Elukvaliteet eesnäärmevähi ravis

Mõiste "elukvaliteet" on tihedalt seotud Maailma Terviseorganisatsiooni poolt vastuvõetud tervise definitsiooniga. See arvestab lisaks inimelu füüsilistele, vaid ka vaimsetele ja sotsiaalsetele aspektidele. Kitsamas meditsiinilises raamistikus kasutatakse mõistet "tervisega seotud elukvaliteet", mis ei arvesta kultuurilisi, sotsiaalseid ega poliitilisi tegureid ning võimaldab keskenduda haiguse ja selle ravi mõjule patsiendi elukvaliteedile. Elukvaliteet sõltub patsiendi isikuomadustest, haiguse sisemisest tajumisest, psühholoogilisest heaolust, haiguse sümptomite raskusest ja/või ravi tagajärgedest. Kõik need komponendid moodustavad patsiendi isikliku vaate oma haigusele, mis mõnikord erineb arsti nägemusest. Praktika näitab, et instrumentaalselt registreeritud kõrvalekallete puudumine ei vähenda patsiendi subjektiivse taju olulisust ega vasta alati viimasele.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Lokaliseeritud eesnäärmevähi tänapäevaste ravimeetodite mõju elukvaliteedile võrdlev iseloomustus

Lokaliseeritud eesnäärmevähi ravimeetodi valiku raskust seletatakse kolme peamise meetodi – radikaalse prostatektoomia, välise kiiritusravi ja brahhüteraapia – randomiseeritud võrdlevate uuringute puudumisega. Lisaks iga meetodi efektiivsuse uurimisele on oluline hinnata ka nende mõju patsientide elukvaliteedile, kuna see on sageli võtmetegur konkreetse ravistrateegia valikul.

5P-36 küsimustiku kasutamine näitas radikaalse prostatektoomia eeliseid välise kiiritusravi ja brahhüteraapia ees. Esimese kuu jooksul täheldati raskemale postoperatiivsele perioodile iseloomuliku QoL-näitaja olulist langust, kuid 4 kuu pärast märgiti selle tõusu algtasemele. Tuleb märkida, et RP-d läbinud patsientidel oli esialgne QoL-näitaja 7-10 punkti kõrgem kui teistes rühmades. Seda seletatakse asjaoluga, et kirurgilise ravi valinud patsientide vanus oli keskmiselt 6 aastat noorem.

Vaatamata postoperatiivsete tüsistuste madalale esinemissagedusele peetakse brahhüteraapiat elukvaliteedile avaldatava mõju poolest kõige vähem eelistatavaks meetodiks. Võrreldes kontrollrühmaga (ravi mittesaanud patsiendid) täheldati pärast brahhüteraapiat kuseteede häireid (ärritusnähud ja urineerimise mahulise voolukiiruse vähenemine), seksuaalfunktsiooni ja seedetrakti häireid. Välise kiiritusravi kasutamisel tulevad esile soolestiku kiirituskahjustuse tunnused: kõhulahtisus, verejooks, obstruktsioon. Sageli on mõjutatud ka pärasool: sageli täheldatakse roojapidamatust päraku sulgurlihast innerveerivate närvide kiirituskahjustuse tõttu. Sama mehhanism on erektsioonihäirete tekke aluseks.

Radikaalse prostatektoomia läbinud patsientidel esineb uriinipidamatust ja seksuaalfunktsiooni häireid, kuid üldist elukvaliteeti peetakse pärast kirurgilist ravi kõrgeimaks. Seda saab seletada asjaoluga, et operatsioon on ainus garanteeritud viis lokaliseeritud kasvaja eemaldamiseks, mis annab täiendava psühholoogilise stiimuli postoperatiivsete tüsistustega seotud raskuste ületamiseks.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Neoadjuvantne hormoonravi ja elukvaliteet

Praegu on küsimus neoadjuvantse hormoonravi vajadusest enne RP-d lokaliseeritud eesnäärmevähiga patsientidel endiselt lahtine. Arvukad uuringud on näidanud, et neoadjuvantse hormoonravi kasutamine ei pikenda oodatavat eluiga ega vähenda oluliselt retsidiivi riski pärast operatsiooni. Samal ajal viib selle pikaajaline kasutamine (üle 6 kuu) elukvaliteedi languseni, üldise heaolu halvenemiseni, kuumahoogude esinemiseni, libiido ja seksuaalfunktsiooni languseni.

Teisest küljest võimaldab gonadotropiini vabastava hormooni agonistide (triptoreliini) kasutamine lühikese, kuni 3-kuulise kuuri jooksul oluliselt vähendada eesnäärme mahtu, kuna selle märkimisväärne suurus raskendab kirurgilist sekkumist. Lisaks aitab triltoreliiniga ravi vähendada intraoperatiivset verekaotust. Oluline on märkida, et triptoreliini määramine lühikese kuuri jooksul ei põhjusta libiido ja seksuaalfunktsiooni olulist langust, patsiendid taluvad seda hästi. Lisaks võimaldab triptoreliini kasutamine operatsiooni edasi lükata (ilma haiguse progresseerumise riskita) ja valida selle läbiviimiseks kõige mugavama aja. Pika kuuri määramise otsus tehakse individuaalselt. See on näidustatud kasvaja lokaalse leviku kõrge riski korral.

Hormoonresistentsus

Antiandrogeenravi loob soodsad tingimused sellele resistentsete rakkude arenguks, mis lõpuks hõivavad suure osa kasvajast. Ilmselgelt mängib resistentsuse tekkes võtmerolli signaaliülekande häire androgeeniretseptorite kaudu. Androgeeniretseptorite mutatsioonid on võimalikud, mis mõjutavad neid kodeerivate geenide ekspressiooni ja retseptorite tundlikkust ligandide suhtes. Selliseid mutatsioone leidub aga ainult mõnedes kasvajarakkudes ja on ebatõenäoline, et kõik hormoonravi resistentsuse juhtumid on nendega seotud. Valgu kasvufaktorid mängivad olulist rolli kasvaja progresseerumisel. Epidermaalne kasvufaktor suurendab järsult eesnäärme epiteeli ja strooma proliferatsiooni. Seda toodab aktiivselt kasvaja ja see toimib parakriinse kasvustimulaatorina. Hormoonravi resistentsuse korral suureneb autokriinse stimulatsiooni tähtsus ja see valk toetab kontrollimatut kasvaja kasvu.

Hormoonravi suhtes resistentsed kasvajad (hormoonresistentne, hormoonsõltumatu või androgeenist sõltumatu eesnäärmevähk) moodustavad väga heterogeense rühma ja nende prognoos on erinev.

Hormoonravi suhtes on kaks resistentsuse taset. Tuleb eristada resistentsust ainult antiandrogeenravi suhtes, mille puhul teise rea hormoonravi (östrogeenid, glükokortikoidid ja antiandrogeenide ärajätmine) võib aidata, ja resistentsust kõigi hormoonravi tüüpide suhtes.

Hormoonravi resistentsuse kriteeriumid:

• kastratsioonijärgne testosterooni tase;
• PSA taseme kolm järjestikust tõusu 2-nädalaste intervallidega, mis viib miinimumväärtuse kahekordistumiseni;
• PSA taseme tõus teise rea hormoonravi ajal ja samaaegne antiandrogeensete ravimite ärajätmine vähemalt 4 nädalaks;
• kasvaja fookuste suurenemine;
• kasvajavastase toime vähendamine.

Kasvajavastast toimet tuleks hinnata standardkriteeriumide (RECIST) abil. 80–90%-l patsientidest ei ole mõõdetavaid kasvajakoldeid, mis vastaksid neile kriteeriumidele, ja luumetastaaside arvu neis on raske kvantifitseerida. Patsientidel, kellel on ülekaalus ekstraosseaalsed metastaasid, on prognoos tavaliselt halvem kui luumetastaasidega patsientidel. Seetõttu puudub hormoonravi efektiivsuse hindamisel ühemõtteline arvamus. Lõpuks on eesnäärmevähiga patsientidel surma põhjust raske kindlaks teha, seega on soovitatav arvestada üldise elulemusega, mitte kasvajast tingitud surma riskiga.

Mõnikord hinnatakse raviefekti PSA taseme dünaamika abil, kuigi ühtsed remissiooni kriteeriumid (PSA taseme languse suurus ja kestus) puuduvad. PSA taseme dünaamika võimaldab uute ravimite efektiivsust kiiresti hinnata. Andmed remissiooni adekvaatsuse hindamise kohta PSA taseme põhjal on vastuolulised; mõnikord põhjustab ravi PSA taseme järske kõikumisi, mis viitab ravimite mööduvale mõjule PSA produktsioonile. Seega, et teha järeldus ravimi efektiivsuse kohta PSA taseme dünaamika põhjal, on vaja teada, kuidas see mõjutab PSA produktsiooni, samuti arvestada muude kliiniliste andmetega. Vaatamata neile piirangutele on näidatud, et esialgse PSA taseme kahekordne või suurem langus suurendab oluliselt elulemust. On teada molekulaarsed prognostilised tegurid (näiteks PSA mRNA tase), mis määratakse pöördtranskriptsiooniga polümeraasi ahelreaktsiooni abil. Ravi palliatiivset toimet saab hinnata luumetastaasidega seotud valu vähenemise järgi.

Üha enam pakutakse terapeutilise efekti hindamiseks subjektiivsete kriteeriumide kasutamist. Kliinilised uuringud peaksid hõlmama piisavat arvu patsiente, kasutama selgeid efektiivsuskriteeriume ja käsitlema igaüht neist eraldi (näiteks ei tohiks kombineerida osalist ja täielikku remissiooni), kasutama PSA taseme dünaamika põhjal hindamist ainult koos teiste parameetritega ning määrama kindlaks elukvaliteeti patsientidel, kellel on haiguse püsivad sümptomid.

Kliinilised juhised efektiivsuse hindamiseks

PSA taseme langusega 50% või rohkem 8 nädala jooksul on elulemus oluliselt kõrgem kui teistel patsientidel.

Ekstraosseaalsete metastaaside esinemisel tuleb ravi mõju hinnata RECIST kriteeriumide kohaselt.

Kui sümptomid on väljendunud, saab ravi efektiivsust hinnata nende muutuste põhjal.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Antiandrogeenravi jätkamine

Hormoonravi resistentsus tähendab kasvaja kasvu kastratsiooni taustal. Sellistel juhtudel on kõigepealt vaja veenduda, kas kastratsioonijärgne testosterooni tase on tõepoolest määratud (mitte üle 20-50 ng%). Tavaliselt on antiandrogeenravi jätkamise mõju väike. Pikaajalise ravi korral puuduvad selged andmed elulemuse suurenemise kohta, kuid randomiseeritud uuringute puudumisel tuleks soovitada elukestvat antiandrogeenravi, kuna selle võimalik kasu on suurem kui kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Teise rea hormoonravi

Hormoonravi protsessi progresseerumise ajal käimasoleva antiandrogeenravi taustal hõlmab antiandrogeenide, östrogeenide, steroidhormoonide sünteesi inhibiitorite ja eksperimentaalsete ravimite ärajätmist või lisamist.

Antiandrogeenide ärajätmine

1993. aastal kirjeldati PSA taseme languse fenomeni pärast flutamiidi ärajätmist. Sellel avastusel on suur teoreetiline ja praktiline tähtsus. Ligikaudu 301 patsiendil, kellel antiandrogeenravimite kasutamise taustal haigus progresseerus, põhjustas nende ravimite ärajätmine remissiooni (PSA taseme langus 50% või rohkem), mis kestis umbes 4 kuud. Remissiooni on kirjeldatud ka bikalutamiidi ja megestrooli ärajätmisel.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Ravi pärast esmavaliku hormoonravi

Kui testosterooni tase ei ole kastratsioonijärgsest tasemest kõrgem, on teise rea hormoonravi efektiivsust võimatu ennustada. Bikalutamiid on osutunud annusest sõltuvaks: hormoontundlike kasvajate korral vähendab 200 mg/päevas PSA taset suuremal määral kui 50 mg/päevas. Kui PSA tase pärast kastratsiooni aga tõuseb, on antiandrogeenid, flugamiid või bikalutamiid efektiivsed ainult väikesel osal patsientidest.

Neerupealised toodavad umbes 10% androgeenidest. Vaatamata progresseerumisele pärast kastreerimist jäävad mõned kasvajad androgeenide tasemest sõltuvaks ning nende kontsentratsiooni edasine vähendamine adrenalektoomia või steroidhormoonide sünteesi pärssivate ravimite abil põhjustab mõnikord remissiooni. Nii toimivad aminoglutetimaad, ketokonasool ja glükokortikoidid: veerandil patsientidest põhjustavad nad PSA taseme kahekordse languse, mis kestab umbes 4 kuud.

Kasvajarakud sisaldavad östrogeeniretseptoreid. Loomkatsed on näidanud, et kastreerimine suurendab nende ekspressiooni. In vitro katsed on näidanud, et östrogeenid on võimelised stimuleerima mutantseid androgeeniretseptoreid, mis on isoleeritud antiandrogeenravi suhtes resistentsetest kasvajatest. Antiöstrogeenid põhjustavad remissiooni 10% patsientidest. Remissiooni juhtumeid on kirjeldatud östrogeenide suurte annuste kasutamisel. Nende toime on seotud mitoosi häirimise ja otsese tsütotoksilise toimega, mis on tõenäoliselt tingitud apoptoosi indutseerimisest. Kuid isegi väikestes annustes võib dietüülsigmoidool põhjustada süvaveenitromboosi 31% patsientidest ja müokardiinfarkti 1% patsientidest.

Sümptomaatilise ravi kliinilised juhised

Luumetastaaside tüsistuste vältimiseks on soovitatav võtta bisfosfonaate (zoledroonhapet).

Sümptomaatiline ravi (isotoopide manustamine, väline kiiritus, valuvaigistid) tuleb määrata luuvalu esmasel ilmnemisel.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Kuseteede häired patsientidel pärast radikaalset prostatektoomiat

Radikaalse prostatektoomia järgsete urineerimishäirete seas on uriinipidamatus kõige levinum. Karakevichi jt (2000) uuringu kohaselt on see tüsistus peamine tegur, mis vähendab elukvaliteeti pärast radikaalset prostatektoomiat. See esineb 15–60% juhtudest. Nii lai väärtuste vahemik on seletatav asjaoluga, et paljudel juhtudel on uriinipidamatus ajutine nähtus, mis kaob iseenesest mitme nädala või kuu pärast.

Erinevalt närve säästvast variandist kahekordistab traditsioonilise RPE-tehnika kasutamine sulgurlihase aparaadi funktsiooni taastamise perioodi.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Kusepõie kontroll

Teine oluline uriinipidamatuse sagedust mõjutav tegur on patsiendi vanus. Pikaajalise uriinipidamatuse (üle kahe aasta) sagedus 60–69-aastastel patsientidel on 5–10%, üle 70-aastastel patsientidel – 15%. Ainult 61% patsientidest suudab uriini pidada preoperatiivsel tasemel aasta pärast ravi, kuid 90% patsientidest ei kasuta sidemeid pärast 6 kuud. Seega, hoolimata sulgurlihase aparaadi funktsionaalsete häirete püsimisest 6 kuud pärast operatsiooni, ei tekita see patsientidele olulist muret.

Pikaajalise uriinipidamatuse korral võib teha kollageenisüste või implanteerida kunstliku sulgurlihase, kuid ainult 3% patsientidest kasutab selliseid meetmeid. Oluline on märkida, et kõige pikemaajalist uriinipidamatust täheldatakse patsientidel, kellel esinesid sarnased sümptomid enne operatsiooni.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Seksuaalne düsfunktsioon pärast radikaalset prostatektoomiat

Impotentsus (erektsioonihäired) on prostatektoomia sagedane tüsistus, mis mõjutab oluliselt patsientide elukvaliteeti. Seda kinnitab asjaolu, et paljud mehed ei keskendu eesnäärmevähi ravimeetodi valimisel mitte pikemale elueale, vaid potentsi säilitamisele. Valdav enamus patsiente seisab selle probleemiga silmitsi esimestel kuudel pärast operatsiooni. Normaalse seksuaalfunktsiooni hilisem taastumine on varieeruv ja sõltub seksuaalhäirete olemasolust enne operatsiooni, hormonaalsest seisundist ja närve säästva radikaalse prostatektoomia tehnika kasutamisest. Kuid isegi veresoonte-närvi kimpude säilitamise korral võib erektsioonifunktsiooni taastamine võtta kuid või isegi aastaid. Erektsiooni suurendamist ravimite abil peetakse õigustatuks: fosfodiesteraas-5 tabletid inhibiitorid, kusiti ravimküünlad, prostaglandiinravimite intrakavernoossed süstid, samuti vaakumseadmete kasutamine. Peenise endoproteesimist peetakse erektsioonihäirete korrigeerimise väga tõhusaks meetodiks. Kahjuks ei koge enamik 65-aastaseid ja vanemaid mehi erektsiooni täielikku spontaanset taastumist võrreldes preoperatiivse tasemega, kuid märkimisväärne hulk patsiente kohandab või kasutab ülalmainitud meetodeid rahuldava seksuaalse aktiivsuse taseme saavutamiseks. Nooremad patsiendid (40–60-aastased) on pärast närve säästva RP tegemist oluliselt sagedamini võimelised sooritama täielikku seksuaalvahekorda ilma täiendava ravita. Talcott jt (1997) näitasid, et vaatamata erektsioonihäirete madalamale sagedusele pärast närve säästva RP tegemist võrreldes traditsioonilise meetodiga, on seksuaalse aktiivsusega rahulolematuse tase sellistel patsientidel sama.

Kogemus näitab, et seksuaalfunktsiooni häired põhjustavad patsientidele oluliselt vähem ebamugavust kui urineerimishäired. Seda saab seletada patsientide kõrge eaga, kellest paljud ei elanud enne operatsiooni seksuaalelu, ja erektsiooni puudumine postoperatiivsel perioodil ei mõjuta negatiivselt nende elukvaliteeti. Uuringu kohaselt on 75% patsientidest rahul või on kohanenud postoperatiivsete muutustega seksuaalfunktsioonis, vaid 12% patsientidest teatab täielikust erektsioonist. Seda asjaolu tuleb ravimeetodi valimisel arvesse võtta.

Lokaliseeritud eesnäärmevähiga patsientide elukvaliteet

Kaasaegses kirjanduses pööratakse palju tähelepanu eesnäärmevähiga (PCa) patsientide elukvaliteedi probleemile pärast ravi lõppu.

Kõik eesnäärmevähi ravimise kaasaegsed meetodid on seotud tõsiste ja pikaajaliste tüsistustega ning praegu on võimatu teiste hulgast välja tuua kõige tõhusamat meetodit. Enamiku onkoloogiliste haiguste puhul on 5-aastane elulemus sageli tervenemise näitaja, samas kui suremus lokaliseerunud eesnäärmevähi korral esimese 5 aasta jooksul on vastupidi haruldane nähtus.

Seega dikteerib märkimisväärne eluiga vajadust arvestada patsiendi arvamusega ravitaktika valikul ning ravi tagajärjed ei tohiks olla raskemad kui haigus ise. Sellega seoses on viimastel aastatel pööratud üha suuremat tähelepanu mitte ainult ravimeetodi efektiivsusele, vaid ka selle mõjule patsiendi elukvaliteedile.

Eesnäärmevähi keemiaravi ja elukvaliteet

Hormoonresistentse eesnäärmevähi ravis on efektiivsust näidatud mitmete keemiaravi režiimide abil. Kahes hiljutises uuringus pikendas dotsetakseel keskmist elulemust ligikaudu 2 kuu võrra võrreldes mitoksantrooni + prednisolooniga. TAX-327 uuringus osales 1006 patsienti, kes said mitoksantrooni (12 mg/m2 ^iga 3 nädala järel - 1. rühm) või dotsetakseeli (75 mg/ ^m2 iga 3 nädala järel - 2. rühm; 30 mg/m3 ^nädalas 5 nädalat järjest 1-nädalase pausiga - 3. rühm). Keskmine elulemus oli vastavalt 16,5, 18,9 ja 17,4 kuud; remissioonimäär (PSA taseme langus 2 või enam korda) oli 32, 45 ja 48%; märkimisväärse valu leevenemisega patsientide osakaal oli 22, 35 ja 31%. Kõrvaltoimed olid kõigis kolmes rühmas sarnased, kuid elukvaliteet oli dotsetakseeli puhul oluliselt kõrgem.

SWOG 99 uuringus said 16 674 patsienti mitoksantrooni (12 mg/ ^m2 iga 3 nädala järel) või dotsetakseeli (60 mg/m2 ^iga 3 nädala järel) koos estramustiiniga. Keskmine elulemus oli vastavalt 15,6 ja 17,5 kuud; keskmine aeg progresseerumiseni oli 3,2 ja 6,3 kuud; remissioonimäär (PSA vähenemine) oli 27 ja 50%. Valu leevendus oli mõlemas rühmas sarnane, kuid kõrvaltoimeid esines dotsetakseeli puhul oluliselt sagedamini.

Keemiaravi alustamise optimaalne aeg ei ole teada, kuna selle efektiivsust ainult PSA taseme tõusu korral hormoonravi taustal ei ole uuritud. Keemiaravile ülemineku otsus tehakse individuaalselt; mõnikord on soovitatav seda alustada pärast kahte järjestikust PSA taseme tõusu ja taseme saavutamist üle 5 ng/ml.

Gaksaanide kombineeritud kasutamise uuringutes antisenss-oligonukleotiididega, kaltsitriooliga, eksisulindiga ja talidomiidiga ulatus remissioonimäär 60%-ni. Väikeses randomiseeritud uuringus, kus kasutati dotsetakseeli (30 mg/m2 ^nädalas 3 nädalat järjest 1-nädalase pausiga) ja talidomiidi (200 mg/päevas suu kaudu) kombinatsiooni, oli remissioonimäär kõrgem (53%) kui dotsetakseeli monoteraapia korral (37%); keskmine aeg progresseerumiseni oli vastavalt 5,9 ja 3,7 kuud; pooleteiseaastane elulemus oli 68 ja 43%. Talidomiidi^ ravi lisamine suurendas aga tüsistuste (sh trombembooliate) riski 0%-lt 28%-le.

Suurt tähelepanu pööratakse mitoksantrooni ja glükokortikoidide kombinatsioonile metastaasidega seotud luuvalu korral. Uuringus "САLGB 9182" said 244 patsienti hüdrokortisooni või hüdrokortisooni koos mitoksantrooniga (12 mg/m2 ^iga 3 nädala järel). Remissioonide sagedus, progresseerumise aeg ja elukvaliteet mitoksantrooni lisamisel olid oluliselt kõrgemad. Teises uuringus, milles osales 161 patsienti, suurendas mitoksantrooni lisamine prednisoloonile oluliselt valuvaigistavat toimet (29 ja 12%) ja sümptomaatilise toime kestust (43 ja 18 nädalat). Remissioonide sagedus ja keskmine elulemus olid samad, mis ilma mitoksantrooni kasutamiseta. Kuigi ükski neist uuringutest ei näidanud elulemuse pikenemist valu vähenemise tõttu, paranes mitoksantrooni kasutamisel elukvaliteet oluliselt.

Eelkatsetes näitasid konjugeeritud doksorubitsiin, paklitakseel + karboplatiin + estramustiin, vinblastiin + doksorubitsiin kombinatsioonis isotoopidega, dotsetakseel + mitoksantroon häid tulemusi. Randomiseeritud uuringuid ei ole läbi viidud.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Prognoos

Vaatamata arvukatele katsetele kasutada koe- ja seerumimarkereid, peetakse kasvajahaiguse prognoosi kõige olulisemateks teguriteks kasvajarakkude diferentseerumisastet ja haiguse staadiumi. Patsientidel, kellel on väga diferentseerunud kasvajad, on kõrge kasvajaspetsiifiline elulemus. Halvasti diferentseerunud kasvajate või eesnäärme kapsli invasiooniga (T3 ₎ lokaliseeritud eesnäärmevähiga patsientidel on prognoos äärmiselt ebasoodne.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]