Dementsus Alzheimeri tõve korral: ravi

Praegu on FDA poolt heaks kiidetud kasutamiseks kerge ja mõõduka Alzheimeri nelja atsetüülkolinesteraas inhibiitorid - takriin, donepesiil, rivastigmiin ja galantamiinravi raskekujulise dementsuse - NMDA-antagonisti memantiini alatüüp glutamaatretseptoritele.

[1], [2], [3]

Takraw

Takriin (9-amino-1,2,3,4-tetrahüdroakridiin) oli esimene koliinesteraasi inhibiitor, mida tunnistati Alzheimeri tõveks heakskiidu saamiseks. See on tsentraalselt toimiv mittekonkreetset atsetüülkoliinesteraasi pöörduv inhibiitor. Kuigi ravim sünteesiti 1945. Aastal, tuvastati tema võime atsetüülkoliinesteraasi inhibeerida alles 1953. Aastal. Mõnedel Alzheimeri tõvepatsientidel takroksiini inhibeerib takroksiini sümptomite suurenemine, kuid terapeutilise annuse saavutamiseks on vajalik mitu kuud tiitrimist. Kasutamine takriiniga Alzheimeri tõve piirab vajadust saada neli korda päevas ja sageli jälgida ravimi tasemeid ning ohtu hepatotoksilist toimeid ja kõrvaltoimeid seedetraktist.

Farmakokineetika

Takriin imendub hästi soolestikus, kuid selle biosaadavust saab toiduga võetuna vähendada 30-40%. Ravimi kontsentratsioon plasmas jõuab maksimaalselt 1-2 tundi pärast allaneelamist. Konstantse kontsentratsiooni saavutatakse 24-36 tundi pärast regulaarse tarbimise alustamist. Takrüüdi jaotusruumala on 300 l / kg ja eliminatsiooniperiood on 2 kuni 3 h. Ravim metaboliseerub maksas CYP1A2 HCYP2D6 isoensüümide kaudu. See läbib hüdroksüülimise ja konjugeerimise 1-hüdroksü-takriini moodustamisega. Kuna ainult väga väike kogus takriini eritub neerude kaudu, ei ole annuse korrigeerimine neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel vajalik.

Farmakodünaamika

Takrüüdi farmakoloogilise toime põhjal võib eeldada, et selle terapeutiline toime on seotud atsetüülkoliini kontsentratsiooni suurenemisega ajus. Takrüüdi kontsentratsiooni suhe plasmas ja sisestatud annus on suhteliselt mittelineaarne. Takriini kontsentratsioon plasmas naistel on kaks korda kõrgem kui meestel, mis võib-olla on tingitud CYP1A2 madalast aktiivsusest. Kuna tubakasuitsu komponendid indutseerivad CYP1A2, on suitsetajatel seerumi takriini tase üks kolmandik madalam kui mittesuitsetajatel. Takriini kliirens ei sõltu vanusest.

Kliinilised uuringud

Tähelepanu tuleb pöörata erinevatel kliinilistele uuringutele, milles hinnatakse takriini efektiivsust Alzheimeri tõve ravis, metoodilist korrektsust. Nii andsid esimesed uuringud paljutõotavaid tulemusi, kuid neid ei kontrollitud. Järgnevate uuringute tulemused 1980. Aastatel olid mitmetähenduslikud, mis oli seletatav metoodiliste valeandmetega, sealhulgas ebapiisavate annuste kasutamine või ravi ebapiisav kestus. Ja ainult pärast seda, kui kaks hästiplaneeritud 12- ja 30-nädalast uuringut, mis näitasid takriini efektiivsust, kinnitati ravimi kasutamist.

Uimasti kasutamisega seotud probleemid

Terapeutilise toime saavutamiseks peab takriini ööpäevane annus olema vähemalt 80 mg ja reeglina üle 120 mg. Sellisel juhul peaks minimaalne tiitrimisperiood, mis on vajalik annuse 120 mg / päevas saavutamiseks, olema vähemalt 12 nädalat. Seedetrakti kõrvaltoimete või transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral võib tiitrimisperioodi suurendada. Takrüüdi sissevõtt tuleb katkestada, kui maksa transaminaaside aktiivsus ületab normi ülemise taseme 5 korda. Ravimi manustamist võib siiski jätkata pärast transaminaaside taseme normaliseerumist, kuna sellisel juhul võib annuse, mis ületab algtaseme, märkimisväärses koguses, tingimusel et tiitrimine on aeglasem. Kliiniliste uuringute käigus ei leitud hepatiidi põhjustatud surmajuhtumeid. Takriini tuleb südame rütmi ja peptilise haavandi haiguse supraventrikulaarsete häirete korral kasutada ettevaatusega, sest ravim suurendab parasümpaatilist aktiivsust.

Kõrvaltoimed

Takistina põhjustab kõige sagedamini seedetrakti kõrvaltoimeid. Nende hulka kuuluvad düspepsia, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, anoreksia, kõhuvalu. Ravimi võtmisel on vajalik regulaarselt jälgida transaminaaside aktiivsust maksapatoloogia õigeaegseks avastamiseks, kuid see on sageli asümptomaatiline. Kuigi paljude kõrvalnähtude sagedus takriini kasutavatel patsientidel oli platseeboga ravitud kontrollgrupiga sarnane nende esinemissagedusega, oli uuringust väljumine uuringus osalevat rühma palju sagedasem.

Ravimite koostoimed

Takriini ja teofülliini või tsimetidiini kombinatsioonis suureneb mõlema ravimi seerumikontsentratsioon, kuna see metaboliseerub ensüümiga CYP1A2. Takriin pärsib butüülkoliinesteraasi, ensüümi, mis tagab suktsinüülkoliini degradatsiooni, mis võib pikendada lihasrelaksantide toimet.

[4]

Annustamine

Takriini võib määrata alles pärast hoolika füüsilist läbivaatuse ja maksa transaminaaside aktiivsuse määramist. Ravi alustatakse annusega 10 mg 4 korda päevas, seejärel suurendatakse seda iga 6 nädala järel 10 mg võrra, saavutamaks 40 mg annust 4 korda päevas. Tiitrimine võib piirata seedetrakti kõrvaltoimete, transaminaaside sisalduse suurenemise või muude kõrvaltoimete tõttu. Ravimi sallivus võib olla suurem kui toiduga, kuid biosaadavus on vähenenud 30-40%. Transaminaaside taseme tõusuga ei suurendata veel üht annuse suurendamist ja mõnikord on vajalik annuse vähendamine. Kui takriini tarbimine katkestatakse rohkem kui 4 nädala jooksul, jätkatakse ravi annusega 10 mg 4 korda päevas.

Maksa jälgimine ja ümberpaigutamine

Kui patsient talub vastuvõtu takriin, ilma märkimisväärse suurenemise maksaensüümide taseme (tase (ALAT) ei ületa ülempiiri normaalne enam kui 2 korda) kindlaksmääramiseks soovitatakse ALT 1 iga 2 nädala tagant 16 nädalat, seejärel 1 kord kuus 2 kuud ja seejärel - üks kord 3 kuu jooksul. Kui ALATi tase ületab normi ülempiiri 2-3 korda, on soovitatav seda uuringut läbi viia iganädalaselt. Kui ALAT ülemisest piirist kõrgemale normaalsest 3-5 korda, on vaja vähendada annust takriiniga kuni 40 mg päevas ja iganädalased jälgida ensüümide aktiivsust. Kui ALAT tase normaliseerub, võib annuse tiitrimist jätkata ja transaminaaside aktiivsust määrata üks kord iga 2 nädala järel. Kui ALAT ületas normi ülemise piiri 5 korda, siis tuleb ravimi võtmise lõpetama ja jälgib tekkimist võimalik märke toksiline hepatiit. Mis areng kollatõbi (kokku bilirubiinisisaldusel seega üldiselt suurem kui 3 mg / dl) või ülitundlik sümptomid (nt palavik) ravi Takriini oli täielikult katkestada ilma täiendava taastamine. Uuringutes Hepatotoksilisuse takriiniga toime 88% patsientidest võimelised jätkama ravimi võtmise ning 72% juhtudest oli jõudnud suuremat annust kui see, kus ravimi ärajätmist.

Takariini võtmise jätkamisel tuleb igal nädalal määrata ensüümide tase veres. Pärast transaminaaside aktiivsuse normaliseerumist pikendatakse takriini sissevõtmist annusega 10 mg 4 korda päevas. 6 nädala pärast võib annust suurendada, kui puuduvad tõsised kõrvaltoimed ja transaminaaside tase ei ületa kolm korda ja normi ülempiir. Pärast transaminaaside taseme normaliseerumist on ravi võimalik taastada ka juhtudel, kui ALAT tase ületab normi ülempiiri kuni 10 korda. Siiski, kui ülitundlikkus takriini suhtes, mis avaldub eosinofiilia või granulomatoosse hepatiidi poolt, ei ole ravimi korduv manustamine lubatud.

[5], [6], [7], [8]

Takrüüdi terapeutiline toime

Takriin võib pikendada Alzheimeri tõvega patsientide oodatavat eluiga ja vähendada vajadust panna patsient hooldusrajatistesse. Kaheaastane vaatlus 90% 663 patsienti, kes osalesid 30-nädalases kliinilises uuringus takriiniravi, näitas, et need, kes võttis 80 mg takriiniravi päevas tõenäosus surma või hooldeasutusse paigutamise oli väiksem kui patsientidel , kes võtsid ravimi väiksemaid annuseid - tõenäosuse suhe> 2,7. Kuigi kontrollrühma puudumine raskendab tulemuste üldistamist, mõjutab sõltuvus doosist neid paljutõotavana.

[9], [10], [11],

Donnezil

Donepesiilvesinikkloriidiga (2,3-dihüdro-5,6-demetoksü-2 [[1- (fenüülmetüül) -4-piperidiin] metüül] -1-indeen-1-mono), muutunud teiseks atsetüülkolinesteraas inhibiitor lasti USAs kasutamiseks Alzheimeri tõvega. Selle eelis takriin on võimalus ühe annusena päevas, ei ole olulist hepatotoksilist mõju ja vajadust kontrollida regulaarselt ensüümide aktiivsust seerumis. Lisaks sellele ei ole annuse pikaajalist tiitrimist vaja ja ravi võib kohe alustada terapeutilise annusega. Donepezil blokeerib in vitro suhteliselt selektiivselt atsetüülkoliinesteraasi ja vähem toimib butüülkoliinesteraasile.

Farmakokineetika

Manustamisel saavutab donepesiili biosaadavus 100% ja toidu tarbimine seda ei mõjuta. Ravimi kontsentratsioon plasmas jõuab maksimaalselt 3-4 tundi pärast manustamist koos stabiilse jaotusruumaga 12 l / kg. Donepesiil seondub plasmavalkudega 96% ulatuses, peamiselt albumiini (75%) ja happelise a1-glükoproteiiniga (21%). Plasma püsiv tase saavutatakse 15 päeva pärast, võimaliku 4- kuni 7-kordse donepesiili kontsentratsiooni suurenemine. Pool eliminatsiooni aeg on 70 tundi. Doonepsiili metaboliseeritakse maksas ensüümide CYP3D4 ja CYP2D6 abil ning see viiakse läbi glükuronisatsiooni teel. Selle tulemusena moodustatakse kaks aktiivset metaboliiti, kaks inaktiivset metaboliiti ja paljud väikesed metaboliidid - kõik erituvad uriiniga. Tootja hinnangul vähendab ravimi maksahaigus maksahaigusele (näiteks mitteprogressiivsele alkohoolsele tsirroosile) 20% võrreldes tervete inimestega. Neerukahjustusega, donepesiili kliirens ei muutu.

Farmakodünaamika

Donepesiil on atsetüülkoliini hüdrolüüsi mittekonkureeriv pöörduv inhibiitor. Seega suurendab see põhiliselt neurotransmitteri sünaptilist kontsentratsiooni ajus. Donepesiil inhibeerib aktiivsemalt atsetüülkoliinesteraasi kui takriin ja 1250 korda tõhusamalt blokeerib atsetüülkoliinesteraasi kui butüülkoliinesteraas. Seal on seesuguse doosi (1-10 mg / päevas) ja ravimi kontsentratsiooni plasmas lineaarne korrelatsioon.

Kliinilised uuringud

Kasutegur progressiooni astma sümptomeid on näidatud mitmetes kliinilistes uuringutes 12-nädalase topeltpimeda platseebokontrolliga uuring patsientidel tõenäoline diagnoos Alzheimeri donepesiilile doosis 5 mg / päevas indutseeritud märkimisväärse paranemise ADAS-Cog (Alzheimeri tõve hindamise skaala / Cognitive alamkaneel - Alzheimeri tõve / kognitiivsete alamkanalite skaala) võrreldes platseeboga. Madalamate annuste (1 mg ja 3 mg päevas) kasutamisel märkimisväärset toimet ei täheldatud. Teises 12-nädalase topeltpimeda, platseeboga kontrollitud uuring donepesiililahusele annustes 5 mg ja 10 mg põhjustas olulist paranemist ADAS-Cog võrreldes platseeboga. Rühmade 5 mg ja 10 mg vahelised erinevused ei olnud statistiliselt olulised. Teises uuringus pärast 3-nädalast pesemisperioodi ei tuvastatud donepesiili terapeutilist toimet. Aasta lõpuks 12 nädalat ravitud patsientidel donepesiil, see oli ka statistiliselt oluline (võrreldes platseebo grupiga) paranemise skaalat CIVIC-Plus, mis võimaldab arstil hinnata kliinilise mulje tulemusena vestlust patsiendi ja hooldaja nägu neile.

Donepesiili efektiivsust demonstreeriti 30-nädalases uuringus, milles hinnati patsientide staatust ADAS ja CIVIC-Plus skaalal. Esimesel 24 nädalal näitas uuring aktiivse ravi läbiviimist ja seda manustati topeltpime platseebokontrolliga põhimõttel, kusjuures viimase kuue nädala jooksul on pimedas platseebokontrollitud põhimõttel organiseeritud pesemisperiood. Patsiendid viidi juhuslikult kolme rühma, millest ühes võtsid nad donepesiili 5 mg / päevas, teises - 10 mg / päevas (pärast iganädalast manustamist 5 mg / päevas), kolmandas - platseebo. 24-nädalase perioodi lõpuks oli donepesiili võtnud patsientidel statistiliselt oluline (võrreldes platseeboga) ADAS-Cog ja CIVIC-Plus skaalade paranemine. Patsientidel, kes võtsid 5 mg ja 10 mg donepesiili, ei täheldatud olulisi erinevusi. Kuid 6-nädalase pimedate tühjendusperioodi lõpuks ei täheldatud ADAS-Cog'i järgi donepesiili ja platseebot saavate patsientide vahel olulisi erinevusi. See näitas, et donepesiil ei mõjuta haiguse kulgu. Takriini ja donepesiili suhtelisi võrdlusuuringuid ei läbi, kuid saavutanud täiskasvanutel täheldatud ADAS-Cogi kõige paremad tasemed on väiksemad kui takriinses.

Uimasti kasutamisega seotud probleemid

Donepesilil puudub hepatotoksiline toime. Kuna donepesiil suurendab parasümpaatilise süsteemi aktiivsust, tuleb ettevaatlikult määrata ravimit supraventrikulaarsete südame rütmihäiretega patsientidel, kaasa arvatud siinuse nõrkuse nõrkuse sündroom. Paresympathomimeetiline toime tõttu võib donepesiil põhjustada seedetrakti häireid ja maomahla happelisust. Ravi taustal peab donepesiil jälgima hoolikalt mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA-d) ja varem esinenud peptilist haavandit, võttes arvesse seedetrakti verejooksu ohtu. 10 mg ööpäevas manustamisel täheldatakse iiveldust, kõhulahtisust ja oksendamist sagedamini kui 5 mg päevas.

Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed donepesiililahusele kõhulahtisus, iiveldus, unetus, oksendamine, krambid, väsimus ja isutus (tabel 9.6). Tavaliselt on need kerged ja jätkuvad ravi jätkamisega. Kõrvaltoimeid esineb sagedamini naistel ja eakatel patsientidel. Iiveldus, kõhulahtisus ja oksendamine on donepesiili kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis on ravi lõpetamise põhjuseks. Ühes ülaltoodud uuringus olid patsiendid, kes võtsid 10 mg päevas (varem nad võtsid 5 mg päevas nädalas), tõenäolisemalt keeldusid ravi kui patsiendid, kes said 5 mg päevas. Avatud faas Uuringu doosi suurenemisega kuni 10 mg / päevas 6 nädala kestel nablyudalisrezhe kirjeldatud kõrvaltoime kui nende kiire Tiitrimiskiirus oli sama mis uy ravitud patsientidel 5 mg / päevas.

Ravimite koostoimed

In vitro uuringud on näidanud, et märkimisväärne osa saanud narkomaania seondub plasmavalkudega ja võib tõrjuda teisi narkootikume (furosemiid, varfariini, digoksiini) alates nende seotuse valke. Kuid kas see nähtus on kliiniliselt oluline, jääb ebaselgeks. See küsimus on väga oluline, sest paljud Alzheimeri tõvega patsiendid võtavad samaaegselt mitmeid ravimeid. Kuigi tootja ütleb, et donepesiili siduv albumiiniga ei mõjuta furosemiid, varfariini või digoksiini, jääb selgusetuks, kuidas tegevus dopenezila patsientidel toitainete puudusest või kahheksia. Tootmise Ettevõte teatab, et dopenezil ei ole olulist mõju farmakokineetilised mõju varfariini, teofülliin, tsimetidiin, digoksiini, kinnitades samas selle asukoha andmeid ei esitata. Butüülkoliinesteraasi blokaadi tõttu on suctsinüülkoliini toime võimalik. CYP2D6 või CYP3A4 pärssivad ravimid võivad inhibeerida donepesiili metabolismi, mis suurendab mõlema ühendi seerumitaset. Seevastu võivad indutseerijad CYP2D6 või CYP3A4 suurendada donepesiili eliminatsiooni.

Annustamine ja manustamine

Doonepsiil on saadaval tablettidena, mis sisaldavad 5 mg ja 10 mg dopenesüüli vesinikkloriidi. Soovitatav on alustada ravi annusega 5 mg üks kord ööpäevas. Ravimi maksimaalse kontsentratsiooni taustal tekkivate kõrvaltoimete minimeerimiseks määratakse see tavaliselt õhtul, samal ajal kui maksimaalne kontsentratsioon plasmas langeb magamise ajal. Kliiniliste uuringute tulemused ei võimalda ühemõtteliselt lahendada küsimust, kas on otstarbekas suurendada donepesiili annust 5-10 mg päevas. Kuigi nende kahe annuse efektiivsust ei täheldatud statistiliselt olulisel määral, täheldati 10 mg / päevas suurema annuse efektiivsuse suundumust võrreldes annusega 5 mg / päevas. Patsiendil ja arstil tuleb ühiselt otsustada, kas on mõistlik suurendada ravimi annust 10 mg / päevas. Pool-eliminatsiooniperiood on 70 tundi, kuid seda indikaatorit määratleti noortel ja sarnaseid uuringuid ei viinud läbi eakad. Kuna eakate patsientide farmakokineetilised ja farmakodünaamilised muutused võivad suurendada ravimi poolväärtusaega, on selle vanuserühma patsientidel soovitatav kasutada annust 5 mg päevas. Kogemused näitavad, et annuse suurendamine 5 mg-lt 10 mg-ni ööpäevas tuleb teha mitte varem kui 4-6 nädalat, hoolikalt jälgides terapeutilisi ja võimalikke kõrvaltoimeid.

[12], [13], [14], [15]

Galantamiin

Atsetüülkoliinesteraasi konkureeriv pöörduv inhibiitor, mis ei mõjuta butüürüülkoliinesteraasi. Lisaks sellele on allosteerilise toime tõttu võimalik suurendada nikotiini kolinergiliste retseptorite tundlikkust. USA ja Euroopa mitmekeskuselises uuringus näidati, et ravimi annus 16 mg / päevas ja 24 mg / päevas parandab ADAS-i skaalat, mis peegeldab kõne-, mälu- ja motoorset funktsiooni. Kõrvaltoimeid täheldati 13% -l patsientidest, kes võtsid 16 mg päevas ja 17% -l patsientidest kasutati 24 mg päevas. Praegu on ravimi kasutamine Alzheimeri tõve poolt heaks kiitnud FDA.

[16], [17], [18], [19]

Rivastigmiin

"Pseudo-pööratav" koliinesteraasi karbamaadi inhibiitor, millel on selektiivne toime hipokampuses ja ajukoores. 26-nädalases topeltpimedas platseebo-kontrollitud uuringus oli ravim efektiivsem kui platseebo, millel on kasulik mõju mälu ja muude kognitiivsete funktsioonide jaoks, samuti patsiendi igapäevased toimed. Kõrgematel annustel (6 ... 12 mg / päevas) oli suurem mõju kui väiksematel annustel (1 ... 4 mg). Mõne efektiivsuse uuringu viimane ei erinenud platseebost. Ravi algab tavaliselt 1,5 mg annusega 2 korda päevas, siis võib seda efekti arvesse võttes suurendada järjestikku 3 mg-ni 2 korda päevas, 4,5 mg 2 korda päevas, 6 mg 2 korda päevas. Annuste suurendamise vaheline intervall peaks olema vähemalt 2-4 nädalat. Kõrvaltoimeid (sh kehakaalu langust) täheldatakse umbes pooled patsientidest, kes kasutavad ravimi suured annused, ja 25% juhtudest on vaja seda tühistada.

Memantiinitabletid - amantadiin derivaat, madala afiinsusega noncompetitive NMDA-retseptori antagonisti ja modulaatori glutamaatergiliste edastamiseks. Topelt-pime, platseeboga kontrollitud uuringud on näidanud, et Alzheimeri Mõõduka kuni raske dementsuse patsientidel memantiini märkida aeglustades kognitiivsed defekti, suurendada motivatsiooni, motoorset aktiivsust, leibkonna sõltumatuse patsientide ja vähendada koormust hooldajate neile. Algannus memantiini - 5 mg / päevas, pidades silmas selle nädala suurendada kuni 10 mg / päevas, 2-3 nädalat vähe mõju - kuni 20 mg / päevas. Järgnevas annuses võib vajadusel suurendada kuni 30 mg päevas.

Alzheimeri tõve ravimiseks mõeldud eksperimentaalsed farmakoloogilised lähenemisviisid

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Koliinesteraasi inhibiitorid

Physostigmine on lühiajalise toimega pöörduv koliinesteraasi inhibiitor, mis nõuab sagedast manustamist. Selle kasutamine piirdub sageli perifeerse kolinergilise toimega, nagu iiveldus ja oksendamine. On välja töötatud suukaudseks manustamiseks mõeldud füsostigmiini pikaajaline toime, mille tõhusus on näidustatud III faasi kliinilistes uuringutes, kuid sagedate kõrvaltoimete tõttu ei kasutata seda praegu.

Eptastigmiin - pikatoimelised kujul füsostigmiinsaliklaat (geptilfizostigmin), kus olid mõned positiivsed mõjud Alzheimeri tõbi, kuigi curve "annuse-vastuse" oli ümberpööratud U-kujuline. Seedetrakti sagedate kõrvaltoimete ja agranulotsütoosi juhtumite aruanemise tõttu ei soovitata ravimit Alzheimeri tõve raviks.

Metrionaat on atsetüülkoliinesteraasi pöördumatu inhibiitor, sarnane mürgise gaasi keemilise struktuuriga. Metrionaat blokeerib atsetüülkoliinesteraasi palju suuremas ulatuses kui butüülkoliinesteraas. Praegu kasutatakse seda skistosoomia raviks. In vivo muundatakse ravim diklorofossiks - orgaanilise koliinesteraasi pika toimeajaga inhibiitoriks. Uuringud laboratoorsetes loomades ja varajastes kliinilistes uuringutes on andnud lootustandvaid tulemusi, kuid toksilisuse tõttu ei ole ravimit praegu Alzheimeri tõve jaoks heaks kiidetud.

[28], [29]

Muskariini retseptori agonistid

Praeguseks on tuvastatud viis tüüpi muskariini retseptoreid (M1-M5), mis on seotud kognitiivsete ja posturaalsete funktsioonide kontrollimisega. Need retseptorid on konjugeeritud G-valguga ja leiavad aju ja autonoomse närvisüsteemi. M1 retseptorid on kõige sagedasemad aju osades, mis vastutavad mälu ja õppimise eest ning ei mõjuta Alzheimeri tõve edasiliikumist. Eriti huvipakkuvad M4 retseptorid, kuna nende tihedus Alzheimeri tõve ajukoores suureneb. Süsteemse manustamisega ei suuda muskariini retseptori agonistid jäljendada retseptorite normaalset impulsside stimulatsiooni, mis on tõenäoliselt nende tundlikkuse (desensibiliseerumise) vähenemise põhjus. Kuid mõne allika järgi võib retseptorite tooniline stimulatsioon olla tähelepanuvõime ja ärkveloleku protsessides oluline. Muskariini retseptori agonistide kliinilised uuringud on näidanud, et neil võib olla positiivne mõju. On võimalik, et need ravimid võivad olla kasulikud haiguse hilises staadiumis, kui presünaptiliste kolinergiliste neuronite arv on oluliselt vähenenud või kombinatsioonis koliinesteraasi inhibiitoritega.

Milamelin. Mittespetsiifilised osalised agonistlikud muskariini retseptorid, parandades laborilisel mudelil kognitiivset funktsiooni. Ravim on hästi talutav nii tervete kui ka haigete Alzheimeri tõvega. Milameliini Kuigi vajaliku annuse stimuleerimiseks central koliinergilist süsteemid, väiksemate annuste pakkudes aktiveerimist perifeerse kolinergilise süsteemi, kui kasutatakse võimalikuks ravimi kõrvaltoimeid nagu iiveldus, oksendamine, kõhukrambid valulik. Milameliini mitmekeskuseline uuring Alzheimeri tõves on praegu käimas.

Xanomelin. M1 ja M4 retseptorite osaline agonist. Uuringud näitasid ravimi üldiselt rahuldavat talutavust, kuid paljudel juhtudel oli seedetrakti kõrvaltoimete ja arteriaalse hüpotensiooni tõttu ravim tühistatud. III faasi uuringus täheldati ksanomeliini teatud positiivset toimet mitte-kognitiivsetele sümptomitele. Samuti uuriti preparaadi transdermaalse manustamise vormi.

Nikotiin

Kognitiivsete funktsioonide korral on olulised ka nikotiini kolineergilised retseptorid. Seoses presünaptiliste retseptoritega hõlbustab nikotiin atsetüülkoliini ja teiste neurotransmitterite vabastamist õppimis- ja mäluprotsessides. Selle põhjal võib eeldada, et nikotiini retseptori agonistid võivad olla efektiivsed Alzheimeri tõve korral.

Alzheimeri tõvega patsientidega tehtavate morfoloogiliste uuringute ja funktsionaalse neuroimaging-meetodi abil vähenes nikotiini retseptorite arv. Alzheimeri tõvega nikotiinihaigete määramisel vähendavad nad sissetungivate vigade arvu. Nikotiini ravis täheldati selle kõrvalmõju afektiivsele seisundile. Nikotiini võib manustada transdermaalselt või intravenoosselt. Võib eeldada, et haiguse progresseerudes väheneb nikotiini efektiivsus - paralleelselt nikotiini retseptorite arvu ja tundlikkuse vähenemisega.

Neuronaalse surma mehhanismid. Alzheimeri tõve ravi väljavaated on seotud selliste ravimite väljatöötamisega, mis võivad mõjutada neuronite kahjustusi ja surma.

Muud glu-

Nagu juba mainitud, võib glutamatergilise ülekande suurendamine soodustada apoptoosi ja rakusurma arengut. Sel põhjusel võib Alzheimeri tõve korral olla kasulik aniratsetaam ja ampaiinid.

Aniratsetaam on pürrolidiini derivaat, mis mõjutab metabotroopset ja AMPA-tundlikku glutamaadi retseptoreid. Nende retseptorite positiivne modulatsioon võib hõlbustada kolinergilist transmissiooni. Eksperimentaalselt indutseeritud kognitiivsete häirete laboratoorsetel loomadel ja inimestel parandas aniratsetaam uuringute tulemuslikkust. Mõned kliinilised uuringud on näidanud aniratsetami võimet kognitiivset funktsiooni positiivselt mõjutada, kuid teised autorid ei ole neid tulemusi kinnitanud. Ravimi võtmisel täheldati segasust, väsimust, ärevust, ärevust, unetust ja mõnda muud kõrvaltoimet, kuid nad ei nõudnud ravimi kasutamise katkestamist. Ravimil ei olnud maksafunktsiooni olulist toimet.

Ampakiinid. Alzheimeri tõvega patsientidel tuvastatud aju puhul võib glugamaadi AMPA retseptorite arvu vähenemine kaasa tuua kaltsiumi homöostaasi ja neuronite kahjustuse. Ampakiinid on võimelised suurendama AMPA retseptorite aktiivsust ja hõlbustavad õppimis- ja mäluprotsesse, suurendades pikaajalist võimendumist. II faasi ampakaani kliinilised uuringud, kus osalesid terved täiskasvanud mehed, näitasid ravimi võimet parandada kohe paljunemist. Praegu uuritakse jätkuvalt ampakin CX-516 ohutust ja efektiivsust.

Oksüdatiivset stressi vähendavad vahendid

Vaba radikaal oksüdatsioon võib põhjustada BA ja teiste neurodegeneratiivsete haiguste neuronite kahjustamist. Lisaks sellele võivad vabad radikaalid vahendada beeta-amüloidi toksilist toimet Alzheimeri tõvele (Pike, Cotman, 1996). Seega võivad antioksüdandid ravimid olla efektiivsed astma korral.

E-vitamiin ja selegiliin. Vitamiin E ja selegiliin omavad antioksüdantset toimet. In kaheaastase topeltpime platseebokontrolliga uuring näitas, et kasutada mõõduka kuni raske Alzheimeri tõbi (vastavalt Kliiniliste dementsus Rating Scale - Clinical dementsus Rating Scale), vitamiin E (2000 IU / päevas) ja selegelin (10 mg / päevas) individuaalselt ja kombinatsioonis lükata mõningaid sündmusi, mille toimumine oli mõõdupuuks tõhususe hindamiseks: surm, majutus institutsioon eest hoolitsemiseks, funktsiooni kadumine seotud kööginurgaga. See ei suurenda täheldatud efektist kombinatsiooni selegelina ja vitamiin E. Ükski ravimit või selle kombinatsiooni ei parandanud kognitiivseid funktsioone võrreldes algtaseme ja indeksitega ravitud patsientidel platseeboga.

Idebenon. Idebenoon keemilises struktuuris on lähedane ubikinoonile - oksüdatiivse fosforüülimise vaheprodukt. Topeltpimedas platseebo-kontrollitud uuringus oli idebenoonil annustes kuni 360 mg päevas positiivne mõju Alzheimeri tõvega patsientidele. Ravitud patsientidel idebenooniga pärast 6 ja 12 kuud kestnud ravi, mida iseloomustab soodsamat hindamise skaala ADAS (sealhulgas kognitiivsed alaskaala ADAS-Cog) ja kõrgem skoor Clinical Global Impression võrreldes patsientidega, kes said platseebot. Praegu teostatakse idübenooni III faasi kliinilisi uuringuid Ameerika Ühendriikides.

Ginkgo biloba ekstraktid, millel võib olla antioksüdant ja antikoliinesteraasi toime, on Alzheimeri tõvega laialdaselt testitud. Mitmed uuringud on näidanud, et neil võib olla mõne kognitiivse funktsiooni suhtes mõõdukas positiivne mõju, kuid neil on suhteliselt vähe mõju üldisele seisundile. Nende ravimite efektiivsuse kohta on vaja rohkem uurida. Kaltsiumikanali blokaatorid. Kuna korrastamata kaltsiumi homöostaasi võib olla üheks mehhanismiks kahjustusi ja neuronite surm Alzheimeri tõve testiti kliiniliselt kaltsiumikanali blokaatoreid (kaltsiumiantagoniste).

Nimodipiin. Mõnede aruannete kohaselt on nimodipiin võimeline parandama inimeste ja laboratoorsete loomade õppimis- ja mäluprotsesse, kuigi neid tulemusi pole teiste autorite poolt kinnitanud. Võimalik, et neuronite selektiivne tundlikkus nimodipiini teatud annusele sõltub kaltsiumi optimaalsest tasemest rakkudes. Seega, ühes uuringus Alzheimeri tõvega patsientidel mälu indeksite (kuid mitte teiste kognitiivsete funktsioonide) paranes saamisel nimodipiin suhteliselt väikese annuse (90 mg / päevas), arvestades, et suurema annusega (180 mg / päevas) ravimi toimet ei ole erineb platseebo efektist.

Närvikasvufaktor

Närvikasvufaktor (NGF) on aine, mis on vajalik kolinergiliste neuronite ellujäämiseks, regenereerimiseks ja toimimiseks. NGF transporditakse neuronite abil tagasi pöörduvas suunas ja seondub retseptoritega aju eesmises basaaläärmes, hipokampuses ja ajukoores. See suurendab atsetüülkoliini sünteesi, suurendades atsetüülkoliintransferaasi tootmist, ensüümi, mis annab selle neurotransmitteri sünteesi. NGF neuroprotektiivsed omadused leiti primaatides neuronaalse kahjustuse katses. Ühes kliinilises uuringus 3-l patsiendil, keda süstiti intravenoosse infusioonina, suurenes ajuverevoog, verbaalse mälu parandamine ja nikotiini retseptorite tiheduse suurenemine. Ilmselt reguleerib NGF nikotiiniretseptorite seisundit ja suudab parandada aju glükoosi metabolismi. Kuid kuna see ei suuda tungida hematoentsefaalbarjääri, on selle kliiniline kasutamine piiratud. Ainete kasutamine, mis võib tungida läbi vere-aju barjääri ja tugevdada endogeense NGF-i toimet, võib olla efektiivne Alzheimeri tõve ja muude neurodegeneratiivsete haiguste korral.

Estrogeenid

Estrogeenid võivad ära hoida amüloidi ladestumist ajus ja aidata kaasa kolinergiliste neuronite ellujäämisele ja kasvule. Väikeses platseebo-kontrollitud uuringus viis 17-P-östradiooli manustamine 5 nädala jooksul parema tähelepanu ja verbaalse mälu. Epidemioloogilised andmed kinnitavad kaudselt, et östrogeenid võivad Alzheimeri tõve algust edasi lükata. Kui potentsiaalsed uuring suur hulk naisi, 12,5%, millest võttis östrogeenasendusravile pärast menopausi, tuleb märkida, et naised östrogeenid, Alzheimeri tõbi arenenud hilisemas elus kui naised, kes ei võtnud hormoonid. Suhteline risk haigestuda Alzheimeri tõbi naistel, kes ei östrogeeni pärast menopausi, oli kolm korda suurem kui naistel, kes kasutavad östrogeeni asendusravi - isegi pärast kontrollides rahvus, haridus ja genotüübi ALOE. Täiendav kinnitus positiivne östrogeeni mõju saadi uurimise pensionil naisi - märkis, et naised, kes võtavad östrogeeni risk haigestuda Alzheimeri tõbi oli väiksem kui naudinguid, kes ei saanud hormoonasendusravi. Positiivne tulemus sõltus manustamise kestusest ja östrogeeni annusest. Naised, kes kannatavad Alzheimeri tõbi, saavatel patsientidel östrogeenide tähistatud raskuse vähendamist aeglase laine aktiivsus EEG suurenenud aju verevoolu valdkonnas mootori ajukoores ja basaal osades frontaalkoores SPECT- andmeid. Naistel, kellel on Alzheimeri tõbi 3 ja 6 nädalat pärast hakkate östrogeeni oli kasv MMSE hindamise (Mini-Mental testi - Lühike vaimse seisundi skaala). Siiski kahes hiljutises platseebo-kontrollitud, topelt-pimedad uuringutes ei kinnitanud võime östrogeeni aeglustada Alzheimeri tõbi.

[30], [31], [32], [33]

Kombineeritud ravi

Kuna patogeneesis Alzheimeri tõbi, eeldatavasti on multifaktoriaalne milline, tundub loogiline kasutada seda ravi kombinatsioon mitut ravimit. On võimalik, et tulevikus Alzheimeri tõbi kasutab Ühendatud (multimodaalse) lähenemisviisi, mis on analoogne kasutatakse praegu kõrgvererõhutõve, südamehaiguste, vähi ja AIDS. Retrospektiivne analüüs 30-nädalase uuringu takriiniravi näitas, et olulist paranemist funktsionaalne ja kognitiivse soorituse täheldati naistel, kes võtsid östrogeeni samal ajal. On tõendeid koliinesteraasi inhibiitorite ja glutamatergilise memantiini kombinatsiooni positiivse toime kohta. Kuid ainult koliinesteraasi inhibiitorite kombinatsiooni perspektiivne uuring östrogeenide, memantiini või teiste ravimitega tõestab nende efektiivsust ja soovitatav kui standardne ravi. Kahe või enama ravimi kombinatsioon ei pruugi alati suurendada efekti. Näiteks kui testiti vitamiin E ja selegiline on näidatud, et iga preparaate parem platseebost mitmete hinnati "noncognitive" näitajad, kuid kui kombineerida neid ravimeid lisaamplifikatsiooni toimet ei ole täheldatud. Kombineeritud ravi Alzheimeri tõve hõlmab mitte ainult kombinatsioon mitmeid ravimeid, vaid ka kombinatsioon ravimi ravi kokkupuude psühhosotsiaalsed tegurid, et parandada kognitiivset ja käitumishäired, mis toimuvad Alzheimeri tõbi.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]