Bronhiaalastma patogenees

Tänapäevaste kontseptsioonide kohaselt on bronhiaalastma morfoloogiliseks aluseks bronhide seina krooniline põletik, millega kaasneb aktiveeritud eosinofiilide, nuumrakkude ja T-lümfotsüütide arvu suurenemine bronhide limaskestas, basaalmembraani paksenemine ja sellele järgnev subepiteliaalse fibroosi areng. Nende põletikuliste muutuste tagajärjel tekib bronhide hüperaktiivsus ja bronhoobstruktiivne sündroom.

Allergilise (atoopilise, immunoloogilise) bronhiaalastma teket põhjustab Gelli ja Coombsi meetodi järgi I tüüpi allergiline reaktsioon (vahetu allergiline reaktsioon), milles osalevad IgE ja IgG. Seda protsessi soodustab lümfotsüütide T-supressorfunktsiooni puudulikkus.

Allergilise bronhiaalastma patogeneesis eristatakse nelja faasi: immunoloogilist, patoloogilist, patofüsioloogilist ja konditsioneeritud refleksfaasi.

Immunoloogilises faasis, allergeeni mõjul, eritavad B-lümfotsüüdid spetsiifilisi antikehi, mis kuuluvad peamiselt IgE klassi (reagiini antikehad). See toimub järgmiselt.

Hingamisteedesse sattunud allergeen kinnipüütakse makrofaagi poolt, töödeldakse (jagatakse fragmentideks), seotakse peamise histosobivuskompleksi (HLA) II klassi glükoproteiinidega ja transporditakse makrofaagi rakupinnale. Kirjeldatud sündmusi nimetatakse töötlemiseks. Seejärel esitletakse kompleksi "antigeen + HLA II klassi molekulid" T-abistajarakkudele (allergeenispetsiifilistele). Pärast seda aktiveeritakse T-abistajarakkude alampopulatsioon (Th2), mis toodab mitmeid tsütokiine, mis osalevad I tüüpi allergilise reaktsiooni läbiviimises:

• interleukiinid 4, 5, 6 stimuleerivad B-lümfotsüütide proliferatsiooni ja diferentseerumist, lülitavad B-lümfotsüütides immunoglobuliinide sünteesi IgE ja IgG4 vastu;
• interleukiin-5 ja GM-SF (granulotsüütide makrofaagide stimuleeriv faktor) - aktiveerivad eosinofiile.

Th2 alampopulatsiooni aktiveerimine ja nende tsütokiinide vabanemine viib IgE ja IgG4 aktiveerimiseni ja sünteesini B-lümfotsüütide poolt, nuumrakkude ja eosinofiilide aktiveerimiseni ja diferentseerumiseni.

Saadud IgE ja IgG4 kinnituvad rakuliste Fc-retseptorite abil I järgu allergia (nuumrakud ja basofiilid) ja II järgu (eosinofiilid, neutrofiilid, makrofaagid, trombotsüüdid) sihtrakkude pinnale. Enamik nuumrakke ja basofiile paikneb submukosaalses kihis. Allergeeni stimuleerimisel suureneb nende arv 10 korda.

Koos Th2 aktiveerumisega pärsitakse T-abistajarakkude alampopulatsiooni - Th - funktsioon. Nagu teada, on Th peamine ülesanne hilinenud ülitundlikkuse teke (Gelli ja Coombsi järgi IV tüüpi allergiline reaktsioon). Thl lümfotsüüdid eritavad gamma-interferooni, mis pärsib reagiinide (IgE) sünteesi B-lümfotsüütide poolt.

Immunokeemilist (patokeemilist) staadiumi iseloomustab asjaolu, et kui allergeen satub uuesti patsiendi organismi, interakteerub see allergia sihtrakkude pinnal olevate reaginantikehadega (peamiselt IgE-ga). Selle tulemuseks on nuumrakkude ja basofiilide degranulatsioon, eosinofiilide aktivatsioon koos suure hulga allergia- ja põletikumediaatorite vabanemisega, mis põhjustavad patogeneesi patofüsioloogilise staadiumi arengut.

Bronhiaalastma patofüsioloogilist staadiumi iseloomustab bronhospasmi teke, limaskesta turse ja bronhide seina infiltratsioon rakuliste elementidega, põletik ja lima hüpersekretsioon. Kõik need patofüsioloogilise staadiumi ilmingud on põhjustatud allergia- ja põletikumediaatorite mõjust, mida eritavad nuumrakud, basofiilid, eosinofiilid, trombotsüüdid, neutrofiilid ja lümfotsüüdid.

Patofüsioloogilises staadiumis eristatakse kahte faasi: varajast ja hilist.

Varajase faasi ehk varajase astmaatilise reaktsiooni iseloomulikuks tunnuseks on bronhospasmi teke, väljendunud väljahingamisdüspnoe. See faas algab 1-2 minuti pärast, saavutab maksimumi 15-20 minuti pärast ja kestab umbes 2 tundi. Varajase astmaatilise reaktsiooni tekkes osalevad peamised rakud on nuumrakud ja basofiilid. Nende rakkude degranulatsiooni käigus vabaneb suur hulk bioloogiliselt aktiivseid aineid - allergia ja põletiku mediaatoreid.

Nuumrakud eritavad histamiini, leukotrieene (LTC4, LTD4, LTE4), prostaglandiin D-d ja mitmesuguseid proteolüütilisi ensüüme. Lisaks neile mediaatoritele eritavad nuumrakud ka interleukiine 3, 4, 5, 6, 7, 8, neutrofiilide ja eosinofiilide kemotaktilisi faktoreid, trombotsüüte aktiveerivat faktorit, granulotsüütide-makrofaagide kolooniat stimuleerivat faktorit ja tuumorinekroosifaktorit.

Basofiilide degranulatsiooniga kaasneb histamiini, leukotrieeni LTD4, eosinofiilide ja neutrofiilide kemotaktiliste faktorite, trombotsüüte aktiveeriva faktori, leukotrieeni B (põhjustab neutrofiilide kemotaksist), hepariini ja kallikreiini (lagundab kininogeeni bradükiniini moodustamiseks) vabanemine.

Varajase astmaatilise reaktsiooni peamine mehhanism on bronhospasm, mille põhjustab histamiini mediaatorite, aeglaselt reageeriva anafülaksia aine, mis koosneb leukotrieenidest C4, D4, E4, prostaglandiin D2 bradükiniinist ja trombotsüüte aktiveerivast faktorist, mõju.

Hiline astmareaktsioon tekib umbes 4-6 tunni pärast, selle maksimaalsed ilmingud ilmnevad 6-8 tunni pärast, reaktsiooni kestus on 8-12 tundi. Hilise astmareaktsiooni peamised patofüsioloogilised ilmingud on põletik, bronhide limaskesta turse ja lima hüpersekretsioon. Hilise astmareaktsiooni tekkes osalevad nuumrakud, eosinofiilid, neutrofiilid, makrofaagid, trombotsüüdid ja T-lümfotsüüdid, mis akumuleeruvad bronhide puus nuumrakkude poolt sekreteeritavate mediaatorite ja tsütokiinide mõjul. Nende rakkude poolt sekreteeritavad mediaatorid aitavad kaasa põletikuliste muutuste tekkele bronhides, põletikulise protsessi kroonilisusele ja pöördumatute morfoloogiliste muutuste tekkele järgnevate ägenemiste ajal.

Hilisase astmaatilise reaktsiooni tekke võtmerakk on eosinofiil. See toodab suurel hulgal bioloogiliselt aktiivseid aineid:

• aluseline valk - aktiveerib nuumrakke, kahjustab bronhide epiteeli;
• katioonne valk - aktiveerib nuumrakke, kahjustab bronhide epiteeli;
• eosinofiilvalk X - omab neurotoksilist toimet, pärsib lümfotsüütide kultuuri;
• trombotsüüte aktiveeriv faktor - põhjustab bronhide ja veresoonte spasmi, bronhide limaskesta turset, lima hüpersekretsiooni, suurendab trombotsüütide agregatsiooni ja kutsub esile serotoniini vabanemise, aktiveerib neutrofiile ja nuumrakke ning aitab kaasa mikrotsirkulatsiooni häiretele;
• leukotrieen C4 - põhjustab bronhide ja veresoonte spasmi, suurendab veresoonte läbilaskvust;
• prostaglandiin D2 ja F2a - põhjustavad bronhospasmi, suurenenud veresoonte läbilaskvust ja trombotsüütide agregatsiooni;
• prostaglandiin E2 - põhjustab vasodilatatsiooni, lima hüpersekretsiooni, pärsib põletikulisi rakke;
• tromboksaan A2 - põhjustab bronhide ja veresoonte spasmi, suurendab trombotsüütide agregatsiooni;
• kemotaktiline faktor - põhjustab eosinofiilide kemotaksist;
• tsütokiinid - granulotsüütide-makrofaagide kolooniat stimuleeriv faktor (aktiveerib põletikulisi rakke, soodustab granulotsüütide diferentseerumist); interleukiin-3 (aktiveerib põletikulisi rakke ja granulotsüütide diferentseerumist); interleukiin-8 (aktiveerib fanulotsüütide kemotaksise ja degranulatsiooni);
• proteolüütilised ensüümid (arüülsulfataas, beeta-glükuronidaas - põhjustavad glükosaminoglükaanide ja glükuroonhappe hüdrolüüsi, kollagenaas - põhjustab kollageeni hüdrolüüsi);
• peroksidaas - aktiveerib nuumrakke.

Eosinofiilide poolt eritavad bioloogiliselt aktiivsed ained aitavad kaasa bronhide spasmi tekkele, nendes esinevale raskele põletikulisele protsessile, bronhide epiteeli kahjustusele, mikrotsirkulatsiooni häirele, lima hüpersekretsioonile ja bronhide hüperaktiivsuse tekkele.

Alveolaarsed ja bronhiaalsed makrofaagid mängivad olulist rolli varajase ja hilise astmaatiliste reaktsioonide tekkes. Allergeenide ja makrofaagide Fc-retseptorite kokkupuute tagajärjel aktiveeruvad need, mis viib mediaatorite - trombotsüüte aktiveeriva faktori, leukotrieenide B4 (väikestes kogustes C4 ja D4), 5-HETE (5-hüdroksüeikosotetraeenhape - arahhidoonhappe lipoksügenaasi oksüdatsiooni produkt), lüsosomaalsete ensüümide, neutraalsete proteaaside, beeta-glükuronidaasi, PgD2 - tootmiseni.

Viimastel aastatel on kindlaks tehtud, et rakkude adhesioon endoteelile mängib olulist rolli eosinofiilide ja teiste põletikuliste rakkude bronhidesse ligitõmbamise mehhanismis. Adhesiooniprotsess on seotud adhesioonimolekulide (E-selektiin ja rakusisene ICAM-1) ilmumisega endoteelirakkudele ning vastavate retseptorite ilmumisega adhesioonimolekulidele eosinofiilidele ja teistele põletikulistele rakkudele. Adhesioonimolekulide ekspressiooni endoteelil suurendab tsütokiinide - tuumorinekroosifaktori (TFN-alfa) ja interleukiin-4 - toime, mida toodavad nuumrakud.

Nüüdseks on teada, et bronhide epiteelil endal on bronhide põletiku ja bronhospasmi tekkes suur roll. Bronhide epiteel eritab põletikulisi tsütokiine, mis soodustavad põletikuliste rakkude sisenemist bronhidesse ning aktiveerivad immuunpõletiku tekkes osalevaid T-lümfotsüüte ja monotsüüte. Lisaks toodab bronhide epiteel (nagu endoteel) endoteeli, millel on bronho- ja vasokonstriktoorne toime. Koos sellega toodab bronhide epiteel lämmastikoksiidi (NO), millel on bronhe laiendav toime ja mis tasakaalustab funktsionaalselt arvukate bronhokonstriktoorsete faktorite toimet. See on ilmselt põhjus, miks bronhiaalastmaga patsiendi väljahingatavas õhus NO hulk oluliselt suureneb, mis on selle haiguse bioloogiline marker.

Allergilise bronhiaalastma tekkes mängib juhtivat rolli IgE antikehade klassi hüperproduktsioon (IgE-sõltuv bronhiaalastma). Kuid VI Pytskiy ja AA Goryachkina (1987) andmetel on 35%-l bronhiaalastmaga patsientidest suurenenud mitte ainult IgE, vaid ka IgG produktsioon. (IgE-IgG4-sõltuv bronhiaalastma). Seda iseloomustab haiguse algus hilisemas eas (üle 40 aasta), pikad hood ja ravimeetmete madalam efektiivsus.

Harvemini mängib allergilise bronhiaalastma patogeneesis juhtivat rolli Shtipi allergiline reaktsioon (immuunkompleksi tüüp). Sel juhul moodustuvad antikehad, mis kuuluvad peamiselt G- ja M-klassi immunoglobuliinidesse. Seejärel moodustub antigeeni-antikeha kompleks, mille patofüsioloogiline toime realiseerub komplemendi aktiveerimise, lüsosomaalsete prageolüütiliste ensüümide ja mediaatorite vabanemise kaudu makrofaagidest, neutrofiilidest, trombotsüütidest, kiniini ja hüübimissüsteemide aktiveerimise kaudu. Nende protsesside tagajärjeks on bronhospasm ning bronhide turse ja põletiku teke.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Lämmastikoksiidi roll bronhiaalastma patofüsioloogilise staadiumi kujunemisel

Lämmastikoksiid (NO) on endoteeli lõõgastav faktor ning guanülaattsüklaasi aktiveerimise ja cGMP sünteesimise kaudu põhjustab veresoonte silelihaste lõdvestumist ja sellest tulenevalt nende laienemist. Lämmastikoksiid moodustub aminohappest arginiinist ensüümi NO süntetaasi (NOS) mõjul. NO süntetaasi kaks isovormi - konstitutiivne (cNOS) ja indutseeritav (iNOS). Konstitutiivne NOS (cNOS) asub tsütoplasmas, on kaltsiumist ja kalmoduliinist sõltuv ning soodustab lühikese aja jooksul väikese koguse NO vabanemist.

Indutseeritav NOS (iNOS) on kaltsiumist ja kalmoduliinist sõltuv, soodustab suures koguses NO sünteesi pikka aega. See moodustub põletikulistes rakkudes vastusena endotoksiinidele ja tsütokiinidele.

Nüüdseks on teada, et NO süntaas esineb neuronites, endoteelirakkudes, hepatotsüütides, Kupfferi rakkudes, fibroblastides, silelihaste müotsüütides, neutrofiilides ja makrofaagides.

Kopsudes sünteesitakse NO cNOS-i mõjul kopsuarteri ja -veeni endoteelirakkudes, mitteadrenergilise mittekolinergilise närvisüsteemi neuronites.

INOS-i mõjul sünteesivad NO-d makrofaagid, neutrofiilid, nuumrakud, endoteeli- ja silelihasrakud ning bronhide epiteelirakud.

NO-l bronhopulmonaalsüsteemis on järgmine positiivne roll:

• soodustab vasodilatatsiooni kopsuvereringes, seetõttu NO tootmise suurendamine takistab pulmonaalse hüpertensiooni teket kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse korral;
• suurenenud NO produktsioon soodustab bronhodilatatsiooni ja parandab bronhide ripsmelise epiteeli funktsiooni; NO-d peetakse bronhodilataatorite närvide neurotransmitteriks, mis neutraliseerib bronhokonstriktoorsete närvide mõju;
• osaleb mikroorganismide ja kasvajarakkude hävitamises;
• vähendab põletikuliste rakkude aktiivsust, pärsib trombotsüütide agregatsiooni, parandab mikrotsirkulatsiooni.

Lisaks sellele võib NO mängida negatiivset rolli bronhopulmonaalsüsteemis.

INOS-i ekspresseeritakse hingamisteedes vastusena põletikulistele tsütokiinidele, endotoksiinidele, oksüdeerijatele, kopsuärritavatele (osoon, sigaretisuits jne). iNOS-i mõjul tekkiv lämmastikoksiid interakteerub põletikukoldes akumuleerunud osalise hapniku redutseerimise produktiga - superoksiidiga. Sellise interaktsiooni tulemusena tekib mediaator peroksünitrit, mis kahjustab rakke, valke, rakumembraanide lipiide, kahjustab veresoonte epiteeli, suurendab trombotsüütide agregatsiooni, stimuleerib põletikulist protsessi bronhopulmonaalsüsteemis.

Bronhiaalastma korral suureneb iNOS-i aktiivsus, suureneb NO sisaldus bronhide epiteelis ja NO kontsentratsioon väljahingatavas õhus. iNOS-i mõjul toimuv intensiivne NO süntees võib mängida rolli bronhide obstruktsiooni tekkes mõõduka ja raske bronhiaalastma vormiga patsientidel.

Kõrgenenud lämmastikoksiidi tase väljahingatavas õhus on bronhiaalastma bioloogiline marker.

Infektsioonist sõltuva bronhiaalastma patogenees

Aruandes "Bronhiaalastma. Globaalne strateegia. Ravi ja ennetamine" (WHO, USA Riiklik Südame-, Kopsu- ja Vereinstituut), Venemaa bronhiaalastma konsensuses (1995) ja Venemaa riiklikus programmis "Bronhiaalastma lastel" (1997) peetakse hingamisteede infektsioone bronhiaalastma esinemist või ägenemist soodustavateks teguriteks. Lisaks sellele soovitab bronhiaalastma valdkonna juhtiv spetsialist professor G. B. Fedosejev eristada haiguse eraldi kliinilist ja patogeneetilist varianti - infektsioonist sõltuvat bronhiaalastmat. See on õigustatud esiteks praktilisest vaatenurgast, kuna üsna sageli ei ole infektsiooni mõjuga seotud mitte ainult bronhiaalastma esimesed kliinilised ilmingud või ägenemised, vaid ka patsientide seisundi oluline paranemine pärast kokkupuudet nakkustekitajaga.

Infektsioonist sõltuva bronhiaalastma variandi patogeneesis osalevad järgmised mehhanismid:

1. hilinenud tüüpi ülitundlikkus, mille tekkes mängivad peamist rolli T-lümfotsüüdid. Korduva kokkupuute korral nakkusliku allergeeniga muutuvad nad ülitundlikuks ja viivad aeglase toimega mediaatorite vabanemiseni: neutrofiilide kemotaktilised faktorid, eosinofiilid, lümfotoks, trombotsüütide agregatsioonifaktor. Hilinenud toimega mediaatorid põhjustavad prostaglandiinide (PgD2, F2a, leukotrieenide (LTC4, LTD4, LTK4) jne vabanemist sihtrakkudes (nuumrakud, basofiilid, makrofaagid), mille tulemuseks on bronhospasm. Lisaks moodustub bronhi ümber põletikuline infiltraat, mis sisaldab neutrofiile, lümfotsüüte ja eosinofiile. See infiltraat on vahetu tüüpi mediaatorite (leukotrieenide, gastamiini) allikas, mis põhjustavad bronhide spasmi ja põletikku. Eosinofiilide graanulitest vabanevad ka valgud, mis kahjustavad otseselt bronhide ripsmelist epiteeli, mis raskendab röga evakueerimist;
2. kohese tüüpi allergiline reaktsioon koos IgE reagiini moodustumisega (sarnane atoopilise astmaga). See areneb harva infektsioonist sõltuva bronhiaalastma algstaadiumis, peamiselt seen- ja neisseriaastma korral, samuti respiratoorse süntsütiaalinfektsiooni, pneumokoki ja hemofiilse bakteriaalse infektsiooni korral;
3. mitteimmunoloogilised reaktsioonid - neerupealiste kahjustus toksiinide poolt ja glükokortikoidide funktsiooni vähenemine, ripsepiteeli funktsiooni häire ja beeta2-adrenergiliste retseptorite aktiivsuse vähenemine;
4. komplemendi aktiveerimine alternatiivsete ja klassikaliste radade kaudu C3 ja C5 komponentide vabanemisega, mis põhjustavad teiste mediaatorite vabanemist nuumrakkude poolt (pneumokokknakkuse korral);
5. histamiini ja teiste allergia ja põletiku mediaatorite vabanemine nuumrakkudest ja basofiilidest paljude bakterite peptiidglükaanide ja endotoksiinide mõjul, samuti lektiini vahendatud mehhanismi abil;
6. histamiini süntees Haemophilus influenzae poolt histidiindekarboksülaasi abil;
7. bronhide epiteeli kahjustus koos bronhodilataatorite sekretsiooni kaoga ja põletikuliste mediaatorite tootmisega: interleukiin-8, tuumorinekroosifaktor jne.

Bronhiaalastma glükokortikoidvariandi patogenees

Glükokortikoidide puudus võib olla üks bronhiaalastma tekke või ägenemise põhjustest. Glükokortikoidhormoonidel on bronhide seisundile järgmine mõju:

• suurendada beeta-adrenergiliste retseptorite arvu ja tundlikkust adrenaliini suhtes ning sellest tulenevalt suurendada selle bronhodilateerivat toimet;
• pärsivad nuumrakkude ja basofiilide degranulatsiooni ning histamiini, leukotrieenide ja teiste allergia- ja põletikumediaatorite vabanemist;
• on bronhokonstriktoorsete ainete füsioloogilised antagonistid, pärsivad endoteliin-1 tootmist, millel on bronhokonstriktoorne ja põletikku soodustav toime ning mis põhjustab ka subepiteliaalse fibroosi teket;
• vähendada retseptorite sünteesi, mille kaudu toimub aine P bronhokonstriktiivne toime;
• aktiveerida neutraalse endopeptidaasi tootmine, mis hävitab bradükiniini ja endoteliin-1;
• pärsivad adhesioonimolekulide (ICAM-1, E-selektiin) ekspressiooni;
• vähendada põletikuliste tsütokiinide (interleukiinid 1b, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, tuumorinekroosifaktor a) tootmist ja aktiveerida põletikuvastase toimega tsütokiinide (interleukiin 10) sünteesi;
• pärsivad arahhidoonhappe metaboliitide - bronhokonstriktoorsete prostaglandiinide - moodustumist;
• taastada kahjustatud bronhide epiteeli struktuuri ja pärssida põletikulise tsütokiini interleukiin-8 ja kasvufaktorite (trombotsüütide, insuliinilaadsete, fibroblaste aktiveerivate jne) sekretsiooni bronhide epiteeli poolt.

Tänu ülaltoodud omadustele pärsivad glükokortikoidid põletiku teket bronhides, vähendavad nende hüperreaktiivsust ning omavad allergia- ja astmavastast toimet. Vastupidi, glükokortikoidide puudus võib mõnel juhul olla bronhiaalastma tekke aluseks.

Bronhiaalastma korral on teada järgmised glükokortikoidide puudulikkuse tekkemehhanismid:

• kortisooli sünteesi häire neerupealise koore fastsikulaarses tsoonis pikaajalise joobe ja hüpoksia mõjul;
• peamiste glükokortikoidhormoonide suhte häire (kortisooli sünteesi vähenemine ja kortikosterooni suurenemine, millel on kortisooliga võrreldes vähem väljendunud põletikuvastased omadused);
• kortisooli suurenenud seondumine plasma transkortiiniga ja seega selle vaba, bioloogiliselt aktiivse fraktsiooni vähenemine;
• membraaniretseptorite arvu või tundlikkuse vähenemine kortisooli suhtes bronhides, mis loomulikult vähendab glükokortikoidide mõju bronhidele (kortisooli resistentsuse seisund);
• hüpotaalamuse-hüpofüüsi-neerupealise süsteemi hormoonide sensibiliseerimine koos IgE antikehade tootmisega AKTH ja kortisooli vastu;
• hüpotalamuse ja hüpofüüsi rakkude tundlikkuse läve tõus kortisooli taseme regulatiivse toime (tagasiside põhimõtte kohaselt) suhtes veres, mis VI Trofimovi (1996) sõnul haiguse algstaadiumis viib neerupealise koore glükokortikoidide sünteesi stimuleerimiseni ja bronhiaalastma progresseerumisega glükokortikoidi funktsiooni reservvõimsuse ammendumiseni;
• neerupealiste glükokortikoidfunktsiooni pärssimine glükokortikoidravimitega patsientide pikaajalise ravi tõttu.

Glükokortikoidide puudus soodustab põletiku teket bronhides, nende hüperreaktiivsust ja bronhospasmi, mis viib kortikosteroidsõltuvuse (kortikosteroidsõltuv bronhiaalastma) tekkeni. Eristatakse kortikosteroidtundlikku ja kortikosteroidresistentset kortikosteroidsõltuvat bronhiaalastmat.

Kortikosteroididele tundliku bronhiaalastma korral on remissiooni saavutamiseks ja säilitamiseks vaja süsteemsete või inhaleeritavate glükokortikoidide väikeseid annuseid. Kortikosteroididele remissioonile alluva bronhiaalastma korral saavutatakse remissioon süsteemsete glükokortikoidide suurte annustega. Kortikosteroididele resistentset astmat tuleks kaaluda juhul, kui pärast seitsmepäevast ravikuuri prednisolooniga annuses 20 mg/päevas suureneb FEV1 algväärtusest vähem kui 15%.

Bronhiaalastma düsovariaalse vormi patogenees

Nüüdseks on hästi teada, et paljudel naistel esineb enne menstruatsiooni või selle ajal bronhiaalastma järsk süvenemine (lämbumishood korduvad ja süvenevad), mõnikord menstruatsiooni viimastel päevadel. Progesterooni ja östrogeenide mõju bronhide toonusele ja bronhide läbitavuse seisundile on kindlaks tehtud:

• progesteroon stimuleerib bronhide beeta2-adrenergilisi retseptoreid ja prostaglandiin E sünteesi, mis põhjustab bronhe laiendavat toimet;
• östrogeenid pärsivad atsetüülkoliinesteraasi aktiivsust ja suurendavad vastavalt atsetüülkoliini taset, mis stimuleerib bronhides atsetüülkoliini retseptoreid ja põhjustab bronhospasmi;
• östrogeenid stimuleerivad pokaalrakkude, bronhide limaskesta aktiivsust ja põhjustavad nende hüpertroofiat, mis viib lima hüperproduktsioonini ja bronhide läbitavuse halvenemiseni;
• östrogeenid suurendavad histamiini ja teiste bioloogiliste ainete vabanemist eosinofiilidest ja basofiilidest, mis põhjustab bronhospasmi;
• östrogeenid suurendavad PgF2a sünteesi, millel on bronhokonstriktoorne toime;
• östrogeenid suurendavad kortisooli ja progesterooni seondumist plasma transkortiiniga, mis viib nende hormoonide vaba fraktsiooni vähenemiseni veres ja sellest tulenevalt ka nende bronhodilateeriva toime vähenemiseni;
• Östrogeenid vähendavad bronhides beeta-adrenergiliste retseptorite aktiivsust.

Seega soodustavad östrogeenid bronhokonstriktsiooni, progesteroon aga bronhodilatatsiooni.

Bronhiaalastma düsovariaalse patogeneetilise variandi korral täheldatakse menstruaaltsükli teises faasis progesterooni taseme langust veres ja östrogeeni suurenemist. Need hormonaalsed nihked viivad bronhide hüperaktiivsuse ja bronhospasmi tekkeni.

Raske adrenergilise tasakaalutuse patogenees

Adrenergiline tasakaalutus on bronhide beeta- ja alfa-adrenergiliste retseptorite suhte häire, kus domineerib alfa-adrenergiline aktiivsus, mis põhjustab bronhospasmi teket. Adrenergilise tasakaalutuse patogeneesis on oluline alfa-adrenergiliste retseptorite blokeerimine ja alfa-adrenergiliste retseptorite suurenenud tundlikkus. Adrenergilise tasakaalutuse teket võivad põhjustada beeta2-adrenergiliste retseptorite ja adenülaattsüklaas-3',5'-cAMP süsteemi kaasasündinud alatalitlus, nende häire viirusnakkuse mõjul, allergiline sensibiliseerumine, hüpokseemia, happe-aluse tasakaalu muutused (atsidoos), sümpatomimeetikumide liigne tarvitamine.

Bronhiaalastma neuropsühhiaatrilise variandi patogenees

Bronhiaalastma neuropsühhiaatrilist patogeneetilist varianti saab arutada juhul, kui neuropsühhiaatrilised tegurid on haiguse põhjuseks ja aitavad usaldusväärselt kaasa ka selle ägenemisele ja kroonilisusele. Psühho-emotsionaalsed stressid mõjutavad bronhide toonust autonoomse närvisüsteemi kaudu (autonoomse närvisüsteemi rolli kohta bronhide toonuse reguleerimisel). Psühho-emotsionaalse stressi mõjul suureneb bronhide tundlikkus histamiini ja atsetüülkoliini suhtes. Lisaks põhjustab emotsionaalne stress hüperventilatsiooni, bronhide ärritavate retseptorite stimuleerimist järsu sügava hingeõhu, köhimise, naermise, nutmise teel, mis viib bronhide refleksspasmini.

A. Yu. Lototsky (1996) tuvastab bronhiaalastma patogeneesi 4 neuropsühhiaatrilise mehhanismi tüüpi: hüsteeriline, neurasteeniline, psühhasteeniline, šunt.

Hüsteerilises variandis on bronhiaalastma rünnaku teke teatud viis teiste tähelepanu köitmiseks ja vabanemiseks mitmetest nõudmistest, tingimustest ja asjaoludest, mida patsient peab enda jaoks ebameeldivaks ja koormavaks.

Neurasthenilise variandi korral tekib sisemine konflikt patsiendi kui indiviidi võimete ja suurenenud nõudmiste vahelise lahknevuse tõttu (st omamoodi saavutamatu ideaal). Sellisel juhul saab bronhiaalastma rünnak omamoodi õigustuseks oma ebaõnnestumisele.

Psühhasteenilist varianti iseloomustab asjaolu, et bronhiaalastma hoog tekib siis, kui on vaja teha tõsine ja vastutustundlik otsus. Patsiendid on ärevil ja võimetud iseseisvaid otsuseid langetama. Astmahoo teke selles olukorras näib vabastavat patsiendi tema jaoks äärmiselt raskest ja vastutusrikkast olukorrast.

Šundivariant on lastele tüüpiline ja võimaldab neil vältida vastasseisu perekonnas tekkivate konfliktide korral. Kui vanemad tülitsevad, siis lapse astmahoo teke juhib vanemate tähelepanu kõrvale suhete selgitamisest, kuna see suunab nende tähelepanu lapse haigusele, kes samal ajal saab maksimaalset tähelepanu ja hoolt enda eest.

Holtergilise variandi patogenees

Bronhiaalastma kolinergiline variant on haiguse vorm, mis tekib vagusnärvi suurenenud toonuse tõttu kolinergilise mediaatori - atsetüülkoliini - ainevahetushäirete taustal. Seda patogeneetilist varianti täheldatakse ligikaudu 10% patsientidest. Sel juhul täheldatakse patsientide veres atsetüülkoliini taseme tõusu ja atsetüülkoliinesteraasi - atsetüülkoliini inaktiveeriva ensüümi - langust; sellega kaasneb autonoomse närvisüsteemi tasakaalutus, kus domineerib vagusnärvi toonus. Tuleb märkida, et kõigil bronhiaalastmaga patsientidel on ägenemise ajal täheldatud kõrget atsetüülkoliini taset veres, kuid haiguse kolinergilise variandiga patsientidel on atsetüülkolinemia palju väljendunud ning vegetatiivne ja biokeemiline seisund (sh atsetüülkoliini tase veres) ei normaliseeru isegi remissioonifaasis.

Kolinergilises variandis täheldatakse ka järgmisi olulisi patogeneetilisi tegureid:

• vagusnärvi efektorretseptorite ja koliinergiliste retseptorite suurenenud tundlikkus põletiku ja allergia mediaatorite suhtes koos bronhide hüperaktiivsuse tekkega;
• M1-kolinergiliste retseptorite ergastamine, mis parandab impulsside levikut mööda vagusnärvi reflekskaare;
• atsetüülkoliini inaktiveerimise kiiruse vähenemine, selle akumuleerumine veres ja kudedes ning autonoomse närvisüsteemi parasümpaatilise osakonna üleerutumine;
• M2-kolinergiliste retseptorite aktiivsuse vähenemine (tavaliselt pärsivad nad atsetüülkoliini vabanemist vaguse närvi harudest), mis aitab kaasa bronhokonstriktsioonile;
• koliinergiliste närvide arvu suurenemine bronhides;
• Kolinergiliste retseptorite suurenenud aktiivsus bronhide näärmete nuumrakkudes, limaskestades ja seroossetes rakkudes, millega kaasneb väljendunud hüperkriinia - bronhide lima hüpersekretsioon.

Aspiriiniga seotud bronhiaalastma patogenees

"Aspiriin" bronhiaalastma on bronhiaalastma kliiniline ja patogeneetiline variant, mis on põhjustatud atsetüülsalitsüülhappe (aspiriini) ja teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite talumatusest. Aspiriinastma esinemissagedus bronhiaalastmaga patsientide seas on vahemikus 9,7–30%.

„Aspiriini“ astma aluseks on arahhidoonhappe metabolismi häire aspiriini ja teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite mõjul. Pärast nende manustamist tekivad rakumembraani arahhidoonhappest leukotrieenid 5-lipoksügenaasi raja aktiveerumise tõttu, põhjustades bronhospasmi. Samal ajal pärsitakse arahhidoonhappe metabolismi tsüklooksügenaasi rada, mis viib PgE moodustumise vähenemiseni (laiendab bronhe) ja PgF2 suurenemiseni (ahendab bronhe). „Aspiriini“ astmat põhjustavad aspiriin, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (indometatsiin, brufen, voltaren jne), baralgin, muud atsetüülsalitsüülhapet sisaldavad ravimid (teofedriin, tsitramon, asfen, askofen), samuti salitsüülhapet sisaldavad tooted (kurgid, tsitrusviljad, tomatid, mitmesugused marjad) või kollased värvained (tartrasiin).

Samuti on kindlaks tehtud trombotsüütide peamine roll "aspiriinist tingitud astma" tekkes. "Aspiriinist tingitud" astmaga patsientidel on suurenenud trombotsüütide aktiivsus, mida süvendab atsetüülsalitsüülhappe olemasolu.

Trombotsüütide aktiveerumisega kaasneb nende suurenenud agregatsioon, serotoniini ja tromboksaani suurenenud vabanemine neist. Mõlemad ained põhjustavad bronhide spasmi teket. Liigse serotoniini mõjul suureneb bronhide näärmete sekretsioon ja bronhide limaskesta turse, mis aitab kaasa bronhide obstruktsiooni tekkele.

Primaarne muutunud bronhide reaktiivsus

Primaarne muutunud bronhide reaktsioonivõime on bronhiaalastma kliiniline ja patogeneetiline variant, mis ei ole seotud ülalmainitud variantidega ja mida iseloomustab astmahoogude ilmnemine füüsilise koormuse, külma õhu sissehingamise, ilmastiku muutuste ja tugevate lõhnade ajal.

Reeglina on bronhiaalastma hoog, mis tekib külma õhu, ärritajate ja tugevalt lõhnavate ainete sissehingamisel, põhjustatud äärmiselt reaktiivsete ärritavate retseptorite ergastumisest. Bronhiaalse hüperaktiivsuse tekkes on suur tähtsus interepiteliaalsete ruumide suurenemisel, mis hõlbustab erinevate keemiliste ärritajate läbimist õhust nende kaudu, põhjustades nuumrakkude degranulatsiooni, histamiini, leukotrieenide ja teiste bronhospastiliste ainete vabanemist neist.

Füüsilisest aktiivsusest tingitud astma patogenees

Füüsiline koormusastma on bronhiaalastma kliiniline ja patogeneetiline variant, mida iseloomustab astmahoogude esinemine submaksimaalse füüsilise koormuse mõjul; sel juhul puuduvad allergia, infektsiooni või endokriinse ja närvisüsteemi talitlushäirete tunnused. VI Pytsky jt (1999) näitavad, et õigem on rääkida mitte koormusastmast, vaid "koormusjärgsest bronhospasmist", kuna see bronhide obstruktsiooni variant esineb harva isoleeritult ja seda täheldatakse reeglina mitte füüsilise koormuse ajal, vaid pärast selle lõppu.

Füüsilise koormusega astma peamised patogeneetilised tegurid on:

• hüperventilatsioon füüsilise koormuse ajal; hüperventilatsiooni tagajärjel tekib hingamisteede soojus ja vedelikukaotus, bronhide limaskest jahtub, tekib bronhide eritiste hüperosmolaarsus; tekib ka bronhide mehaaniline ärritus;
• vaguse närvi retseptorite ärritus ja selle toonuse suurenemine, bronhokonstriktsiooni teke;
• nuumrakkude ja basofiilide degranulatsioon mediaatorite (histamiin, leukotrieenid, kemotaktilised faktorid ja teised) vabanemisega, põhjustades bronhide spasmi ja põletikku.

Lisaks ülalmainitud bronhokonstriktoorsetele mehhanismidele toimib ka bronhe lõõgastav mehhanism - sümpaatilise närvisüsteemi aktiveerimine ja adrenaliini vabanemine. S. Godfrey (1984) sõnul on füüsilisel aktiivsusel kaks vastandlikku mõju bronhide silelihastele: bronhide laienemine sümpaatilise närvisüsteemi aktiveerimise tulemusena ning hüperkatehhoolamineemia ja bronhide ahenemine nuumrakkudest ja basofiilidest mediaatorite vabanemise tulemusena. Füüsilise aktiivsuse ajal domineerivad sümpaatilised bronhe lõõgastavad efektid. Bronhosid lõõgastav efekt on aga lühiajaline - 1-5 minutit ja varsti pärast koormuse lõppu tuleb esile mediaatorite toime ning tekib bronhospasm. Mediaatorite inaktiveerimine toimub umbes 15-20 minuti pärast.

Mediaatorite vabanemisel vähendavad nuumrakud järsult oma võimet neid edasi vabastada - tekib nuumrakkude refraktsioon. Nuumrakkude poolväärtusaeg poole mediaatorite koguse sünteesimiseks neis on umbes 45 minutit ja refraktsiooni täielik kadumine toimub 3-4 tunni pärast.

Bronhiaalastma autoimmuunse variandi patogenees

Autoimmuunne bronhiaalastma on haiguse vorm, mis tekib bronhopulmonaalsüsteemi antigeenide sensibiliseerimise tagajärjel. Reeglina on see variant allergilise ja infektsioonist sõltuva bronhiaalastma edasise progresseerumise ja kulgu süvenemise staadium. Nende vormide patogeneetilistele mehhanismidele lisanduvad autoimmuunreaktsioonid. Autoimmuunse bronhiaalastma korral tuvastatakse antikehad (antinukleaarsed, antipulmonaalsed, bronhide silelihaste, bronhide lihaste beeta-adrenergiliste retseptorite vastu). Immuunkomplekside (autoantigeen + autoantikeha) moodustumine koos komplemendi aktiveerimisega viib bronhide immuunkomplekside kahjustuseni (Celli ja Coombsi järgi III tüüpi allergiline reaktsioon) ja beeta-adrenergilise blokaadini.

Samuti on võimalik arendada IV tüüpi allergilisi reaktsioone - allergeeni (autoantigeeni) ja lümfokiine sekreteerivate sensibiliseeritud T-lümfotsüütide vastastikmõju, mille tulemuseks on põletik ja bronhide spasmid.

Bronhospasmi mehhanismid

Bronhide lihaskonda esindavad silelihaskiud. Müofibrillid sisaldavad valgukehi aktiini ja müosiini; kui need omavahel interakteeruvad ja moodustavad aktiini+müosiini kompleksi, siis bronhide müofibrillid tõmbuvad kokku - tekib bronhospasm. Aktiini+müosiini kompleksi moodustumine on võimalik ainult kaltsiumiioonide juuresolekul. Lihasrakud sisaldavad nn kaltsiumipumpa, mille tõttu Ca ⁺⁺ ioonid saavad liikuda müofibrillidest sarkoplasmaatilisse retiikulumi, mis viib bronhide laienemiseni (lõdvestumiseni). "Kaltsiumipumba" tööd reguleerib kahe rakusisese nukleotiidi kontsentratsioon, mis toimivad antagonistlikult:

• ^{tsükliline adenosiinmonofosfaat (cAMP), mis stimuleerib Ca ++} ioonide tagasivoolu müofibrillidest sarkoplasmaatilisse retiikulumi ja sellega ühendust, mille tulemusena kalmoduliini aktiivsus pärsitakse, aktiin+müosiini kompleks ei saa moodustuda ja toimub bronhide lõdvestumine;
• tsükliline guanosiinmonofosfaat (cGMP), mis pärsib „kaltsiumipumba“ tööd ja Ca ⁺⁺ ioonide tagasivoolu müofibrillidest sarkoplasmaatilisse retiikulumi, samal ajal kui kalmoduliini aktiivsus suureneb, Ca ⁺⁺ vool aktiini ja müosiini suunas suureneb, moodustub aktiini+müosiini kompleks ja bronh tõmbub kokku.

Seega sõltub bronhide lihaste toonus cAMP ja cGMP olekust. Seda suhet reguleerivad autonoomse närvisüsteemi neurotransmitterid (neuromediaatorid), vastavate retseptorite aktiivsus bronhide silelihasrakkude membraanil ning ensüümid adenülaattsüklaas ja guanülaattsüklaas, mis stimuleerivad vastavalt cAMP ja cGMP moodustumist.

Autonoomse närvisüsteemi roll bronhide toonuse reguleerimisel ja bronhospasmi tekkes

Järgmised autonoomse närvisüsteemi osad mängivad olulist rolli bronhide toonuse reguleerimisel ja bronhospasmi tekkes:

• kolinergiline (parasümpaatiline) närvisüsteem;
• adrenergiline (sümpaatiline) närvisüsteem;
• mitteadrenergiline mittekolinergiline närvisüsteem (NANC).

Kolinergilise (parasümpaatilise) närvisüsteemi roll

Vagusnärv mängib bronhospasmi tekkes suurt rolli. Vagusnärvi otstes vabaneb neurotransmitter atsetüülkoliin, mis interakteerub vastavate koliinergiliste (muskariinsete) retseptoritega, aktiveerub guanülaattsüklaas ja silelihased tõmbuvad kokku ning tekib bronhospasm (mehhanism on kirjeldatud eespool). Vagusnärvi põhjustatud bronhokonstriktsioon on suurima tähtsusega suurte bronhide puhul.

Adrenergilise (sümpaatilise) närvisüsteemi roll

On teada, et inimestel ei leidu sümpaatilisi närvikiude bronhide silelihastes, nende kiud asuvad bronhide veresoontes ja näärmetes. Adrenergiliste (sümpaatiliste) närvide neurotransmitter on norepinefriin, mis moodustub adrenergilistes sünapsides. Adrenergilised närvid ei kontrolli otseselt bronhide silelihaseid. Üldiselt arvatakse, et veres ringlevad katehhoolamiinid - adrenomimeetikumid (neerupealistes moodustunud norepinefriin ja adrenaliin) mängivad olulist rolli bronhide toonuse reguleerimisel.

Nad avaldavad oma mõju bronhidele alfa- ja beeta-adrenergiliste retseptorite kaudu.

Alfa-adrenergiliste retseptorite aktiveerimine põhjustab järgmisi tagajärgi:

• bronhide silelihaste kokkutõmbumine;
• bronhide limaskesta hüpereemia ja turse vähendamine;
• veresoonte kitsenemine.

Beeta2-adrenergiliste retseptorite aktiveerimine viib järgmiseni:

• bronhide silelihaste lõdvestumine (suurenenud adenülaattsüklaasi aktiivsuse ja suurenenud cAMP moodustumise kaudu, nagu eespool näidatud);
• mukotsiliaarse kliirensi suurenemine;
• veresoonte laienemine.

Lisaks adrenergiliste mediaatorite olulisele rollile bronhide laienemises on adrenergilise närvisüsteemi omadus pärssida atsetüülkoliini presünaptilist vabanemist ja seeläbi vältida bronhide vagaalset (kolinergilist) kokkutõmbumist väga oluline.

Mitteadrenergilise ja mittekolinergilise närvisüsteemi roll

Bronhides asub koos kolinergilise (parasümpaatilise) ja adrenergilise (sümpaatilise) närvisüsteemiga ka mitteadrenergiline mittekolinergiline närvisüsteem (NANC), mis on osa autonoomsest närvisüsteemist. NANC närvide kiud läbivad vagusnärvi ja vabastavad hulga neurotransmittereid, mis mõjutavad bronhide lihaste toonust vastavate retseptorite aktiveerimise kaudu.

Bronhide retseptorid	Mõju bronhide silelihastele
Venitusretseptorid (aktiveeruvad sügava sissehingamise teel)	Bronhodilatatsioon
Ärritavad retseptorid (peamiselt suurtes bronhides)	Bronhokonstriktsioon
Kolinergilised retseptorid	Bronhokonstriktsioon
Beeta2-adrenergilised retseptorid	Bronhodilatatsioon
Alfa-adrenergilised retseptorid	Bronhokonstriktsioon
H1-histamiini retseptorid	Bronhokonstriktsioon
VIP-retseptorid	Bronhodilatatsioon
Peptiid-histidiin-metioniin-retseptorid	Bronhodilatatsioon
Neuropeptiidi P-retseptorid	Bronhokonstriktsioon
Neurokiniin A retseptorid	Bronhokonstriktsioon
Neurokiniin B retseptorid	Bronhokonstriktsioon
Kaltsitoniinilaadsed peptiidiretseptorid	Bronhokonstriktsioon
Leukotrieeni retseptorid	Bronhokonstriktsioon
PgD2- ja PgF2a-retseptorid	Bronhokonstriktsioon
PgE retseptorid	Bronhodilatatsioon
PAF-retseptorid (trombotsüütide aktiveeriva faktori retseptorid)	Bronhokonstriktsioon
Serotonergilised retseptorid	Bronhokonstriktsioon
I tüüpi adenosiini retseptorid	Bronhokonstriktsioon
II tüüpi adenosiini retseptorid	Bronhodilatatsioon

Tabel näitab, et NANH-süsteemi kõige olulisem bronhe lõõgastav mediaator on vasoaktiivne soolepolüpeptiid (VIP). VIP-i bronhe lõõgastav toime saavutatakse cAMP taseme tõstmise kaudu. Murray (1997) ja Gross (1993) omistavad bronhide obstruktsiooni sündroomi tekkes kõige olulisema tähtsuse NANH-süsteemi taseme regulatsiooni häirdumisele.