsiaal- ja tervishoiuvaldkonnas. Arst võib anda haigestumise vastu võitlemiseks ainult ühe osa professionaalsest abist. On vaja kaasata ka teisi spetsialiste.
9. Korda kõiki. Terapeutilise suhte raames tehtavaid jõupingutusi koostöö saavutamiseks tuleks kogu ravi vältel pidevalt rakendada.
10. Ära loobu. Kompleksi probleem on äärmiselt keeruline ja mitmekülgne. Seos haigusega ja surmaga on eluliselt oluline teema, eriti arsti ja patsiendi suhetes. Ainult tihedas ja pidevas koostöös saab arst ja patsient õnnestuda.

[45], [46], [47], [48], [49],