Alzheimeri tõve dementsus - mis toimub?

Alzheimeri tõve makroskoopiliste muutuste hulka kuulub difuusne ajuatroofia koos konvolutsioonide mahu vähenemise ja vagude laienemisega. Alzheimeri tõvega patsientide patohistoloogilisel uuringul ilmnevad seniilsed naastud, neurofibrillaarsed sasipuntrad ja neuronite arvu vähenemine. Sarnased muutused on võimalikud ka normaalse aju vananemise korral, kuid Alzheimeri tõbe iseloomustab nende kvantitatiivne ekspressioon ja lokaliseerumine, millel on diagnostiline tähtsus.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Kolinergilised süsteemid

Alzheimeri tõve korral on häiritud aju kolinergiliste süsteemide toimimine. On leitud negatiivne korrelatsioon atsetüülkoliini transferaasi (atsetüülkoliini sünteesi eest vastutav ensüüm) surmajärgse aktiivsuse ja vahetult enne surma spetsiaalsete skaalade abil määratud dementsuse raskusastme vahel. Alzheimeri tõve korral on täheldatud kolinergiliste neuronite selektiivset surma. Antikolinergiliste ravimite negatiivset mõju mälutestide tulemustele on leitud nii laboriloomadel kui ka inimestel. Samal ajal viis kolinergilist aktiivsust suurendavate ravimite manustamine testide tulemuste paranemiseni nii laboriloomadel kui ka inimestel, kellel on aju struktuurimuutused või kes on kokku puutunud antikolinergiliste ravimitega. Nõrgenenud kolinergilise süsteemi aktiivsuse rolli Alzheimeri tõve patogeneesis kinnitavad ka koliinesteraasi inhibiitorite, ensüümi, mis tagab atsetüülkoliini metaboolse lagunemise, kliiniliste uuringute positiivsed tulemused.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Adrenergilised süsteemid

Alzheimeri tõve neurokeemilised muutused on keerulised. Kolinergilise aktiivsuse muutusi võivad võimendada teiste neurotransmitterite süsteemide talitlushäired. Klonidiin, olles presünaptiliste alfa2-adrenergiliste retseptorite agonist, võib häirida frontaalkorteksi funktsiooni. Alfa2-adrenergiliste retseptorite antagonistid (nt idasoksaan) suurendavad norepinefriini vabanemist, blokeerides presünaptilisi retseptoreid. Loomkatsed on näidanud, et koliinesteraasi inhibiitorid parandavad õppimisvõimet ja presünaptiliste alfa2-adrenergiliste retseptorite blokeerimine võib seda efekti võimendada. Seega täheldati laboriloomadel, kellele manustati atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorite sublävisdoosi kombinatsioonis alfa2-adrenergiliste retseptorite antagonistidega, õppimisvõime suurenemist. Selle ravimikombinatsiooni kliinilised uuringud on praegu käimas.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Neuronaalse surma mehhanismid

Ergutavad aminohapped

Ergutavad aminohapped (EAA-d) võivad mängida olulist rolli Alzheimeri tõve patogeneesis. On kindlaks tehtud, et apoptoos (programmeeritud rakusurm) võib tuleneda aju glutamaatergiliste süsteemide suurenenud aktiivsusest. Hipokampuses, kortikokortikaalsetes ja kortiko-striataalsetes projektsioonides tuvastatakse glutamaadi ja aspartaadi kõrgeid kontsentratsioone. Glutamaadi retseptorite aktiveerimine viib pikaajalise potentseerimiseni, mis võib olla mälujälgede tekke aluseks. Nende retseptorite hüperstimulatsioon võib põhjustada neurotoksilist toimet. On tuvastatud kolme tüüpi ionotroopseid EAA retseptoreid: NMDA, AMPA ja ikainaat. NMDA retseptoreid, millel on oluline roll mälu- ja õppimisprotsessides, saab stimuleerida glutamaadi ja aspartaadiga, samas kui NMDA ise on glutamiinhappe keemiline analoog. Glutamaadi stimuleerimise mõju NMDA retseptorile moduleeritakse allosteeriliselt retseptori saitide poolt, mis interakteeruvad polüamiini ja glütsiiniga. NMDA retseptoriga seotud kaltsiumikanalit blokeerivad magneesiumioonid pingest sõltuval viisil. NMDA retseptori antagonistidel, mis toimivad alles pärast retseptori aktiveerimist, on ioonkanalis samuti seondumiskoht. Nii NMDA kui ka AMPA retseptori antagonistide neuroprotektiivseid omadusi on laboriloomadel demonstreeritud.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Oksüdatiivne stress

Oksüdatsioon koos vabade radikaalide moodustumisega võib olla vähemalt osaliselt vastutav neuronite kahjustuste eest Alzheimeri tõve ja teiste neurodegeneratiivsete haiguste korral. On oletatud, et B-amüloidi toksiline toime Alzheimeri tõve korral on vahendatud vabade radikaalide kaudu. Vabade radikaalide püüdjad ja muud ravimid, mis pärsivad neuronite oksüdatiivset kahjustust (nt immunosupressandid, mis pärsivad neurodegeneratiivses protsessis osalevate faktorite transkriptsiooni), võivad tulevikus Alzheimeri tõve ravis rolli mängida.

Kaltsium

Kaltsium on keemiline virgatsaine, millel on neuronite funktsioonis oluline roll. Lisaks võib kaltsiumi homöostaasi häire põhjustada neuronite kahjustusi. Nii laboriloomade kui ka inimestega läbi viidud uuringutes on nimodipiin (kuid mitte teised kaltsiumikanali blokaatorid) parandanud mälu ja õppimisvõimet.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Põletik

Põletikuliste mehhanismide osalemist Alzheimeri tõve patogeneesis tõendavad epidemioloogilised andmed, põletikuliste tegurite tuvastamine neurodegeneratsiooni piirkondades, samuti in vitro ja laboriloomadel saadud andmed. Seega on kindlaks tehtud, et Alzheimeri tõbi on harvem patsientidel, kes on pikka aega võtnud mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid (MSPVA-sid), samuti neil, keda ravitakse reumatoidartriidi tõttu. Baltimore'is (USA) läbi viidud prospektiivne uuring näitas, et MSPVA-sid üle 2 aasta võtnud isikutel oli Alzheimeri tõve tekkerisk madalam võrreldes vanuseliselt sobitatud kontrollrühmaga ning mida kauem nad MSPVA-sid võtsid, seda madalam oli haiguse risk. Lisaks vähendas MSPVA-de kasutamine Alzheimeri tõve riskiga ebakõlalistes kaksikute paarides haiguse tekkeriski ja lükkas selle avaldumise hetke edasi.

Alzheimeri tõve neurodegeneratsiooni piirkondade põletikulise protsessi markerite hulgas tuvastatakse interleukiine IL-1 ja IL-6, aktiveeritud mikrogliiat, Clq-d (komplemendi kaskaadi varajane komponent) ja ägeda faasi reagente. Uuringud koekultuuride abil in vitro ja laboriloomadel kinnitavad kontseptsiooni, et põletikulised faktorid võivad osaleda Alzheimeri tõve patogeneesis. Näiteks transgeense hiiremudeli puhul näidati, et IL-6 suurenenud tootmine on seotud neurodegeneratsiooni arenguga ja β-amüloidi toksilisust suurendab Clq, mis interakteerub sellega ja soodustab selle agregatsiooni. Erinevates rakukultuurides suurendab IL-2 amüloidi eellasvalgu tootmist ja tugevdab β-amüloidi 1-42 toksilist toimet.

Amüloidvalgu metabolism

Selkoe väljapakutud amüloidkaskaadi hüpoteesi kohaselt on amüloidi moodustumine Alzheimeri tõve patogeneesi algstaadium. Amüloidi sisaldavad neuriitilised naastud esinevad Alzheimeri tõve korral ajupiirkondades, mis on seotud mäluprotsessidega, ja nende naastude tihedus on proportsionaalne kognitiivse kahjustuse raskusastmega. Lisaks on Alzheimeri tõve aluseks olevad geneetilised mutatsioonid seotud amüloidi suurenenud tootmise ja ladestumisega. Lisaks tekivad Downi sündroomiga patsientidel, kellel tekib Alzheimeri tõbi 50. eluaastaks, ajus amüloidiladestused juba varases eas – ammu enne teiste Alzheimeri tõvele iseloomulike patomorfoloogiliste muutuste teket. In vitro kahjustab beeta-amüloid neuroneid, aktiveerib mikrogliiat ja põletikulisi protsesse ning β-amüloidi moodustumise blokeerimine hoiab ära toksilise toime. Transgeensetel hiirtel, kellele on antud amüloidi eellasvalgu mutantne inimese geen, tekivad paljud Alzheimeri tõve patoloogilised tunnused. Farmakoloogilisest vaatenurgast on amüloidi kaskaadi algne etapp potentsiaalne sihtmärk Alzheimeri tõve terapeutiliseks sekkumiseks.

Tau valgu ainevahetus

Neurofibrillaarsed sasipuntrad on Alzheimeri tõve teine iseloomulik histopatoloogiline marker, kuid neid leidub ka mitmete teiste neurodegeneratiivsete haiguste korral. Sasipuntrad koosnevad paardunud filamentidest, mis tekivad tau-valgu patoloogilise agregatsiooni tagajärjel. Neid leidub peamiselt aksonites. Tau-valgu patoloogiline fosforüülimine võib häirida mikrotuubulite süsteemi stabiilsust ja osaleda sasipuntrade moodustumisel. Fosforüülitud tau-valku tuvastatakse hipokampuses, parietaalses ja frontaalkoores, st Alzheimeri tõvest mõjutatud piirkondades. Tau-valgu metabolismi mõjutavad ravimid võivad kaitsta neuroneid sasipuntrade moodustumisega seotud hävimise eest.

Geneetika ja molekulaarbioloogia

Mõned Alzheimeri tõve juhud on seotud preseniliin-1, preseniliin-2 ja amüloidi eellasvalku kodeerivate geenide mutatsioonidega. Teised genotüübid, näiteks APOE-e4, on seotud Alzheimeri tõve suurenenud riskiga. Apolipoproteiin E (APOE) geenil on kolm alleeli, mis paiknevad 19. kromosoomis: APOE-e2, APOE-e3 ja APOE-e4. APOE-e4 alleeli leidub sagedamini hooldekodudes elavatel eakatel. Mõnedes uuringutes seostati APOE-e4 alleeli esinemist hilise algusega Alzheimeri tõvega patsientidel haiguse suurenenud riski, varasema surmaea ja haiguse raskema kuluga, kuid teised teadlased ei ole neid andmeid kinnitanud.