Bipolaarne meeleoluhäire - ravi

Bipolaarse häire ravi toimub peamiselt meeleolu stabilisaatoritega, näiteks liitiumi, karbamasepiini või valproehappega.

Kuid mõnikord pöörduvad nad suhteliselt uute ravimite poole: olansapiin, risperidoon, lamotrigiin, gabapentiin, kaltsiumikanali blokaatorid. Ravis eristatakse mitut perioodi: "ägeda" stabiliseerimise periood, mis hõlmab maania episoodi peatamist, mõnikord mitme ravimi abil; stabiliseerimise periood ja pikaajalise ennetava ravi periood uute episoodide vältimiseks.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Liitiumpreparaadid

Liitiumil on pikk meditsiinilise kasutamise ajalugu ja seda on proovitud erineva eduga väga erinevate seisundite korral. 1900. aastate alguses lisati liitiumi sageli populaarsetesse käsimüügiravimitesse. Liitiumi sisaldavaid preparaate soovitati mitmesuguste seisundite korral alates tavalisest halbadest tervisehädadest kuni igasuguste närvisüsteemi talitlushäireteni. Liitiumi kasutati ka podagra raviks ja 1940. aastatel isegi soolaasendajana. 1949. aastal kasutas Cade liitiumi edukalt seisundi raviks, mida ta nimetas psühhootilise agitatsiooniks. See avastus oleks võinud muuta bipolaarse häire ravi, millele tol ajal praktiliselt ravi ei olnud. Kuid alles 1970. aastal kiitis FDA heaks liitiumi kasutamise ägeda maania ravis. Arvukad topeltpimedad, platseebokontrolliga uuringud on näidanud, et liitium on efektiivne 70–80% ägeda maaniaga patsientidest. Hiljutistes uuringutes on aga liitium osutunud vähem efektiivseks, mida võib seletada ravile resistentsete või segatüüpi maaniaga patsientide suurema osakaaluga, mille puhul liitiumi monoteraapia on vähem edukas. Sellest hoolimata on liitium normotüümsete ainete rühmast enim uuritud ravim.

Liitiumi kasutatakse bipolaarse afektiivse häire korral ja ennetava meetmena. Platseebokontrolliga uuringute kohaselt vähenes liitiumipreparaatidega pikaajalise ravi korral afektiivsete episoodide arv ja intensiivsus ligikaudu 70%-l patsientidest. Ligikaudu 50% patsientidest, kes lõpetavad liitiumi võtmise ennetava eesmärgiga järsult, kogeb retsidiivi 5 kuu jooksul. Liitiumi järkjärgulisema ärajätmise korral väheneb retsidiivide määr 94%-lt (5-aastase perioodi jooksul) 53%-ni.

Mõned patsientide individuaalsed omadused võimaldavad meil ennustada liitiumi toimet. Näiteks klassikalise ("puhta") maania korral on liitiumi efektiivsus oluliselt suurem kui segatüüpi või düsfoorilise maania korral. Teisest küljest on liitium lühikeste (kiirete) tsüklite korral vähem efektiivne. Liitiumipreparaadid põhjustavad paranemist 60%-l bipolaarse afektiivse häirega patsientidest, kellel ei ole lühikesi tsükleid, ja ainult 18–25%-l selliste tsüklitega patsientidest. Psühhotroopsete ainete samaaegne kuritarvitamine ennustab liitiumi madalat efektiivsust, kuid kui ravimid on varem ebaõnnestunud, ei tähenda see, et uus katse neid kasutada on ebaefektiivne.

Kuigi liitiumil on teiste psühhotroopsete ravimite seas üks madalamaid terapeutilisi indekseid, kasutavad seda edukalt paljud bipolaarse häirega patsiendid. Liitiumi terapeutiline kontsentratsioon plasmas on tavaliselt 0,6–1,2 mEq/l, kuigi nooremad patsiendid vajavad mõnikord suuremaid ja vanemad patsiendid madalamaid kontsentratsioone. Liitiumi kõige sagedasemate kõrvaltoimete hulka kuuluvad janu, polüuuria, mälukaotus, treemor, kehakaalu tõus, unisus, väsimus ja kõhulahtisus. Järgmised kõrvaltoimed on kõige sagedamini ravimi kasutamise lõpetamise põhjuseks (sageduse kahanevas järjekorras): mälukaotus, kehakaalu tõus, treemor ja koordinatsiooni kaotus, polüuuria, unisus ja väsimus. Kofeiin võib liitiumi põhjustatud treemorit süvendada, millele tuleks patsienti juhtida. Beetablokaatorid leevendavad treemorit tavaliselt hästi. Liitium võib põhjustada seedetrakti kõrvaltoimeid (nagu iiveldus või lahtised väljaheited) ja süvendada psoriaasi või aknet. Lisaks põhjustab liitium sageli healoomulist granulotsütoosi. Liitiumravi ajal võib kilpnäärme talitlus halveneda, kusjuures kliiniliselt ilmne hüpotüreoos tekib 5% juhtudest ja TSH taseme tõus 30% juhtudest. 15–30%-l patsientidest on täheldatud kilpnäärmevastaste autoantikehade tiitri suurenemist. Liitiumravi ajal võib tekkida ka hüperparatüreoos, kuid palju harvemini kui hüpotüreoos.

Liitium vähendab vee reabsorptsiooni distaalsetes neerutuubulites ja kogumiskanalites, mis viib neerude kontsentreerimisfunktsiooni kahjustuseni ja polüuuria tekkeni. See omakorda põhjustab polüdipsiat ja (kui patsiendid joovad suhkrut sisaldavaid gaseeritud jooke või mahlu) kaalutõusu. Siiski puuduvad veenvad tõendid selle kohta, et terapeutilistes annustes liitium põhjustaks pöördumatut neerufunktsiooni häiret.

Liitiumi mõju südamele põhjustab T-laine lamenemist ja inversiooni, bradükardiat ning siinussõlme repolarisatsiooniperioodi pikenemist. Kuna praegu on olemas teisi normotüümilisi aineid, mis põhjustavad kardiovaskulaarsüsteemist vähem kõrvaltoimeid, peaksid siinusbradükardia või siinussõlme nõrkusega patsiendid hoiduma liitiumipreparaatide kasutamisest või kasutama neid äärmise ettevaatusega.

Lisaks standardsetele liitiumipreparaatidele (nt eskaliit, litonaat, litotabid) toodetakse praegu ka kontrollitud vabanemisega (nt eskaliit CR) või aeglase vabanemisega (litobiid) ravimvorme. Need preparaadid sisaldavad liitiumkarbonaati. Liitiumtsitraati toodetakse aga ka siirupi kujul (cibalite S). Sellisel juhul sisaldab 300 mg liitiumkarbonaati või 5 ml liitiumtsitraati 8 mEq liitiumi. Liitium imendub suukaudsel manustamisel täielikult, selle maksimaalne kontsentratsioon plasmas saavutatakse 1-1,5 tunni pärast (standardpreparaadi kasutamisel) või 4-4,5 tunni pärast (kontrollitud vabanemisega ja aeglase vabanemisega vormide kasutamisel). Liitium eritub peamiselt neerude kaudu. Poolväärtusaeg on 18-24 tundi.

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, välja arvatud aspiriin ja sulindak, võivad suurendada liitiumi kontsentratsiooni plasmas. Diureetikumid ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid võivad samuti suurendada liitiumi kontsentratsiooni seerumis, suurendades naatriumi eritumist neerude kaudu ja seeläbi vähendades liitiumi eritumist.

Liitiumipreparaatide kasutamine ägeda maania korral

Liitiumi kasutatakse endiselt laialdaselt maania raviks, kuid kuna selle toime avaldumiseks kulub 5–10 päeva, on sageli vaja täiendavat ravi. Enne liitiumi määramist on vaja teha EKG, neerufunktsiooni testid ja kilpnäärme funktsiooni testid. Normaalse reproduktiivfunktsiooniga naistel tuleks teha ka rasedustest, kuna liitium on teratogeenne. Liitiumravi alustatakse tavaliselt annusega 600–1200 mg päevas, jagatuna mitmeks annuseks. Terapeutiline liitiumi tase plasmas (0,8–1,2 mEq/l) saavutatakse enamikul patsientidest annusega 1200–1800 mg päevas. Liitiumi taset mõõdetakse tiitrimise ajal iga 4–5 päeva järel. Terapeutilise seerumitaseme saavutamiseks vajaliku liitiumi annuse määramiseks on välja töötatud mitmesuguseid meetodeid. Ühe meetodi kohaselt mõõdetakse seerumi liitiumikontsentratsiooni 24 tundi pärast ravi algust, teise meetodi kohaselt 12, 24 ja 36 tunni pärast. Kolmanda kohaselt on vaja võtta kaks vereproovi, uriiniproov 4 tundi pärast ravi algust ja hinnata kreatiniini kliirensit. Vaatamata meetodite mitmekesisusele valivad paljud arstid annuse siiski empiiriliselt, võttes arvesse nii terapeutilisi kui ka kõrvaltoimeid. Ravimi kontsentratsiooni seerumis hinnatakse tavaliselt 12 tundi pärast viimast annust. Kui patsiendi seisund püsib pikaajalise liitiumravi taustal stabiilsena, kontrollitakse liitiumi kontsentratsiooni, samuti neerude ja kilpnäärme funktsiooni tavaliselt iga 6-12 kuu tagant. 1 eskaliidi, litonaadi, litotabi ja litobidi tablett sisaldab 300 mg ravimit, üks eskaliidi CR tablett - 450 mg; 5 ml vedelat ravimit cibalit-S vastab 300 mg liitiumkarbonaadile.

Liitiumi toksiline toime võib ilmneda kontsentratsioonidel, mida tavaliselt peetakse terapeutiliseks, eriti eakatel patsientidel. Esimesed joobeseisundi tunnused on ataksia, ulatuslik treemor ja düsartria. Liitiumi kontsentratsiooni suurenemine võib põhjustada tõsisemaid tagajärgi: teadvuse muutused või depressioon, sh kooma, fastsikulatsioon, müokloonus; võimalik on ka surm. Seerumi liitiumi kontsentratsiooni suurenemist soodustavate joobeseisundi riskitegurite hulka kuuluvad suure annuse võtmine, kliirensi vähenemine (neerukahjustuse, koostoime teiste ravimitega, madala soolasisaldusega dieet) ja jaotusruumala vähenemine (dehüdratsioon). Organismi vastuvõtlikkust liitiumi toksilisele toimele suurendavate tegurite hulka kuuluvad vanadus, somaatilised või neuroloogilised haigused. Kergete toksiliste toimete korral seisneb ravi ravimi kasutamise lõpetamises ja piisava hüdratsiooni tagamises. Raskematel juhtudel kasutatakse liitiumi eemaldamiseks sunnitud diureesi ja eluohtlikel juhtudel hemodialüüsi. Liitiumi üledoosi kahtluse korral tuleb selle plasmataset määrata vähemalt kaks korda vähemalt 4-tunnise intervalliga ning teine mõõtmine peaks olema madalam kui esimene. Antikolinergilise ravimi võtmisel võib seedetrakti motoorika pärssimise tõttu liitiumi imendumine aeglustuda, mistõttu kontsentratsioon saavutab oma tipu teatud viivitusega.

Varem arvati, et liitiumi võtmine raseduse ajal suurendab oluliselt Ebsteini anomaalia tekkeriski lootel. Hiljutised uuringud on aga näidanud, et see risk on väiksem kui varem arvati. Enne mis tahes psühhotroopse ravimi väljakirjutamist raseduse ajal tuleb hoolikalt kaaluda võimalikke eeliseid ja riske. Tuleb märkida, et liitium raseduse ajal tundub lootele ohutum kui karbamasepiin või valproehape. Liitiumi annust suurendatakse raseduse ajal tavaliselt suurenenud jaotusruumala tõttu. Kuna sünnitusega kaasnevad olulised vedelikumahu kõikumised, on vajalik annuse kohandamine. Paljud arstid määravad bipolaarse häirega rasedatele patsientidele vahetult enne planeeritud sünnitust profülaktilist liitiumravi, kuna sünnitusjärgsel perioodil on retsidiivi oht suur.

Valproehape

Mitmed epilepsiavastased ravimid on osutunud bipolaarse häire ravis tõhusaks, sealhulgas valproehape (Depakote), karbamasepiin (Tegretol), lamotrigiin (Lamictal), gabapentiin (Neurontin) ja klonasepaam. Valproehape on praegu FDA poolt heaks kiidetud kasutamiseks bipolaarse häire ägeda maania ravis. Enne kui Meunier avastas selle epilepsiavastased omadused, kasutati valproehapet ravimite lahustina. Kolm aastat hiljem, 1966. aastal, teatas Lambert esmakordselt selle efektiivsusest bipolaarse häire ravis. Ameerika Ühendriikides on bipolaarse häire raviks kõige sagedamini kasutatav ravim divalproeksnaatrium (Depakote), mis sisaldab naatriumvalproaati ja valproehapet vahekorras 1:1. Ravim on enterokattega. Valproehapet on saadaval ka puhtal kujul (depakine), kuid see ravim põhjustab seedetraktist sagedamini kõrvaltoimeid kui divalproeksnaatrium.

Valproehape imendub pärast suukaudset manustamist peaaegu täielikult. Maksimaalne kontsentratsioon saavutatakse 1-4 tundi pärast valproehappe ja umbes 3-4 tundi pärast divalproeksi naatriumi võtmist. Divalproeksi naatriumi kapslite kasutamisel, mille väikesed osakesed on ümbritsetud kestaga ("pritsed"), saavutab kontsentratsioon oma tipu umbes 1,5 tundi hiljem. Söömine aeglustab samuti valproehappe imendumist. Seerumi kontsentratsioonil 40 μg/ml seondub 90% valproehappest plasmavalkudega, samas kui kontsentratsioonil 130 μg/ml seondub plasmavalkudega ainult 82% ainest. Valproehappe seondumine valkudega on vähenenud kroonilise maksahaigusega, neeruhaigusega inimestel ja eakatel. Mõned ravimid (nt aspiriin) võivad valproehappe valkudega seondumisest välja tõrjuda. Kuna ravim metaboliseerub peamiselt maksas, on maksakahjustuse korral valproehappe eritumine piiratud, mis nõuab annuse vähendamist. Valproehappe poolväärtusaeg on 6 kuni 16 tundi. Valproehappe terapeutilist toimet on seostatud erinevate mehhanismidega, sealhulgas suurenenud GABAergiline ülekanne, ioonvoolu muutused neuronaalsete membraanide naatriumi- või kaaliumikanalites, dopamiini ringluse vähenemine ja ioonvoolu vähenemine glutamaadi NMDA retseptoritega seotud kanalite kaudu.

Kontrollitud uuringud on näidanud, et valproehape on ägeda maania ravis platseebost parem ja liitiumilt samaväärne. 3-nädalane topeltpime platseebokontrolliga uuring näitas valproehappe efektiivsust ägeda maaniaga patsientidel, kes kas ei reageerinud liitiumile või talusid seda halvasti. Sarnaseid tulemusi saadi teises topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, milles võrreldi valproehappe ja liitiumi efektiivsust. Selles uuringus määrati maniakaalse häirega hospitaliseeritud patsientidele (vastavalt uurimisdiagnostika kriteeriumidele) platseebot, valproehapet (algannus 250 mg, seejärel suurendati seda 2500 mg-ni päevas) või liitiumkarbonaati. Uuringu 7., 14. ja 21. päeval oli valproehappe keskmine annus vastavalt 1116, 1683 ja 2006 mg päevas ning liitiumi annus oli 1312, 1869 ja 1984 mg päevas. Tulemused näitasid, et valproehape oli efektiivsuse poolest platseebost parem ja liitiumiga võrdne.

Ägeda maania korral kiirema toime saavutamiseks võib ravi alustada küllastusannusega 20 mg/kg. Väike avatud uuring näitas, et see tehnika viis 53%-l patsientidest olulise paranemiseni, kusjuures talutavus oli hea. Selle tehnika puhul ilmneb toime sama kiiresti kui haloperidooli puhul. Kiire toime võimaldab sama ravimit kasutada nii ägeda maania raviks kui ka profülaktikaks.

Valproehappe efektiivsuse kohta bipolaarse häire profülaktilises ravis ei ole veel läbi viidud prospektiivseid platseebokontrolliga uuringuid. Avatud uuringute tulemused näitavad, et valproaat on efektiivne pikaajalises ravis ning vähendab afektiivsete episoodide arvu ja intensiivsust. Prospektiivses avatud uuringus, milles osales 101 I või II tüüpi bipolaarse häirega patsienti, kellel olid lühikesed ravitsüklid, oli valproehape efektiivne 87% juhtudest nii ägedate maniakaalsete ja segatüüpi episoodide ravis kui ka profülaktilises ravis. Nagu paljud teised normotüümsed ained, on valproehape maniakaalsete ja segatüüpi episoodide ennetamisel efektiivsem kui depressiivsete episoodide ennetamisel. Nelja avatud uuringu tulemuste kohaselt koges ainult 58 depressiooniepisoodiga patsiendil 195-st (30%) valproehappega ravi ajal olulist paranemist.

Valproehappel on liitiumi ees eeliseid lühikeste tsüklitega, segatüüpi või düsfoorilise maania ja sekundaarse maaniaga patsientide ravis. Jääb selgusetuks, kas valproehappe ja liitiumi efektiivsuse vahel on erinevus "puhta" maania ja pikkade tsüklitega patsientide ravis.

Valproehape on üldiselt hästi talutav. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on seedetrakti häired, maksa transaminaaside taseme kerge tõus ja neuroloogilised häired, nagu treemor või sedatsioon. Seedetrakti häirete hulka võivad kuuluda iiveldus, oksendamine, düspepsia, isutus ja kõhulahtisus. Need kõrvaltoimed on tavaliselt ravi alguses tugevamad ja vähenevad aja jooksul. Seedetrakti kõrvaltoimeid saab vähendada spetsiaalsete divalproeksi naatriumkapslite kasutamise, samuti lühiajaliste histamiini H2 retseptori blokaatorite või tsisapriidi (propulsiidi) määramisega. Enamik arste ei võta transaminaaside taseme tõustes 2-3 korda normist kõrgemale muid meetmeid, välja arvatud annuse vähendamine ja ainult kliiniliselt põhjendatud juhtudel. Valproehappe kasutamisel on mõnikord täheldatud mööduvat trombotsütopeeniat, mis võib põhjustada veritsusaja pikenemist ning petehhiate ja verevalumite teket. Patsientidel võib esineda ka isu suurenemist ja kehakaalu tõusu. Valproehappe kasutamisel on teatatud ka maksapuudulikkusest, kuid seda tüsistust esineb peamiselt alla 2-aastastel epilepsiaga lastel. Valproehappe kasutamine raseduse esimesel trimestril põhjustab 1–1,5% juhtudest neuraaltoru defekte. Kaasasündinud südamerikke on teatatud ka lastel, kelle emad võtsid raseduse ajal valproehapet. Enamik neist teadetest on aga saadud peamiselt epilepsiaga naiste uuringutest ning selles rühmas on kaasasündinud defektide esinemissagedus suurem kui üldpopulatsioonis.

Valproehappe koostoime ravimitega, mis seonduvad intensiivselt plasmavalkudega, on võimalik. Lisaks võib valproehape interakteeruda ravimitega, mis mõjutavad vere hüübimist. Erinevalt paljudest teistest krambivastastest ravimitest ei ole valproaat maksa mikrosomaalsete ensüümide indutseerija, kuigi see võib pärssida teiste ravimite metabolismi.

Valproehape on saadaval erinevates vormides ja annustes. Üks naatriumvalproekskapsli, mis koosneb väikestest osakestest kestas (depakote-pritsmed), sisaldab 125 mg toimeainet, naatriumvalproekskapslitel aeglase vabanemisega (depakote) on 125, 250 ja 500 mg. Valproehape (depakine) on saadaval 250 mg kapslites või lahusena (250 mg/5 ml).

Enne valproehappe väljakirjutamist tuleb teha uuring, mis hõlmab maksafunktsiooni teste ja täielikku vereanalüüsi (sh trombotsüütide arvu). Naised, kellel on terve reproduktiivfunktsioon, peaksid tegema rasedustesti, kuna valproaadil on teratogeenne toime. Ravi algab tavaliselt annusega 500–1000 mg päevas, mis jagatakse mitmeks annuseks, kuid mõnikord on ette nähtud ka laadimisannus (küllastav annus) 20 mg/kg. Annuse tiitrimise ajal tuleb ravimi kontsentratsiooni seerumis regulaarselt mõõta (näiteks 12-tunnise intervalliga). Minimaalne terapeutiline kontsentratsioon plasmas on tavaliselt umbes 50 mcg/ml, terapeutiline vahemik on 50–120 mcg/ml. Valproehappega ravimisel on soovitatav võtta tsingi ja seleeniga multivitamiine, et vältida juuste väljalangemist, mida ravim võib põhjustada. Ravi alguses on vaja regulaarselt (üks kord 1-2 nädala jooksul) teha kliiniline vereanalüüs (sh trombotsüütide test) ja maksafunktsiooni testid. Pikaajalise ravi korral, pärast patsiendi seisundi stabiliseerumist, saab neid näitajaid hinnata umbes 6-kuuliste intervallidega. Ravi ajal on võimalik transaminaaside taseme ajutine tõus, kuid see ei ole tavaliselt kliiniliselt oluline. Ravimi ärajätmisel näitajad normaliseeruvad. Transaminaaside taset tuleb aga regulaarselt kontrollida, kuni näitajad stabiliseeruvad. Sama kehtib hematoloogiliste näitajate kohta. Patsienti tuleb hoiatada, et ta peab verejooksu tekkimisest viivitamatult arsti teavitama.

Karbamasepiin

Karbamasepiini (Tegretol, Finlepsin) on Euroopas kasutatud alates 1960. aastatest epilepsia ja paroksüsmaalsete valusündroomide, peamiselt kolmiknärvi neuralgia raviks. Selle efektiivsust BPAR-i ravis kirjeldati esmakordselt 1971. aastal. 1974. aastal kiideti karbamasepiin Ameerika Ühendriikides heaks epilepsia raviks ja hiljem kolmiknärvi neuralgia raviks. Praeguseks ei ole karbamasepiini kasutamine bipolaarse häire raviks saanud FDA heakskiitu, kuigi seda ravimit kasutatakse selleks otstarbeks sageli.

Keemiliselt kuulub karbamasepiin iminostilbeenide perekonda ja on struktuurilt sarnane tritsükliliste antidepressantidega. Arvukad uuringud on tõestanud selle efektiivsust generaliseerunud krampide ja psühhomotoorsete epilepsiahoogude korral. Karbamasepiini krambivastased omadused on ilmselt seotud selle võimega vähendada polüsünaptilist vastust ja blokeerida tetaanilist potentsiatsiooni. Karbamasepiini toimemehhanism BPAR-i puhul jääb ebaselgeks, kuigi on püütud selgitada ravimi maaniavastast toimet selle mõjuga naatriumikanalitele, atsetüülkoliini, adenosiini, aspartaadi, dopamiini, GABA, glutamaadi, norepinefriini, serotoniini ja substantsi P-ga seotud süsteemide toimimisele. Karbamasepiin toimib ka "teise sõnumitooja" süsteemile, vähendades adenülaattsüklaasi ja guanülaattsüklaasi aktiivsust, samuti fosfoinositooli süsteemi.

Karbamasepiini imendumine pärast suukaudset manustamist on väga varieeruv, keskmise biosaadavusega 75-85%. Kui ravimit võetakse suspensiooni kujul, saavutab selle plasmakontsentratsioon haripunkti 1,5 tunni pärast, standardtabletid - 4-5 tunni pärast ja aeglase vabanemisega vormi võtmisel - 3 kuni 12 tundi.

Ligikaudu 75% imendunud ravimist seondub plasmavalkudega. Karbamasepiini kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus on ligikaudu võrdne vaba ravimi kontsentratsiooniga plasmas. Karbamasepiin metaboliseerub peamiselt maksas tsütokroom P450 süsteemi vahendusel. Peamine metaboliit, 10,11-epoksiid, moodustub CYP3A4 isoensüümi osalusel. Sellel on ligikaudu sama aktiivsus kui peamisel ravimil ja selle kontsentratsioon on ligikaudu 50% karbamasepiini kontsentratsioonist. Valproehappe ja karbamasepiini samaaegsel manustamisel akumuleerub 10,11-epoksiid. Nagu paljud krambivastased ravimid, on ka karbamasepiin maksa mikrosomaalsete ensüümide indutseerija. CYP3A4 isoensüümi indutseerimine võib põhjustada mitmeid kliiniliselt olulisi ravimite koostoimeid. Kuna karbamasepiin kiirendab oma metabolismi, väheneb selle poolväärtusaeg pärast 3-5-nädalast ravi 25-65 tunnilt 12-17 tunnini. Seetõttu on vaja annust järk-järgult suurendada, et säilitada ravi alguses saavutatud ravimi terapeutiline kontsentratsioon veres. Karbamasepiini metabolismi intensiivsus normaliseerub kiiresti, kui ravim ära jätta. Pärast 7-päevast ravimi "puhkust" väheneb autoinduktsioon enam kui 65%. Seega, kui patsient lõpetas ravimi võtmise iseseisvalt, tuleks ravi jätkamisel talle määrata väiksem annus kui see, mida ta võttis enne ravimi võtmise lõpetamist. Ja seejärel on autoinduktsiooni arenedes vajalik annuse järkjärguline suurendamine.

Karbamasepiini efektiivsust bipolaarse häire ravis on tõestatud mitmetes väikeste patsientide rühmade peal läbi viidud uuringutes, kus seda võrreldi platseebo, liitiumipreparaatide ja neuroleptikumide efektiivsusega. Nende uuringute kohaselt oli karbamasepiini monoteraapia ägeda maania korral efektiivne 50% juhtudest, liitium aga 56% juhtudest ja neuroleptikumid 61% juhtudest. Ravimite efektiivsuse erinevused ei olnud aga statistiliselt olulised. Karbamasepiini toime avaldub sama kiiresti kui neuroleptikumil, kuid mõnevõrra kiiremini kui liitiumil. Nagu teisedki normotüümsed ravimid, on karbamasepiin depressiooni korral vähem efektiivne, paranemist on täheldatud vaid 30–35% patsientidest. Karbamasepiin on eriti efektiivne lühikeste tsüklitega BPAR-i ravis. Lühikeste tsüklite, segatüüpi või düsfoorilise maania esinemine võimaldab ennustada head ravivastust karbamasepiinile. Kui teise krambivastase ravimiga ei saavutata paranemist, ei tähenda see, et ka karbamasepiin on ebaefektiivne.

Karbamasepiini kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis tulenevad selle mõjust kesknärvisüsteemile, on pearinglus, unisus, koordinatsioonihäired, segasus, peavalu ja väsimus. Annuse järkjärgulise suurendamisega väheneb nende tõenäosus miinimumini. Karbamasepiini toksiline toime võib avalduda ataksia, pearingluse, kahelinägemise ja unisusena. Karbamasepiini kõrge seerumikontsentratsiooni korral võivad esineda nüstagm, oftalmopleegia, väikeaju sümptomid, teadvusehäired, krambid ja hingamispuudulikkus. Iiveldus, oksendamine ja seedetrakti häired, kui need esinevad, esinevad sagedamini ravi alguses. Mõnedel patsientidel leukotsüütide arv väheneb, kuid tavaliselt ei lange see alla 4000. Mõnikord täheldatakse ka trombotsütopeeniat. Raske vereloome pärssimine on iseloomult idiosünkraatiline ja esineb 1-l 10 000–125 000 patsiendil. Karbamasepiin võib põhjustada löövet – sellises olukorras lõpetavad paljud arstid ravimi võtmise. Karbamasepiinravi ajal tekib mõnikord hüponatreemia, mis on seotud selle antidiureetilise toimega. Hüponatreemia esinemissagedus on 6–31%, kusjuures selle tekkerisk on eakatel suurem.

Karbamasepiinil on teratogeenne toime ja raseduse esimesel trimestril kasutamisel suurendab see närvitoru defektide, küüneplaadi hüpoplaasia, näo kolju defektide ja arengupeetuse riski.

Karbamasepiin interakteerub paljude teiste ravimitega tänu oma võimele indutseerida tsütokroom P450 (CYP3F4). Erilist tähelepanu tuleb pöörata asjaolule, et karbamasepiin võib vähendada suukaudsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust.

Enne karbamasepiini väljakirjutamist tuleb patsienti uurida, sealhulgas teha kliiniline vereanalüüs (trombotsüütide arvu määramisega) ja hinnata maksafunktsiooni. Naistel, kellel on terve reproduktiivfunktsioon, on vajalik rasedustest. Ravi alustatakse tavaliselt annusega 200–400 mg päevas, manustatuna 2–3 annusena. Mõnikord alustatakse ravi siiski laadimisannusega (küllastusannusega) 20 mg/kg. Tiitrimisperioodil tuleb ravimi seerumikontsentratsiooni mõõta iga 12 tunni järel. Terapeutiline plasmakontsentratsioon on tavaliselt 4–12 μg/ml (need väärtused on aga epilepsiaga patsientidelt saadud andmete ekstrapoleerimise tulemus). Karbamasepiini terapeutiline annus on tavaliselt vahemikus 1000–2000 mg päevas. Kuna ravivastuse ja ravimi seerumikontsentratsiooni vahel puudub selge seos, tuleb annus valida saadud toime, mitte ravimi soovitud seerumikontsentratsiooni põhjal. Metabolismi autoinduktsiooni tõttu võib 3-5 nädala pärast olla vajalik annuse suurendamine (mõnikord kahekordistamine). Karbamasepiin on saadaval 100 mg närimistablettidena, 200 mg standardtablettidena ja 100, 200 ja 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidena, samuti suspensioonina kontsentratsiooniga 100 mg/5 ml.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Muud ravimid bipolaarse häire raviks

Klosapiin (Clozaril, Leponex, Azaleptin) ja olansapiin (Zyprexa) on atüüpilised antipsühhootikumid, mis on osutunud efektiivseks ägeda maania ravis. Siiski piiravad kloasapiini kasutamist vajadus iganädalase leukotsüütide arvu kontrollimise järele (agranulotsütoosi ohu tõttu) ja võimalikud kõrvaltoimed ning see on reserveeritud ravile resistentsete piiripealse isiksusehäire juhtude jaoks. Erinevalt kloasapiinist ei nõua olansapiin iganädalast vereanalüüsi ja sellel on soodsam kõrvaltoimete profiil. Olansapiini monoteraapiat hinnatakse praegu platseebokontrolliga uuringutes ägeda maania ravis. Olansapiini terapeutiline annus ägeda maania korral on tavaliselt 10–20 mg, kogu annuse võib võtta ühekordse annusena enne magamaminekut.

Lamotrigiin (Lamictal) ja gabapentiin (Neurontin) on kaks uue põlvkonna krambivastast ravimit, mis võivad olla efektiivsed maania ravis, kuigi kontrollitud uuringuid pole veel läbi viidud. Nende ravimitega ravi ei nõua nende seerumikontsentratsiooni jälgimist. Gabapentiini on epilepsia raviks kasutatud alates 1993. aastast. Kuigi see on struktuurilt sarnane γ-aminovõihappega, ei ole selle toimemehhanism täielikult teada. Gabapentiini biosaadavus on ligikaudu 60%, kuigi see väheneb suuremate annuste korral. Ainult väike osa ravimist seondub plasmavalkudega (< 3%). Poolväärtusaeg on 5-7 tundi. Gabapentiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Gabapentiini kõige sagedamad kõrvaltoimed on unisus, pearinglus, ebastabiilsus, nüstagm, treemor ja kahelinägemine. Gabapentiini algannus on 300 mg/päevas, seejärel suurendatakse seda 300 mg võrra iga 3-5 päeva järel. BPAR-i raviks on terapeutiline annus tavaliselt 900–3200 mg/päevas. Gabapentiinil ei näi olevat koostoimeid valproehappe ega karbamasepiiniga.

Ulamotrigiin, mida on epilepsia raviks kasutatud alates 1994. aastast, omab samuti normotüümilist aktiivsust. Sarnaselt gabapentiiniga on lamotrigiinil soodne kõrvaltoimete spekter, kuid praegu ei ole piisavalt andmeid selle efektiivsuse kohta bipolaarse häire korral. Lamotrigiin toimib pingest sõltuvate naatriumikanalite pärssimise kaudu. Lisaks on see 5-HT3 retseptorite nõrk antagonist. Lamotrigiini biosaadavus on 98% ja ei sõltu toidu tarbimisest. Seerumikontsentratsioon saavutab maksimaalse 1,4–4,8 tundi pärast suukaudset manustamist. Lamotrigiini kõige sagedasemad kõrvaltoimed on pearinglus, peavalu, kahelinägemine, ebastabiilsus ja iiveldus. Võimalik on ka oksendamine, akommodatsioonihäired, unisus ja lööve. Lööbe ilmnemine nõuab erilist tähelepanu, kuna see võib olla Stevens-Johnsoni sündroomi ja harvemini toksilise epidermaalse nekrolüüsi, mis võib lõppeda surmaga, tekke eelkäijaks.

Lamotrigiin võib interakteeruda valproehappe ja karbamasepiiniga. Motocikliiniravis on lamotrigiini algannus 25–50 mg ööpäevas, seejärel suurendatakse seda 25–50 mg võrra iga 1–2 nädala järel. Terapeutiline annus, mis määratakse kliinilise toime põhjal, on vahemikus 100 kuni 400 mg ööpäevas. Annused, mis ületavad 50 mg ööpäevas, määratakse mitmes annuses. Valproehappega kombineerimisel peaks lamotrigiini algannus olema väiksem – 12,5 mg ööpäevas – ja seejärel suurendatakse seda järk-järgult. Kuna valproehape aeglustab lamotrigiini metabolismi, põhjustab lamotrigiini annuse kiire suurendamine sel juhul sagedamini löövet. Kuid karbamasepiini samaaegsel kasutamisel, mis kiirendab lamotrigiini metabolismi, tuleks viimase annust vastupidi kiiremini suurendada.

Kaltsiumi antagoniste kasutatakse ka bipolaarse häire ravis, kuigi nende roll pole täielikult selge. Suurim kogemus on saadud verapamiiliga. Nimodipiin võib olla kasulik patsientidele, kellel on ülilühikesed ravitsüklid.

Klonasepaam (Antelepsin) on tugevatoimeline bensodiasepiin, mida kasutatakse ägeda maania korral nii monoteraapiana kui ka adjuvandina (ravi alguses). Kontrollitud uuringutes oli klonasepaam efektiivsem kui platseebo ja liitium, võrreldav haloperidooliga, kuid halvem kui lorasepaam. Nendesse uuringutesse kaasatud patsientide koguarv oli aga äärmiselt väike. Laia normotüümsete ainete arsenali tõttu kasutavad arstid tänapäeval bensodiasepiine sagedamini teiste maaniavastaste ravimite toime tugevdamiseks kui monoteraapiana.

Depressioon bipolaarse häire korral

Bipolaarse afektiivse häire depressiooni ravi ei ole nii hästi uuritud kui ka maania ravi, hoolimata asjaolust, et depressiivsed ja segatüüpi episoodid põhjustavad sageli patsiendi märkimisväärset kohanemishäiret. Lisaks on bipolaarse afektiivse häire depressiooniravi efektiivsust üsna raske hinnata sagedaste spontaansete remissioonide, sagedase ülemineku maaniale ja mitme ravimi samaaegse manustamise tõttu, mis on praegu pigem reegel kui erand. Depressiooni ravi lähenemisviis piiripealse isiksusehäirega patsiendil sõltub selle raskusastmest ja depressioonifaasi tekkimise ajaks saadud ravist. Esiteks on vaja jätkata normotüümse ravimi võtmist või suurendada selle annust terapeutilise vahemiku ülemise piirini (kui see on hästi talutav).

Kui liitiumi võtmise ajal tekib depressiivne episood, on vaja mõõta plasma ravimi taset ja uurida kilpnäärme funktsiooni, et välistada hüpotüreoidism, mida võib põhjustada liitium. Liitiumi määramine antidepressandina bipolaarse afektiivse häire korral on edukas umbes 30% juhtudest - valproehape ja karbamasepiin põhjustavad paranemist umbes samal protsendil patsientidest. Antidepressandid on efektiivsed ka BPAR-i depressiivses faasis. Topeltpimedates platseebokontrolliga uuringutes põhjustasid antidepressandid paranemist 48–86% patsientidest. Imipramiin, desipramiin, moklobemiid, bupropioon, tranüültsüpromiin ja fluoksetiin vähendasid tõhusalt depressiooni ilminguid BPAR-iga patsientidel.

Siiski on näidatud, et antidepressantide kasutamine bipolaarse häire korral piirab maania tekkimise võimalust. Kliiniliste uuringute tulemuste retrospektiivne ülevaade näitas, et üleminek depressiivsest faasist maniakaalsesse faasi esines 3,7%-l sertraliini või paroksetiini võtnud patsientidest, 4,2%-l platseebot võtnud patsientidest ja 11,2%-l tritsüklilisi antidepressante võtnud patsientidest. SSRI-de registreerimisuuringutes depressiooni, obsessiiv-kompulsiivse häire ja paanikahäire ravis täheldati maania teket 1%-l juhtudest.

Mõnedel patsientidel lühendavad antidepressandid bipolaarse häire tsükleid. Wihr (1988) hindas antidepressantide toimet 51 lühikese tsükliga patsiendil ja 19 pika tsükliga patsiendil, kellest valdav enamus olid naised. 73%-l lühikeste tsüklitega patsientidest tekkis esimene hüpomania või maania episood antidepressantravi ajal, samas kui pikkade tsüklitega patsientidel täheldati sellist seost vaid 26% juhtudest. Umbes pooltel (51%) lühikeste tsüklitega patsientidest kiirenevad tsüklid antidepressantravi ajal ja aeglustuvad pärast nende ärajätmist. TCA-d provotseerivad sagedamini üleminekut maaniale ja on vähem efektiivsed kui SSRI-d või MAO inhibiitorid. Hiljutine kontrollitud topeltpime uuring näitas paroksetiini efektiivsust suboptimaalse liitiumitaseme taustal depressiooni korral BPD-ga patsientidel. Samal ajal ei põhjustanud paroksetiini lisamine optimaalse plasma liitiumitasemega patsientidel antidepressandi toime suurenemist.

Seega on antidepressantide kasutamine bipolaarse afektiivse häire depressiooni raviks seotud maania või hüpomaania tekkeriskiga, samuti tsüklite muutuse võimaliku kiirenemisega. Sellega seoses on bipolaarse afektiivse häire depressiooni tekkimisel esiteks vaja optimeerida ravi normotüümsete ainetega ja hinnata ka kilpnäärme funktsiooni. Kui need meetmed ei ole edukad, võib kasutada antidepressante või EKT-d. SSRI-d ja bupropioon põhjustavad maaniat või hüpomaaniat harvemini kui MAO inhibiitorid ja TCA-d. Spetsiaalsete tabelite pidamine, mis näitavad tsüklite dünaamikat ja ravimeetmete efektiivsust, võimaldab seda haigust, mis saadab enamikku patsiente kogu nende ülejäänud elu, tõhusamalt ravida.

[ 10 ], [ 11 ]

Ägeda maania ravimise algoritmid

Ägeda maania ravi efektiivsus sõltub bipolaarse afektiivse häire õigest diagnoosist (mis on eriti keeruline III staadiumi maania korral), tsüklite dünaamikast (lühikesed või pikad tsüklid), maania tüübist (klassikaline või segatüüpi). Ravi õige valik eeldab kõigi nende tegurite arvessevõtmist.

Edukas ravi parandab oluliselt raske depressiooni või bipolaarse häirega patsiendi elukvaliteeti. See peatükk on keskendunud nende seisundite ravimteraapiale, kuid enamiku patsientide jaoks on optimaalne ravimteraapia ja psühhoteraapia kombinatsioon. Näiteks võib psühhoteraapia eesmärk olla patsiendi suhete normaliseerimine teistega ja meeleolu loomine arsti korralduste rangeks järgimiseks.

Kuigi arstidel on praegu suur hulk tõhusaid vahendeid afektiivsete häirete raviks, ilmus psühhofarmakoloogiline ravimeetod nende arsenali suhteliselt hiljuti. Tuhandeid aastaid olid arsti käes olevad peamised tööriistad patsiendi vastu kaastunne, temaga suhtlemine ja hoolitsus. Ja tänapäeval, hoolimata asjaolust, et farmakoteraapia võib päästa afektiivse häirega patsiendi elu, on see vaid üks komponent üldisest ravisüsteemist.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]