Alzheimeri tõve dementsus - ravi

Praeguseks on FDA heaks kiitnud neli atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorit – takriini, donepesiili, rivastigmiini ja galantamiini – kerge kuni mõõduka Alzheimeri tõve raviks ning NMDA glutamaadi retseptori antagonisti memantiini raske dementsuse raviks.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Takrin

Takriin (9-amino-1,2,3,4-tetrahüdroakridiin) oli esimene koliinesteraasi inhibiitor, mis kiideti heaks Alzheimeri tõve raviks. See on tsentraalselt toimiv, mittekonkureeriv ja pöörduva toimega atsetüülkoliinesteraasi inhibiitor. Kuigi ravim sünteesiti juba 1945. aastal, ei tunnustatud selle võimet atsetüülkoliinesteraasi pärssida enne 1953. aastat. Takriin aeglustab mõnedel Alzheimeri tõvega patsientidel sümptomite progresseerumist, kuid terapeutilise annuse saavutamiseks on vaja mitu kuud tiitrimist. Takriini kasutamist Alzheimeri tõve korral piirab vajadus manustada ravimit neli korda päevas ja sageli jälgida seerumi ravimitaset, samuti maksatoksilisuse ja seedetrakti kõrvaltoimete oht.

Farmakokineetika

Takriin imendub soolestikust hästi, kuid selle biosaadavus võib toiduga koos võttes väheneda 30–40%. Ravimi kontsentratsioon plasmas saavutab haripunkti 1–2 tundi pärast suukaudset manustamist. Püsikontsentratsioon saabub 24–36 tundi pärast regulaarse manustamise algust. Takriini jaotusruumala on 300 l/kg ja poolväärtusaeg on 2–3 tundi. Ravim metaboliseerub maksas CYP1A2 ja HCYP2D6 isoensüümide vahendusel. See läbib hüdroksüülimise ja konjugeerimise, moodustades 1-hüdroksütakriini. Kuna neerude kaudu eritub ainult väga väike kogus takriini, ei ole neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel annuse kohandamine vajalik.

Farmakodünaamika

Takriini farmakoloogilise toime põhjal võib eeldada, et selle terapeutiline toime on seotud atsetüülkoliini kontsentratsiooni suurenemisega ajus. Takriini plasmakontsentratsiooni ja ravimi manustatud annuse vaheline seos on mittelineaarne. Takriini plasmakontsentratsioon on naistel kaks korda kõrgem kui meestel, mis on võimalik, et tingitud madalamast CYP1A2 aktiivsusest. Kuna tubakasuitsu komponendid indutseerivad CYP1A2, on suitsetajatel seerumi takriini tase kolmandiku võrra madalam kui mittesuitsetajatel. Vanus ei mõjuta takriini kliirensit.

Kliinilised uuringud

Märkimist väärib takriini efektiivsust Alzheimeri tõve ravis hindavate erinevate kliiniliste uuringute metodoloogilise usaldusväärsuse oluline varieeruvus. Esimesed uuringud näitasid paljulubavaid tulemusi, kuid need ei olnud kontrollitud. Järgnevate 1980. aastatel läbi viidud uuringute tulemused olid erinevad metodoloogiliste puuduste, sealhulgas ebapiisavate annuste või ebapiisava ravi kestuse tõttu. Alles pärast seda, kui kaks hästi kavandatud 12- ja 30-nädalast uuringut näitasid takriini efektiivsust, kiideti ravim kasutamiseks heaks.

Ravimi kasutamisega seotud probleemid

Terapeutilise efekti saavutamiseks peaks takriini ööpäevane annus olema vähemalt 80 mg ja tavaliselt üle 120 mg. Minimaalne tiitrimisperiood, mis on vajalik annuse 120 mg/päeva saavutamiseks, peaks olema vähemalt 12 nädalat. Seedetrakti kõrvaltoimete või transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral võib tiitrimisperioodi pikendada. Takriini kasutamine tuleb lõpetada, kui maksa transaminaaside aktiivsus ületab normi ülempiiri 5 korda. Ravimi võtmist võib siiski jätkata pärast transaminaaside taseme normaliseerumist, kuna sel juhul võib märkimisväärne arv patsiente aeglasema tiitrimisega saavutada algannusest suurema annuse. Kliinilistes uuringutes ei täheldatud hepatiidist tingitud surmaga lõppenud tulemusi. Takriini tuleb supraventrikulaarsete südame rütmihäirete ja maohaavandi korral kasutada ettevaatusega, kuna ravim tugevdab parasümpaatilist aktiivsust.

Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini põhjustab takriin seedetraktist kõrvaltoimeid. Nende hulka kuuluvad düspepsia, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, isutus ja kõhuvalu. Ravimi võtmise ajal on vaja regulaarselt jälgida transaminaaside aktiivsust maksapatoloogia õigeaegseks avastamiseks, kuid sageli jääb see asümptomaatiliseks. Kuigi paljude kõrvaltoimete esinemissagedus takriini võtnud patsientidel oli sarnane platseebot saanud kontrollrühmas esineva sagedusega, täheldati uuringust loobumist oluliselt sagedamini uuritava ravimi rühmas.

Ravimite koostoimed

Kui takriini kombineeritakse teofülliini või tsimetidiiniga, suureneb mõlema ravimi seerumikontsentratsioon, kuna neid metaboliseerib ensüüm CYP1A2. Takriin pärsib butüülkoliinesteraasi aktiivsust, mis on ensüüm, mis tagab suktsinüülkoliini lagunemise, mille tõttu võib lihasrelaksantide toime pikeneda.

[ 4 ]

Annustamine

Takriini tohib määrata alles pärast põhjalikku füüsilist läbivaatust ja maksa transaminaaside aktiivsuse määramist. Ravi alustatakse annusega 10 mg 4 korda päevas, seejärel suurendatakse annust iga 6 nädala järel 10 mg võrra annuseni 40 mg 4 korda päevas. Tiitrimist võivad piirata seedetrakti kõrvaltoimed, transaminaaside taseme tõus või muud kõrvaltoimed. Talutavust saab parandada ravimi võtmisega koos toiduga, kuid biosaadavus väheneb 30–40%. Kui transaminaaside tase tõuseb, ei tohiks annust uuesti suurendada ja see võib vajada annuse vähendamist. Kui takriini kasutamine katkestatakse kauemaks kui 4 nädalaks, jätkatakse ravi annusega 10 mg 4 korda päevas.

Maksafunktsiooni jälgimine ja korduv manustamine

Kui patsient talub takriini hästi ja maksa transaminaaside tase ei tõuse oluliselt (alaniini aminotransferaasi (ALAT) tase ei ületa normi ülempiiri rohkem kui 2 korda), on soovitatav määrata ALAT aktiivsust iga 2 nädala järel 16 nädala jooksul, seejärel üks kord kuus 2 kuu jooksul ja seejärel üks kord iga 3 kuu tagant. Kui ALAT tase ületab normi ülempiiri 2-3 korda, on soovitatav seda uuringut läbi viia igal nädalal. Kui ALAT tase ületab normi ülempiiri 3-5 korda, tuleb takriini annust vähendada 40 mg-ni päevas ja ensüümi aktiivsust jälgida igal nädalal. Kui ALAT tase normaliseerub, võib annuse tiitrimist jätkata, samal ajal kui transaminaaside aktiivsust tuleks määrata iga 2 nädala järel. Kui ALAT tase ületab normi ülempiiri 5 korda, tuleb ravimi kasutamine lõpetada ja jätkata jälgimist toksilise hepatiidi võimalike tunnuste suhtes. Kui tekib kollatõbi (bilirubiini üldsisaldus tavaliselt üle 3 mg/dl) või ülitundlikkusnähud (nt palavik), tuleb takriinravi jäädavalt lõpetada ilma edasise taasalustamiseta. Takriini hepatotoksilisuse uuringutes oli 88% patsientidest võimelised ravimiga ravi jätkama ja 72% juhtudest saavutati suurem annus kui see, mille juures ravimi manustamine tuli lõpetada.

Takriini taasalustamisel tuleb seerumi ensüümide taset mõõta igal nädalal. Kui transaminaaside aktiivsus on normaliseerunud, jätkatakse takriini manustamist annuses 10 mg 4 korda päevas. 6 nädala pärast võib annust suurendada, kui tõsiseid kõrvaltoimeid ei esine ja transaminaaside tase ei ületa kolm või enam korda normi ülempiiri. Kui transaminaaside tase on normaliseerunud, võib ravi jätkata isegi siis, kui ALAT tase oli kuni 10 korda üle normi ülempiiri. Takriini suhtes ülitundlikkuse korral, mis avaldub eosinofiilia või granulomatoosse hepatiidina, ei ole ravimi uuesti manustamine lubatud.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Takriini terapeutiline toime

Takriin võib pikendada Alzheimeri tõvega patsientide elulemust ja vähendada vajadust haiglasse paigutamise järele. Kaheaastane jälgimine, kus 90% 663 patsiendist osales 30-nädalases takriini kliinilises uuringus, näitas, et need, kes võtsid üle 80 mg takriini päevas, surid või sattusid haiglasse väiksema tõenäosusega kui need, kes võtsid ravimit väiksemates annustes (riskisuhe > 2,7). Kuigi kontrollrühma puudumine raskendab tulemuste üldistamist, muudab annuse-vastuse seos need paljulubavaks.

[ 9 ], [ 10 ]

Donenesil

Donepesiilvesinikkloriid (2,3-dihüdro-5,6-demetoksü-2[[1-(fenüülmetüül)-4-piperidinüül]metüül]-1H-indeen-1-monohüdrokloriid) on teine atsetüülkoliinesteraasi inhibiitor, mis on Ameerika Ühendriikides Alzheimeri tõve raviks heaks kiidetud. Selle eeliste hulka takriini ees kuuluvad võimalus manustada üks kord päevas, olulise maksatoksilisuse puudumine ja vajadus seerumi ensüümide aktiivsuse regulaarse jälgimise järele. Lisaks puudub vajadus pikaajalise annuse tiitrimise järele ja ravi saab alustada kohe terapeutilise annusega. In vitro on donepesiil atsetüülkoliinesteraasi blokeerimisel suhteliselt selektiivne ja butüülkoliinesteraasile vähem mõju avaldav.

Farmakokineetika

Suukaudsel manustamisel ulatub donepesiili biosaadavus 100%-ni ja toidu tarbimine seda ei mõjuta. Ravimi kontsentratsioon plasmas saavutab haripunkti 3-4 tundi pärast suukaudset manustamist, püsikontsentratsiooni jaotusruumala on 12 l/kg. Donepesiil seondub 96% ulatuses plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga (75%) ja happelise alfa1-glükoproteiiniga (21%). Püsikontsentratsioon plasmas saavutatakse 15 päeva pärast, samas kui donepesiili kontsentratsiooni 4-7-kordne suurenemine on võimalik. Poolväärtusaeg on 70 tundi. Donepesiil metaboliseerub maksas CYP3D4 ja CYP2D6 ensüümide vahendusel ning läbib glükuronisatsiooni. Selle tulemusena tekivad kaks aktiivset metaboliiti, kaks inaktiivset metaboliiti ja palju väiksemaid metaboliite - kõik need erituvad uriiniga. Tootja andmetel väheneb maksahaiguste (nt mitteprogresseeruva alkohoolse tsirroosi) korral ravimi maksakliirens 20% võrreldes tervete inimestega. Neeruhaiguste korral donepesiili kliirens ei muutu.

Farmakodünaamika

Donepesiil on atsetüülkoliini hüdrolüüsi mittekonkureeriv, pöörduv inhibiitor. Seega suurendab see peamiselt selle neurotransmitteri sünaptilist kontsentratsiooni ajus. Donepesiil on atsetüülkoliinesteraasi aktiivsem inhibiitor kui takriin ja atsetüülkoliinesteraasi blokeerimisel 1250 korda efektiivsem kui butüülkoliinesteraas. Suukaudse annuse (1–10 mg/päevas) ja ravimi plasmakontsentratsiooni vahel on lineaarne korrelatsioon.

Kliinilised uuringud

Mitmes kliinilises uuringus on tõestatud efektiivsust Alzheimeri tõve sümptomite progresseerumise aeglustamisel. 12-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus Alzheimeri tõve tõenäolise diagnoosiga patsientidel põhjustas donepesiili annus 5 mg ööpäevas ADAS-Cog (Alzheimeri tõve hindamisskaala/kognitiivse alamskaala) olulise paranemise võrreldes platseeboga. Väiksemate annuste (1 mg ja 3 mg päevas) korral olulist toimet ei täheldatud. Teises 12-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus põhjustasid donepesiili annused 5 mg ja 10 mg ADAS-Cog olulise paranemise võrreldes platseeboga. Erinevused 5 mg ja 10 mg rühmade vahel ei olnud statistiliselt olulised. 3-nädalase puhastusperioodi järgsel järelkontrollil ei tuvastatud donepesiili terapeutilist toimet. 12. nädala lõpuks näitasid donepesiili võtnud patsiendid ka statistiliselt olulist (võrreldes platseeborühmaga) paranemist CIВIC-Plus skaalal, mis võimaldab hinnata arsti kliinilist muljet patsiendi ja tema hooldajaga peetud vestluse tulemuste põhjal.

Donepesiili efektiivsust demonstreeriti ka 30-nädalases uuringus, milles hinnati patsientide seisundit ADAS ja CIВIC-Plus skaalade abil. Uuringu esimesed 24 nädalat hõlmasid aktiivset ravi ja need olid korraldatud topeltpimeda platseebokontrolli põhimõtte kohaselt; viimased 6 nädalat olid väljapesemisperiood, mis oli korraldatud pimeda platseebokontrolli põhimõtte kohaselt. Patsiendid jaotati juhuslikult kolme rühma, millest üks sai donepesiili annuses 5 mg päevas, teine 10 mg päevas (pärast nädalast 5 mg päevas võtmist) ja kolmas platseebot. 24 nädala lõpuks täheldati mõlemas donepesiili saanud patsientide rühmas statistiliselt olulist (võrreldes platseeboga) paranemist ADAS-Cog ja CIВIC-Plus skaalade järgi. 5 mg ja 10 mg donepesiili saanud patsientide vahel ei olnud olulisi erinevusi. 6-nädalase pimeda väljapesemisperioodi lõpuks ei olnud aga ADAS-Cog osas olulisi erinevusi donepesiili ja platseebot saanud patsientide vahel. See näitas, et donepesiil ei mõjuta haiguse kulgu. Takriini ja donepesiili otseseid võrdlevaid uuringuid ei ole läbi viidud, kuid donepesiili puhul oli ADAS-Cog suurim paranemisaste madalam kui takriini puhul.

Ravimi kasutamisega seotud probleemid

Donepesiilil ei ole hepatotoksilist toimet. Kuna donepesiil suurendab parasümpaatilise süsteemi aktiivsust, tuleb olla ettevaatlik ravimi määramisel supraventrikulaarse südame rütmihäirega, sealhulgas siinussõlme nõrkuse sündroomiga patsientidele. Parasümpatomimeetilise toime tõttu võib donepesiil põhjustada seedetrakti talitlushäireid ja suurendada maomahla happesust. Donepesiiliga ravi ajal tuleb hoolikalt jälgida patsiente, kes võtavad mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid (MSPVA-sid) ja kellel on anamneesis peptiline haavandtõbi, seedetrakti verejooksu ohu tõttu. 10 mg päevase annuse võtmisel täheldatakse iiveldust, kõhulahtisust ja oksendamist sagedamini kui 5 mg päevase annuse võtmisel.

Kõrvaltoimed

Donepesiili kõige sagedamad kõrvaltoimed on kõhulahtisus, iiveldus, unetus, oksendamine, krambid, väsimus ja isutus (tabel 9.6). Need on tavaliselt kerged ja kaovad ravi jätkamisel. Kõrvaltoimed esinevad sagedamini naistel ja eakatel. Iiveldus, kõhulahtisus ja oksendamine on donepesiili kõige sagedamad kõrvaltoimed, mis viisid ravi katkestamiseni. Ühes viidatud uuringus katkestasid patsiendid, kes võtsid 10 mg ööpäevas (pärast nädalast 5 mg ööpäevas võtmist), ravi tõenäolisemalt kui need, kes võtsid 5 mg ööpäevas. Uuringu avatud faasis, kui annust suurendati 6 nädala pärast 10 mg-ni ööpäevas, olid need kõrvaltoimed harvemad kui kiirema tiitrimise korral; nende esinemissagedus oli sama mis patsientidel, kes võtsid 5 mg ööpäevas.

Ravimite koostoimed

In vitro uuringud näitavad, et märkimisväärne osa manustatud ravimist seondub plasmavalkudega ja võib teised ravimid (furosemiid, varfariin, digoksiin) valkudega seondumiselt välja tõrjuda. Siiski jääb selgusetuks, kas sellel nähtusel on kliiniline tähtsus. See küsimus on väga oluline, kuna paljud Alzheimeri tõvega patsiendid võtavad samaaegselt mitut ravimit. Kuigi tootja teatab, et furosemiid, varfariin ega digoksiin ei mõjuta donepesiili seondumist albumiiniga, jääb selgusetuks, kuidas muutub donepesiili toime toitumisvaeguse või kahheksiaga patsientidel. Tootja teatab ka, et donepesiilil ei ole olulist farmakokineetilist mõju varfariini, teofülliini, tsimetidiini ja digoksiini toimele, kuigi selle kinnitamiseks andmeid ei ole esitatud. Butüülkoliinesteraasi blokaadi tõttu võib suktsinüülkoliini toime tugevneda. CYP2D6 või CYP3A4 inhibeerivad ravimid võivad pärssida donepesiili metabolismi, mille tulemuseks on mõlema ühendi seerumitaseme tõus. Seevastu CYP2D6 või CYP3A4 indutseerijad võivad suurendada donepesiili eritumist.

Annustamine ja manustamine

Donepesiil on saadaval tablettidena, mis sisaldavad 5 mg ja 10 mg donepesiilvesinikkloriidi. Ravi on soovitatav alustada annusega 5 mg üks kord päevas. Ravimi maksimaalse kontsentratsiooni ajal tekkivate kõrvaltoimete minimeerimiseks manustatakse ravimit tavaliselt õhtul, kusjuures maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse une ajal. Kliiniliste uuringute tulemused ei võimalda anda lõplikku vastust küsimusele, kas on soovitatav suurendada donepesiili annust 5 mg-lt 10 mg-le päevas. Kuigi nende kahe annuse efektiivsuses ei leitud statistiliselt olulisi erinevusi, täheldati suundumust 10 mg/päevas annuse suurema efektiivsuse suunas võrreldes 5 mg/päevas annusega. Patsient ja arst peaksid ühiselt otsustama, kas on asjakohane suurendada annust 10 mg-ni päevas. Poolväärtusaeg on 70 tundi, kuid see näitaja määrati noortel inimestel ja sarnaseid uuringuid eakatel ei ole läbi viidud. Kuna farmakokineetilised ja farmakodünaamilised muutused eakatel patsientidel võivad viia ravimi poolväärtusaja pikenemiseni, on selle vanuserühma patsientidel eelistatav kasutada annust 5 mg/päevas. Kogemus näitab, et annuse suurendamine 5 mg-lt 10 mg-le päevas tuleks läbi viia mitte varem kui 4-6 nädala pärast, jälgides hoolikalt terapeutilist toimet ja võimalikke kõrvaltoimeid.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Galantamiin

Atsetüülkoliinesteraasi konkureeriv pöörduv inhibiitor, mis ei mõjuta butürüülkoliinesteraasi. Lisaks on see allosteerilise toime tõttu võimeline suurendama nikotiiniretseptorite tundlikkust. Ameerika Ühendriikides ja Euroopas läbi viidud mitmekeskuselised uuringud näitasid, et ravim annustes 16 mg/päevas ja 24 mg/päevas parandab ADAS-skoori, mis peegeldab kõne, mälu ja motoorsete funktsioonide seisundit. Kõrvaltoimeid täheldati 13%-l patsientidest, kes võtsid 16 mg/päevas, ja 17%-l patsientidest, kes võtsid 24 mg/päevas. Praegu on ravimi kasutamine Alzheimeri tõve korral FDA poolt heaks kiidetud.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Rivastigmiin

"Pseudopöördumatu" karbamaatkoliinesteraasi inhibiitor, millel on selektiivne toime hipokampuses ja ajukoores. 26-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus oli ravim platseebost efektiivsem, avaldades soodsat mõju mälule ja teistele kognitiivsetele funktsioonidele, samuti patsiendi igapäevastele tegevustele. Suurematel annustel (6-12 mg/päevas) oli olulisem mõju kui madalamatel annustel (1-4 mg). Viimased ei erinenud efektiivsuse poolest platseebost ühes uuringus. Ravi alustatakse tavaliselt annusega 1,5 mg kaks korda päevas, seejärel, arvestades mõju, saab seda järk-järgult suurendada 3 mg-ni kaks korda päevas, 4,5 mg-ni kaks korda päevas, 6 mg-ni kaks korda päevas. Annuse suurendamise vaheline intervall peaks olema vähemalt 2-4 nädalat. Kõrvaltoimed (sh kaalulangus) esinevad ligikaudu pooltel ravimi suuri annuseid võtvatest patsientidest ja 25% juhtudest nõuavad selle ärajätmist.

Memantiin on amantadiini derivaat, madala afiinsusega mittekonkureeriv NMDA retseptori antagonist ja glutamaatergilise ülekande modulaator. Topeltpimedad platseebokontrolliga uuringud on näidanud, et mõõduka kuni raske dementsusega Alzheimeri tõvega patsientidel aeglustab memantiinravi kognitiivse kahjustuse progresseerumist, suurendab motivatsiooni, motoorset aktiivsust ja iseseisvust igapäevaelus ning vähendab hooldajate koormust. Memantiini algannus on 5 mg/päevas, mida suurendatakse nädala pärast 10 mg-ni/päevas ja 2-3 nädala pärast 20 mg-ni/päevas, kui toime ei ole piisav. Seejärel võib vajadusel annust suurendada 30 mg-ni/päevas.

Eksperimentaalsed farmakoloogilised lähenemisviisid Alzheimeri tõve raviks

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Koliinesteraasi inhibiitorid

Füsostigmiin on lühitoimeline, pöörduva toimega koliinesteraasi inhibiitor, mis vajab sagedast annustamist. Selle kasutamist piiravad sagedased perifeersed kolinergilised toimed, nagu iiveldus ja oksendamine. On välja töötatud füsostigmiini pika toimeajaga suukaudne ravimvorm, mis on osutunud III faasi kliinilistes uuringutes tõhusaks, kuid sagedaste kõrvaltoimete tõttu seda enam ei kasutata.

Eptastigmiin on füsostigmiini (heptüülfüsostigmiini) pika toimeajaga vorm, millel on Alzheimeri tõve ravis teatud kasulik mõju, kuigi annuse-vastuse kõver oli ümberpööratud U-kujuline. Sagedaste seedetrakti kõrvaltoimete ja teatatud agranulotsütoosi juhtumi tõttu ei ole ravimi kasutamine Alzheimeri tõve korral soovitatav.

Metrifonaat on pöördumatu atsetüülkoliinesteraasi inhibiitor, mille keemiline struktuur sarnaneb mürkgaasidega. Metrifonaat blokeerib atsetüülkoliinesteraasi palju suuremal määral kui butüülkoliinesteraas. Praegu kasutatakse seda skistosomiaasi raviks. In vivo muundatakse ravim diklorofossiks, mis on pika toimeajaga orgaaniline koliinesteraasi inhibiitor. Loomkatsed ja varased kliinilised uuringud on näidanud paljulubavaid tulemusi, kuid toksilisuse tõttu ei ole ravim praegu Alzheimeri tõve raviks heaks kiidetud.

[ 27 ], [ 28 ]

Muskariini retseptori agonistid

Praeguseks on tuvastatud viis tüüpi muskariiniretseptoreid (M1–M5), mis osalevad kognitiivsete ja posturaalsete funktsioonide kontrollimises. Need retseptorid on G-valguga seotud ning neid leidub ajus ja autonoomses närvisüsteemis. M1-retseptorid esinevad kõige sagedamini aju piirkondades, mis vastutavad mälu ja õppimise eest, ning Alzheimeri tõve progresseerumine neid ei mõjuta. M4-retseptorid pakuvad erilist huvi, kuna nende tihedus ajukoores Alzheimeri tõve korral suureneb. Süsteemselt manustatuna ei suuda muskariiniretseptori agonistid jäljendada retseptorite normaalset pulssistimulatsiooni, mis on tõenäoliselt nende vähenenud tundlikkuse (desensibiliseerumise) põhjus. Mõnede andmete kohaselt võib retseptorite tooniline stimulatsioon aga olla oluline tähelepanu ja ärkveloleku säilitamise protsessides. Muskariiniretseptori agonistide kliinilised uuringud on näidanud, et neil võib olla positiivne mõju. On võimalik, et need ravimid võivad olla kasulikumad haiguse hilisemas staadiumis, kui presünaptiliste kolinergiliste neuronite arv on oluliselt vähenenud, või kombinatsioonis koliinesteraasi inhibiitoritega.

Milameliin. Muskariiniretseptorite mittespetsiifiline osaline agonist, mis parandab kognitiivseid funktsioone laborimudelis. Ravimit taluvad hästi nii terved inimesed kui ka Alzheimeri tõvega patsiendid. Kuigi tsentraalse kolinergilise süsteemi stimuleerimiseks vajalik milameliini annus on väiksem kui perifeerse kolinergilise süsteemi aktiveerimist tagav annus, on ravimi kasutamisel võimalikud kõrvaltoimed nagu iiveldus, oksendamine ja valulikud kõhukrambid. Praegu on käimas milameliini mitmekeskuseline uuring Alzheimeri tõve ravis.

Ksanomeliin. M1- ja M4-retseptorite osaline agonist. Uuringud on näidanud ravimi üldiselt rahuldavat talutavust, kuid mõnel juhul tuli ravim seedetrakti kõrvaltoimete ja arteriaalse hüpotensiooni tõttu ära jätta. III faasi uuring näitas ksanomeliini teatud positiivset mõju "mittekognitiivsetele" sümptomitele. Uuritud on ka ravimi transdermaalset vormi.

Nikotiin

Nikotiini atsetüülkoliini retseptoritel on oluline roll ka kognitiivsetes funktsioonides. Presünaptiliste retseptoritega seondudes hõlbustab nikotiin atsetüülkoliini ja teiste õppimise ja mäluga seotud neurotransmitterite vabanemist. Selle põhjal võib eeldada, et nikotiini retseptori agonistid võivad olla Alzheimeri tõve ravis efektiivsed.

Patomorfoloogilised uuringud ja funktsionaalne neurokuvamine on näidanud nikotiiniretseptorite arvu vähenemist Alzheimeri tõvega patsientidel. Nikotiini määramisel Alzheimeri tõvega patsientidele väheneb sissetungimisvigade arv. Nikotiiniga ravimisel märgitakse selle kõrvalmõju afektiivsele seisundile. Nikotiini võib manustada transdermaalselt või intravenoosselt. Võib eeldada, et haiguse progresseerumisel väheneb nikotiini efektiivsus - paralleelselt nikotiiniretseptorite arvu ja tundlikkuse vähenemisega.

Neuronaalse surma mehhanismid. Alzheimeri tõve ravi väljavaated on seotud ravimite väljatöötamisega, mis võivad mõjutada neuronite kahjustuse ja surma mehhanisme.

Muud glutamaadi ülekannet mõjutavad ained

Nagu mainitud, võib suurenenud glutamaatergiline ülekanne soodustada apoptoosi ja rakkude surma. Sel põhjusel võivad aniratsetaam ja ampakiinid olla kasulikud Alzheimeri tõve ravis.

Aniratsetaam on pürrolidiini derivaat, mis mõjutab metabotroopseid ja AMPA-tundlikke glutamaadi retseptoreid. Nende retseptorite positiivne moduleerimine võib hõlbustada kolinergilist ülekannet. Laboriloomadel ja inimestel, kellel on eksperimentaalselt esile kutsutud kognitiivne kahjustus, parandas aniratsetaam testide tulemusi. Aniratsetaami võimet positiivselt mõjutada kognitiivseid funktsioone on näidatud ka mõnedes kliinilistes uuringutes, kuid neid tulemusi pole teised autorid kinnitanud. Ravimi võtmisel täheldati segasust, väsimust, ärevust, rahutust, unetust ja mõningaid muid kõrvaltoimeid, kuid need ei nõudnud ravimi ärajätmist. Ravimil ei olnud olulist mõju maksafunktsioonile.

Ampakiinid. Alzheimeri tõvega patsientide ajus leiduvate glutamaadi AMPA retseptorite arvu vähenemine võib põhjustada kaltsiumi homöostaasi häireid ja neuronite kahjustusi. Ampakiinid võivad suurendada AMPA retseptorite aktiivsust ning hõlbustada õppimis- ja mäluprotsesse, tugevdades pikaajalist potentseerimist. Tervete täiskasvanud meestega läbi viidud platseebokontrolliga II faasi kliinilised uuringud ampakiinide kohta näitasid ravimite võimet parandada kohest meeldejätmist. Praegu uuritakse ampakiin CX-516 ohutust ja efektiivsust.

Oksüdatiivse stressi vähendavad ained

Vabade radikaalide oksüdatsioon võib olla neuronite kahjustuse põhjuseks Alzheimeri tõve ja teiste neurodegeneratiivsete haiguste korral. Lisaks võivad vabad radikaalid vahendada beeta-amüloidi toksilist toimet Alzheimeri tõve korral (Pike, Cotman, 1996). Seega võivad antioksüdandid olla Alzheimeri tõve korral tõhusad.

E-vitamiin ja selegiliin. E-vitamiinil ja selegiliinil on antioksüdantne toime. Kaheaastane topeltpime platseebokontrolliga uuring näitas, et mõõduka kuni raske Alzheimeri tõvega patsientidel (mõõdetuna kliinilise dementsuse hindamisskaala abil) lükkasid E-vitamiin (2000 RÜ/päevas) ja selegiliin (10 mg/päevas) nii eraldi kui ka kombinatsioonis edasi mõningaid sündmusi, mis olid efektiivsuse hindamise võrdlusalusteks: surm, hooldekodusse paigutamine ja enesehooldusfunktsioonide kaotus. Selegiliini ja E-vitamiini kombinatsiooniga ei täheldatud aga efekti tugevnemist. Ei ravim ega kombinatsioon parandanud kognitiivset funktsiooni võrreldes algtaseme või platseeboga.

Idebenoon. Idebenoon on keemiliselt sarnane ubikinooniga, mis on oksüdatiivse fosforüülimise vaheprodukt. Topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus avaldas idebenoon annustes kuni 360 mg/päevas positiivset mõju Alzheimeri tõvega patsientidele. Idebenooni võtnud patsientidel olid 6 ja 12-kuulise ravi järel soodsamad ADAS-skoorid (sh ADAS-Cog kognitiivne alamskaala) ja kõrgem kliinilise üldmulje skoor kui platseebot saanud patsientidel. Idebenooni III faasi kliinilised uuringud on praegu Ameerika Ühendriikides käimas.

Ginkgo biloba taime ekstrakte, millel võib olla antioksüdantne ja antikolesteraasi toime, on Alzheimeri tõve ravis laialdaselt testitud. Mitmed uuringud on näidanud, et neil võib olla mõõdukas positiivne mõju mõnedele kognitiivsetele funktsioonidele, kuid üldisele seisundile on neil suhteliselt vähe mõju. Nende ravimite efektiivsuse kohta on vaja täiendavaid uuringuid. Kaltsiumikanali blokaatorid. Kuna kaltsiumi homöostaasi häirimine võib olla üks neuronite kahjustuse ja surma mehhanisme, on Alzheimeri tõve ravis läbi viidud kaltsiumikanali blokaatorite (kaltsiumi antagonistide) kliinilisi uuringuid.

Nimodipiin. On teatatud, et nimodipiin parandab õppimisvõimet ja mälu nii inimestel kui ka laboriloomadel, kuigi neid tulemusi pole teised autorid kinnitanud. On võimalik, et neuronid on nimodipiini antud annuse suhtes selektiivselt tundlikud, olenevalt rakkude optimaalsest kaltsiumitasemest. Seega paranes ühes Alzheimeri tõvega patsientide uuringus mälu jõudlus (kuid mitte muud kognitiivsed funktsioonid) nimodipiini võtmisel suhteliselt väikeses annuses (90 mg/päevas), samas kui suurema annuse (180 mg/päevas) korral ei erinenud ravimi toime platseebo toimest.

Närvikasvufaktor

Närvikasvufaktor (NGF) on aine, mis on vajalik kolinergiliste neuronite ellujäämiseks, taastumiseks ja toimimiseks. Neuronid transpordivad NGF-i retrograadses suunas ja seondub retseptoritega aju eesmises basaalpiirkonnas, hipokampuses ja ajukoores. See viib atsetüülkoliini sünteesi suurenemiseni tänu atsetüülkoliini transferaasi suurenenud tootmisele, mis on ensüüm, mis tagab selle neurotransmitteri sünteesi. NGF-i neuroprotektiivsed omadused ilmnesid primaatidel neuronaalse kahjustusega katses. Ühes kliinilises uuringus täheldati 3 patsiendil, kes said NGF-i intraventrikulaarselt, aju verevoolu suurenemist, verbaalse mälu paranemist ja nikotiiniretseptorite tiheduse suurenemist. Ilmselt reguleerib NGF nikotiiniretseptorite seisundit ja on võimeline parandama glükoosi ainevahetust ajus. Kuna see ei suuda aga tungida läbi hematoentsefaalbarjääri, on selle kliiniline kasutamine piiratud. Ainete kasutamine, mis suudavad tungida läbi hematoentsefaalbarjääri ja võimendada endogeense NGF-i toimet, võib olla efektiivne Alzheimeri tõve ja teiste neurodegeneratiivsete haiguste korral.

Östrogeenid

Östrogeenid võivad ära hoida amüloidi ladestumist ajus ning soodustada kolinergiliste neuronite ellujäämist ja kasvu. Väike platseebokontrolliga uuring näitas, et 17-P-östradiooli võtmine 5 nädala jooksul parandas tähelepanu ja verbaalset mälu. Epidemioloogilised andmed kinnitavad kaudselt, et östrogeenid võivad Alzheimeri tõve teket edasi lükata. Suure naiste rühma prospektiivses uuringus, kellest 12,5% võtsid östrogeene asendusravina pärast menopausi, täheldati, et östrogeene võtnud naistel tekkis Alzheimeri tõbi hilisemas eas kui naistel, kes hormoone ei võtnud. Alzheimeri tõve suhteline risk naistel, kes ei võtnud östrogeene pärast menopausi, oli kolm korda suurem kui naistel, kes võtsid östrogeene asendusravina, isegi pärast etnilise kuuluvuse, hariduse ja ALOE genotüübi arvessevõtmist. Östrogeenide positiivse mõju täiendavat kinnitust saadi pensionil olevate naiste uuringus: märgiti, et östrogeene võtnud naistel oli Alzheimeri tõve tekke risk väiksem kui neil, kes ei saanud hormoonasendusravi. Positiivne tulemus sõltus kasutamise kestusest ja östrogeeni annusest. Alzheimeri tõvega naistel täheldati östrogeenide võtmise ajal SPECT-andmete kohaselt aeglase laine aktiivsuse vähenemist EEG-s ja aju verevoolu suurenemist motoorses ajukoores ja basaalses frontaalkorteksis. Alzheimeri tõvega naistel suurenesid Mini-Mental State Examination (MMSE) skoorid 3 ja 6 nädalat pärast östrogeeni võtmise alustamist. Kaks hiljutist topeltpimedat platseebokontrolliga uuringut ei suutnud aga kinnitada, et östrogeen aeglustab Alzheimeri tõve progresseerumist.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Kombineeritud ravi

Kuna Alzheimeri tõve patogenees on ilmselt multifaktoriaalne, tundub loogiline kasutada selle raviks mitme ravimi kombinatsiooni. On võimalik, et tulevikus hakatakse Alzheimeri tõve raviks kasutama kombineeritud (multimodaalset) lähenemisviisi, mis sarnaneb praegu arteriaalse hüpertensiooni, südamehaiguste, vähi ja AIDSi ravis kasutatavale. 30-nädalase takriini uuringu tulemuste retrospektiivne analüüs näitas, et naistel, kes võtsid samaaegselt östrogeene, täheldati funktsionaalsete ja kognitiivsete näitajate olulisemat paranemist. On tõendeid koliinesteraasi inhibiitorite ja glutamaatergilise ravimi memantiini kombinatsiooni positiivse mõju kohta. Kuid ainult koliinesteraasi inhibiitorite kombinatsioonide prospektiivne uuring östrogeenide, memantiini või teiste ravimitega võimaldab meil kindlaks teha nende efektiivsust ja soovitada neid standardravina. Kahe või enama ravimi kombinatsioon ei too alati kaasa suurenenud efekti. Näiteks E-vitamiini ja selegiliini uuring näitas, et iga ravim oli platseebost parem mitmete "mittekognitiivsete" näitajate osas, kuid ravimite kombineerimisel ei täheldatud täiendavat kasu. Alzheimeri tõve kombineeritud ravi hõlmab mitte ainult mitme ravimi kombineerimist, vaid ka ravimteraapia kombineerimist psühhosotsiaalsete sekkumistega, et korrigeerida Alzheimeri tõvega kaasnevaid kognitiivseid ja käitumishäireid.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]