Dementsus Alzheimeri tõve korral: mis juhtub?

Alzheimeri tõve makroskoopilised muutused hõlmavad difuusse aju atroofiat, kusjuures konvektsioonide maht ja vahude laienemine vähenevad. Patsioloogilistel uuringutel diagnoositakse Alzheimeri tõbe põdevatel patsientidel seniilsed naastud, neurofibrilliaalsed glomerulid ja neuronite arvu vähenemine. Sarnased muutused on võimalikud ja aju normaalse vananemisega, kuid Alzheimeri tõve puhul on neid iseloomustanud nende kvantitatiivne ekspressioon ja lokaliseerimine, mis on diagnostilise tähtsusega.

[1], [2], [3], [4]

Kolinergilised süsteemid

Alzheimeri tõbi ajus hävitab kolinergiliste süsteemide toimimist. Oli negatiivne korrelatsioon eriaktiivsus surmajärgselt atsetüültranferaasi (ensüümi sünteesi eest vastutava atsetüülkoliini) ja dementsuse raskusest määratuna erilist soomused veidi enne surma. Alzheimeri tõbi tähistas kolinergiliste neuronite selektiivset surma. Nii laboratoorsetes loomades kui ka inimestel on avastatud antikolinergiliste ainete negatiivne mõju mälu hindamise testidele. Samal ajal suurendas kolinergilist aktiivsust suurendavate ainete kasutamine laboratooriumi loomadele ja inimestele, kellel on aju struktuurimuutused või antikolinergiliste ravimitega kokkupuutuvad testid. Rolli nõrgenemine aktiivsuse Kolinergilise süsteemide patogeneesis Alzheimeri tõve ja positiivsete tulemuste kinnitamiseks kliiniliste uuringute koliinesteraasi inhibiitorid - ensüümi pakkudes metaboolse atsetüülkoliini degradatsiooni.

[5], [6], [7], [8],

Adrenergilised süsteemid

Alzheimeri tõve neurokeemilised muutused on keerukad. Koliinergilise aktiivsuse muutusi võib võimendada teiste neurotransmitterite süsteemide düsfunktsioon. Kondinaalsete alfa-2-adrenergiliste retseptorite agonist on võimeline katkestama esiosa kooriku funktsiooni. Alfa-2-adrenergilised antagonistid (nt idasoksaan) suurendavad noradrenaliini vabanemist, blokeerides presünaptilised retseptorid. Loomkatsed on näidanud, et koliinesteraasi inhibiitorid suurendavad õppimisvõimet ja presünaptiliste alfa-2-adrenergiliste retseptorite blokeerimine võib selle efekti võimendada. Seega täheldati laboratoorsete loomade õppimisvõime suurenemist, millele manustati atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorite alumises annuses kombinatsioonis alfa2-adrenoretseptorite antagonistidega. Selle ravimi kombinatsiooni kliinilised uuringud on praegu käimas.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Neuronaalse surma mehhanismid

Põnev aminohape

Ekspitatiivsed aminohapped (VAL) võivad mängida olulist rolli Alzheimeri tõve patogeneesis. On kindlaks tehtud, et apoptoos (programmeeritud rakusurm) võib olla glutaamatergiliste aju süsteemide aktiivsuse tulemus. Glutamaadi ja asparagiini kõrged kontsentratsioonid tuvastatakse hipokampuses, kotiko-kortikaalsetes ja kortiko-striatallide projektsioonides. Glutamaadi retseptorite aktiveerimine toob kaasa pikaajalise potentsiatsiooni, mis võib moodustada mälumahu jälgi. Nende retseptorite hüperstimulatsioon võib põhjustada neurotoksilist toimet. On tuvastatud kolme tüüpi ioonotroopsed BAA retseptorid: NMDA, AMPA ja atsetaat. NMDA retseptoreid, mis mängivad olulist rolli mälu- ja õppimisprotsessides, saab stimuleerida glutamaat ja aspartaat, samas kui NMDA ise on glutamiinhappe keemiline analoog. NMDA retseptori glutamaadi stimulatsiooni mõju on allosteeriline moduleeritud polüamiini ja glütsiini interaktsioonis olevate retseptorite kaudu. NMDA retseptoriga seotud kaltsiumikanal blokeeritakse magneesiumiioonidega potentsiaalselt sõltuval viisil. NMDA retseptori antagonistid, mis toimivad alles pärast retseptorite aktiveerimist, on samuti ioonkanalis seondumissaidil. Laboratoorsed loomad näitavad nii NMDA- kui ka AMPA-retseptorite antagonistide neuroprotektiivseid omadusi.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Oksüdatiivne stress

Vabade radikaalide moodustumisega oksüdatsioon võib vähemalt osaliselt põhjustada Alzheimeri tõve ja muude neurodegeneratiivsete haiguste puhul neuronite kahjustamist. On soovitatav, et B-amüloidi toksilist toimet Alzheimeri tõvele vahendavad vabad radikaalid. "Cleaners" vabade radikaalide ja teiste ravimitega, mis pärsivad oksüdatiivse närvikahjustus (nt immuunosupressandid mis pärsivad transkriptsioonifaktorite kaasatud neurodegeneratiivsete protsess) tulevikus võib mängida rolli Alzheimeri tõbi.

Kaltsium

Kaltsium on keemiline vahendaja, mis mängib olulist rolli neuronite toimimisel. Peale selle võib neuronite kahjustusi põhjustada kaltsiumi homöostaasi rikkumine. Laboratoorsetes loomades ja inimestel läbi viidud uuringutes on näidatud, et nimodipiin (kuid mitte teised kaltsiumikanali blokaatorid) on võimeline parandama mälu ja õppimist.

[22], [23], [24], [25], [26], [27]

Põletik

Osalemise põletikumehhanismid Alzheimeri tõve patogeneesis epidemioloogilised andmed näitavad avastamis- põletikuliste tegurid tsoonides Neurodegeneratsiooni, samuti andmed, mis saadi in vitro ja katseloomadel. On kindlaks tehtud, et Alzheimeri tõbi on vähem levinud saavatel patsientidel pikaajalise mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (NSAID), samuti raviva umbes reumatoidartriit. Perspektiivuuring Baltimore (USA) leitud madalam risk haigestuda Alzheimeri tõbi inimestel, kes võtavad NSAID rohkem kui 2 aastat, võrreldes samaealiste kontrollrühma ja enam nad võtsid mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, mida madalam on risk haiguse. Lisaks Alzheimeri tõve riskiga kaheldava üllatavale paarile vähendas NSAIDide kasutamine haiguse tekkimise ohtu ja viivitas selle arengu.

Kuna põletikumarkeritest valdkondades neurodegenertsiooni Alzheimeri tõve paljastas Interleukiinid IL-I ja IL-6, aktiveeritud mikrogliias Clq (varase komponentide komplemendi kaskaadi), samuti ägeda faasi. Kudekultuuride uuringud in vitro ja laboratoorsetes loomades kinnitavad mõistet, et põletikulised tegurid võivad osaleda astma patogeneesis. Näiteks transgeense hiire mudelis näidati, et suurenenud tootmist IL-6 on seostatud neurodegeneratsiooni ja P-amüloidi toksilisuse võimendub Clq, mis toimib koos seda ja parandab selle liitmist. Erinevates rakukultuurides suurendab IL-2 amüloidprekursorvalgu tootmist ja suurendab P-amüloidi 1-42 toksilist toimet.

Amüloidvalgu metabolism

Selkoe poolt välja pakutud amüloidi kaskaadi hüpoteesi kohaselt on amüloidi moodustumine Alzheimeri tõve patogeneesis alustades. Amüloidi sisaldavad neuritiivsed naastud esinevad Alzheimeri tõves aju piirkondades, mis osalevad mäluprotsessides, ja nende plaatide tihedus on proportsionaalne kognitiivsete häirete raskusastmega. Lisaks on Alzheimeri tõve aluseks olevad geneetilised mutatsioonid seotud tootmise suurenemise ja amüloidi ladestumisega. Lisaks patsientidel Downi sündroom, kes saavad 50-aastaseks, Alzheimeri tõve varases eas leidub ajus amüloidlademite - ammu enne arendamine teiste patoloogiliste muutuste iseloomulik Alzheimeri tõbi. In vitro beeta amüloid kahjustab neuroneid, aktiveerib mikroglia ja põletikulisi protsesse ning P-amüloidi moodustumise blokeerimine takistab toksilisi toimeid. Mutantse inimese amüloid prekursorvalgu geeniga transgeensetel hiirtel areneb paljud Alzheimeri tõve patomorfoloogilised tunnused. Farmakoloogilisest seisukohast on amüloidi kaskaadi algetapp potentsiaalne siht Alzheimeri tõve terapeutiliseks sekkumiseks.

Tau valgu metabolism

Neurofibrilliaalsed glomerulid on veel üks Alzheimeri tõve iseloomulik patoloogoloogiline marker, kuid need esinevad ka paljudes teistes neurodegeneratiivsetes haigustes. Glomerulid koosnevad tau valgu patoloogilise agregeerimise tulemusena moodustatud paarunud kiududest. Enamasti leitakse neid aksonites. Tau valgu patoloogiline fosforüleerimine võib häirida mikrotuubulite süsteemi stabiilsust ja osaleda glomerulide moodustumisel. Fosforüülitud tau-valku tuvastatakse hipokampuses, parietaalses ja eesmises koorega, st nendes tsoonides, mis on mõjutatud Alzheimeri tõvest. Tau valgu metabolismi mõjutavad vahendid võivad kaitsta neuroneid glomerulide moodustumisega seotud hävitamisest.

Geneetika ja molekulaarbioloogia

Mõne Alzheimeri tõve juhtumi areng on seotud mutatsioonidega preseniliin-1, preseniliin-2 ja amüloid-prekursorvalku kodeerivates geenides. Teised genotüübid, näiteks APOE-e4, on seotud Alzheimeri tõve suurenenud riskiga. On kolm alleeli apolipoproteein E geen (APOE), lokaliseeruv 19. Kromosoomi: APOE-e2 ja APOE-es ja APOE-e4. Hooldusasutustes asuvate eakate inimeste puhul esineb sagedamini Allele APOE-e4. Mõnedes uuringutes on APOE-e4 alleeliga patsientidel Alzheimeri tõve hilise algusega oli seotud suurem risk haigestuda haigus, varajasem surm ja raskema haiguse kulgu, kuid teiste teadlaste need leiud ei ole kinnitatud.