Endoteeli düsfunktsioon psoriaasihaigetel ja statiinid

Psoriaas on tänapäeva dermatoloogia üks olulisemaid meditsiinilisi ja sotsiaalseid probleeme. Selle haiguse olulisus tuleneb selle kõrgest populatsioonisagedusest (2-3%), süsteemsetest ilmingutest, resistentsusest traditsioonilise ravi suhtes ja patsientide elukvaliteedi olulisest langusest.

Psoriaas on krooniline korduv multifaktoriaalne dermatoos, mida iseloomustab epidermise rakkude hüperproliferatsioon ja diferentseerumise häire, põletikuline reaktsioon dermises. Haigusele on iseloomulikud sagedased liigesekahjustused ja teiste organite (süda ja veresooned, silmad, sooled, neerud) võimalik kaasatus patoloogilisse protsessi. Selle haiguse tähelepanelikkus on tingitud mitte ainult dermatooside suurest osakaalust teiste nahahaiguste hulgas, vaid ka haigestumuse suurenemisest, raskema kulgu sagenemisest, noorte inimeste haigestumisest ja patsientide varajasest puudest.

Psoriaasi peetakse praegu immuunvahendatud põletikuliseks nahahaiguseks. Immunoloogilised arengumehhanismid on Th-1 tüüpi, kusjuures rakulise vastusega kaasneb interferooni (IFN) y, tuumorinekroosifaktori (TNF) α ekspressioon ning interleukiinide (IL) 1, 2, 6, 8, 17 jne tootmine.

Erinevate immuunvahendatud haigustega, sealhulgas psoriaasiga patsientidel on suur risk haigestuda "süsteemsetesse" kaasuvatesse haigustesse, nagu südame-veresoonkonna haigused (SVH), rasvumine, diabeet, lümfoom, sclerosis multiplex. Peaaegu pooltel üle 65-aastastel psoriaasihaigetel on 2-3 kaasuvat haigust. Psoriaasi korral on kaasuvad südame-veresoonkonna haigused sagedasemad kui üldpopulatsioonis (peaaegu 39% patsientidest) - arteriaalne hüpertensioon (1,5 korda sagedamini), südame isheemiatõbi jne. 14%-l noortest psoriaasihaigetest registreeritakse kaasuvat kardiovaskulaarset patoloogiat mitmesuguste rütmihäirete, väiksemate südameanomaaliate (mitraalklapi prolaps, ebanormaalselt paiknevad akordid), arteriaalse hüpertensiooni näol.

Ulatuslik uuring südame-veresoonkonna haiguste levimuse kohta hõlmas 130 000 psoriaasiga patsiendi haiguslugu. Raske psoriaasi korral leiti arteriaalset hüpertensiooni 20%-l (kontrollrühmas - 11,9%), suhkurtõbe 7,1%-l (kontrollrühmas - 3,3%), rasvumist 20,7%-l (kontrollrühmas - 13,2%) ja hüperlipideemiat 6%-l patsientidest (kontrollrühmas - 3,3%). Psoriaasi korral täheldati suuremat suitsetajate osakaalu - 30,1% (kontrollrühmas - 21,3%). Kergema dermatoosi korral olid erinevused kontrollrühmaga võrreldes vähem väljendunud, kuid säilitasid statistilise olulisuse. Sarnased andmed saadi psoriaasipatsientide analüüsimisel infliksimabi EXPRESS-II uuringus. Suhkurtõve esinemissagedus oli 9,9%, arteriaalse hüpertensiooni esinemissagedus 21,1% ja hüperlipideemia esinemissagedus 18,4%, mis ületab oluliselt üldpopulatsiooni näitajaid. Psoriaasi korral on tuvastatud mitu arteriaalse rõhu tõusu mehhanismi. Esiteks on täheldatud endoteliin-1, võimsa vasokonstriktoorse faktori, suuremat tootmist keratinotsüütides. Teiseks, psoriaasi korral suurenenud vabade radikaalide oksüdatsioon kahjustab endoteeli funktsiooni ja NO biosaadavust.

Euroopa teadlased väidavad retrospektiivsetele andmetele tuginedes, et psoriaas on müokardiinfarkti sõltumatu riskitegur. Lisaks on müokardiinfarkti risk suurim noortel patsientidel, kellel on psoriaasi rasked ilmingud. Psoriaasi põdevatel noortel on täheldatud 50% suurenenud südame-veresoonkonna haigustesse suremise riski. Selliste patsientide eluiga on lühem kui tervetel inimestel: meestel 3,5 aastat ja naistel 4,4 aastat.

Psoriaasiga kaasneb Holteri monitooringu kohaselt südame löögisageduse tõus nii päeval kui ka öösel, supraventrikulaarne arütmia. Raske psoriaasi korral tekib hüperkoagulatsiooniseisund.

Trombotsüüdid kleepuvad aktiveeritud endoteelirakkude külge, eritavad mitmeid põletikku soodustavaid tsütokiine, luues aluse aterosklerootilise naastu varajaseks moodustumiseks psoriaasi korral.

Eeldatakse, et kaasuvate haiguste teke põhineb suure tõenäosusega seotud haiguste ühisel patogeneesil ega sõltu majanduslikest teguritest, arstiabi kättesaadavusest jne. Põletikul on võtmeroll paljude krooniliste põletikuliste süsteemsete haiguste, sealhulgas psoriaasi, reumatoidartriidi, süsteemse erütematoosluupuse ja ateroskleroosi tekke patogeneesis. Psoriaasi tänapäevases doktriinis antakse oluline patogeneetiline roll kroonilisele põletikule, mis koos immunopatoloogilise patogeneetilise "komponendiga" (põletiku immunopatoloogiline olemus) viib ainevahetus- ja veresoonkonna häireteni.

Kliiniliste uuringute kohaselt võib psoriaas ise olla ateroskleroosi riskitegur, mis on kooskõlas tuntud ideega kroonilise süsteemse põletiku rollist haiguste tekkes. Kliinilised ja eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et ateroskleroosi ja psoriaasi tekkes mängivad võtmerolli peamiselt samad tsütokiinid (IL-1, -6, TNFα jne). Psoriaasi ja ateroskleroosi seose põhjus on endiselt teadusliku arutelu objekt, kuid nendes patoloogilistes seisundites võib esineda üldise mittespetsiifilise põletiku aktiveerumine ja endoteeli kahjustus reaktiivsete vabade radikaalide, oksüdeeritud madala tihedusega lipoproteiinide (LDL), kõrge hüdrostaatilise rõhu, hüperglükeemia jne poolt. Endoteeli düsfunktsioon on paljude haiguste patogeneesi üks universaalseid mehhanisme, mis viib angiopaatiate, ateroskleroosi jne kiirenenud arenguni.

Kirjanduses on vähe teavet veresoonte endoteeli funktsionaalse seisundi kohta psoriaasi korral. Psoriaasiga meespatsientidel on leitud von Willebrandi faktori, endoteliin I, aktiivsuse suurenemist, eriti laialt levinud protsessi korral ja kombinatsioonis metaboolse sündroomiga. Endoteeli düsfunktsioon psoriaasi ja arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel on tõenäoliselt tingitud L-arginiini oksüdatiivse metabolismi aktiivsuse rikkumisest ning avaldub NO biosaadavuse vähenemises ja selle kõrge inaktiveerimise tasemes, oksüdatiivse stressi seisundis ja antioksüdantse seisundi rikkumises. Psoriaasiga patsientidel on ultraheliuuringu kohaselt endoteeli funktsioon häiritud, intima-media kiht on võrreldes tervete inimestega paksenenud, mis võimaldab meil pidada psoriaasi subkliinilise ateroskleroosi sõltumatuks teguriks.

Endoteeli kahjustus võib tuleneda erinevatest teguritest, sealhulgas kõrgenenud homotsüsteiini, LDL-i, insuliiniresistentsuse jne tasemest, mille tase korreleerub endoteeli düsfunktsiooniga. Uuringutest kogunenud kliinilised ja statistilised andmed kinnitavad psoriaasi lipiidide ainevahetushäirete fakte, mis on iseloomulikud aterosklerootilisele protsessile. IIb tüüpi düslipideemia, mis esines koos raske psoriaasiga, tuvastati 72,3%-l psoriaasiga patsientidest ja 60%-l südame-veresoonkonna haigustega patsientidest. Psoriaasiga meespatsientidel, kellel esines samaaegne arteriaalne hüpertensioon, täheldati aterogeenset seerumiprofiili. Aterogeneesi peamised mehhanismid on korduv endoteeli kahjustus (mehaaniline surve veresoonte seintele arteriaalse hüpertensiooni korral jne) ja plasma lipoproteiinide suurenenud fokaalne sissevool.

Oleme näidanud endoteeli düsfunktsiooni esinemist tavalise psoriaasiga patsientidel, uurides endoteeli kahjustavate tegurite ja ainete sisaldust vereseerumis, millega endoteel reguleerib veresoonte kasvu. Üks paljudest biokeemilistest markeritest, mille eesmärk on endoteeli düsfunktsiooni tuvastamine, on C-reaktiivne valk (CRP). Psoriaasiga patsientidel leiti veresoonte endoteeli kasvufaktori (VEGF) sisalduse oluline suurenemine veres. 83,9% patsientidest ületas VEGF tase 200 pg/ml (rohkem kui 3 korda võrreldes kontrollrühmaga). Selle näitaja muutuse aste sõltus dermatoosi staadiumist ja levimusest, kaasuvate (kardiovaskulaarsete) patoloogiate esinemisest ja lipiidide ainevahetushäiretest. Tavalise psoriaasiga patsientidel täheldati CRP sisalduse olulist suurenemist. Leiti otsene seos CRP taseme ja PASI indeksi vahel. Vereseerumi lipiidide spektri parameetrite uuring võimaldas meil tuvastada lipiidide ainevahetushäireid 68%-l patsientidest ning usaldusväärseid erinevusi kolesterooli, LDL-kolesterooli, VLDL-kolesterooli ja triglütseriidide osas alla ja üle 45-aastastel patsientidel võrreldes tervete inimestega (p < 0,05). Hüperkolesteroleemiat tuvastati 30,8%-l alla 45-aastastest ja 75,0%-l üle 45-aastastest patsientidest. 68%-l patsientidest oli LDL-kolesterooli tase normist kõrgem ja enamikul uuritavatest tuvastati hüpertriglütserideemia. HDL-kolesterooli sisaldus oli madalam kui tervetel inimestel 56%-l juhtudest, sagedamini üle 45-aastastel patsientidel.

Psoriaasihaige ravi valiku määrab tavaliselt haiguse raskusaste. Mõnede hinnangute kohaselt on paikne ravi efektiivne 60–75% patsientidest, kuid laialt levinud psoriaasi korral on vajalik täiendav fototeraapia, süsteemse ravi või mõlema kombinatsioon. Kõik psoriaasi süsteemsed ravimeetodid on mõeldud lühikeste kuuridena, kuna kasutatavate ravimite kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete hulk on märkimisväärne. Süsteemne ravi ei võimalda haiguse kulgu pikka aega kontrollida; raske psoriaasi vormiga patsiendid on sageli pettunud ravi madalas efektiivsuses. Tuleb märkida psoriaasi süsteemse ravi (tsütostaatikumide) mõju veresoonte endoteeli seisundile ja vastavalt suurenenud kardiovaskulaarsete tüsistuste tekkeriskile. Seega kaasneb metotreksaadiga ravi koos hepatotoksilise toimega homotsüsteiini taseme oluline tõus, mis on üks kardiovaskulaarsete haiguste tekkeriski markereid. Atsitretiinravile on iseloomulikud ka lipiidide metabolismi ebasoodsad muutused. Tsüklosporiinil on nefrotoksiline toime, see põhjustab ainevahetushäireid hüpertriglütserideemia ja hüperkolesteroleemia näol. Viimastel aastatel on üha enam tähelepanu pööratud HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite - statiinide - kasutamisele erinevate krooniliste põletikuliste haiguste korral. Reumatoidartriidiga patsientidel on leitud soodne seos statiinide (simvastatiin, atorvastatiin) kasutamise, haiguse aktiivsuse ja põletiku markerite - CRP, IL-6 jne - taseme vahel. On levinud arvamus, et statiinidel, mis on lipiidide taset langetavad ained, on ka mitmeid täiendavaid mittelipiidseid, pleiotroopseid toimeid ja neid saab kasutada krooniliste põletikuliste nahahaigustega (piiratud sklerodermia, krooniline erütematoosluupus) patsientidel. Statiinide organoprotektiivsed toimed - endoteeli funktsiooni paranemine, põletiku markerite taseme langus, kudede hävimine - arenevad palju kiiremini kui vere triglütseriidide sisalduse vähenemine. Krooniliste põletikuliste nahahaigustega patsientidel on statiinide toimemehhanismide rakendamisel üks olulisemaid tegureid nende immunomoduleerivad omadused. Statiinidel on võime vähendada erinevate molekulide ekspressiooni ja toimet leukotsüütide pinnal, nad on võimelised blokeerima neutrofiilide transendoteliaalset migratsiooni ja kemotaksist, mõnede põletikku soodustavate tsütokiinide, näiteks TNF a, INF y, sekretsiooni.

2007. aastal esitati psoriaasiga patsientidel läbi viidud simvastatiini esimese uuringu tulemused. 7 patsiendi 8-nädalane simvastatiinravi viis PASI indeksi usaldusväärse languseni 47,3% võrra ning elukvaliteedi paranemiseni DLQJ skaala järgi. 48 laialt levinud psoriaasi ja arteriaalse hüpertensiooniga patsiendi ravi atorvastatiiniga kombinatsioonis standardraviga vähendas oluliselt TC, TG ja LDL sisaldust ning PASI indeksit esimese ravikuu lõpuks. 6. ravikuuks täheldati kliinilise efekti edasist suurenemist.

Rosuvastatiin on uusima põlvkonna statiin, täissünteetiline HMG-CoA reduktaasi inhibiitor. Ravimil on kõigist statiinidest pikim poolväärtusaeg ja see on ainus statiin, mida tsütokroom P450 süsteem minimaalselt metaboliseerib, mistõttu on selle koostoime tõenäosus paljude ravimitega väike. See rosuvastatiini omadus hõlbustab selle manustamist patsientidele kompleksse ravi osana. Rosuvastatiini molekulid on hüdrofiilsemad kui enamiku teiste statiinide molekulid, väga selektiivsed hepatotsüütide membraanide suhtes ja neil on LDL-kolesterooli sünteesile tugevam pärssiv toime kui teistel statiinidel. Rosuvastatiini üks peamisi omadusi on selle lipiidide taset langetav efektiivsus juba algannuse (10 mg päevas) korral, mis suureneb annuse suurendamisega maksimaalsele tasemele. Samuti on kindlaks tehtud, et ravim suudab usaldusväärselt suurendada HDL-kolesterooli taset, mis on kardiovaskulaarse riski sõltumatu marker, ja on selles toimes parem kui atorvastatiin. Rosuvastatiini võimas põletikuvastane potentsiaal on seletatav selle võimega siseneda süsteemsesse vereringesse väga suurtes kontsentratsioonides, samas kui teised statiinid "toimivad" ainult maksas.

Rosuvastatiini (annuses 10 mg) kasutamise kogemus kombineeritud ravis 24-l tavalise psoriaasiga patsiendil vanuses 47–65 aastat näitab, et ravimil on 4. nädala lõpuks lisaks lipiidide alandamisele ka põletikuvastane toime. Rosuvastatiinravi ajal saavutati VEGF-i (36,2%) ja CRP (54,4%), TC (25,3%), TG (32,6%) ja LDL-C (36,4%) taseme usaldusväärne langus võrreldes ravieelsete väärtustega. Täheldati PASI indeksi väärtuse usaldusväärset langust (19,3±2,3 punktilt 11,4±1,1 punktini).

Tuleb märkida, et rosuvastatiini võtmise ajal ei tuvastatud kõrvaltoimeid, samuti muutusi maksa transaminaaside, bilirubiini ja veresuhkru tasemes.

Seega põhjustas rosuvastatiinravi mitte ainult aterogeensete lipiidifraktsioonide ja põletikufaktorite vähenemist, vaid ka veresoonte endoteeli kasvufaktori taseme langust. CRP ja VEGF vahelise korrelatsiooni puudumine viitab sellele, et VEGF vähenemine on ravimi otsene toime, mitte vere lipiididele ja põletikufaktoritele avalduv toime. Nüüd on tõestatud, et statiinide toime on mitmetahuline – neil on positiivne mõju lipiidide spektrile, kasvaja kasvule, pärssides selle protsessi arengut, ning neil on soodne pleiotroopne toime (sealhulgas paranenud endoteeli funktsioon, suurenenud lämmastikoksiidi bioaktiivsus ja võimalik, et ka psoriaatilise ja aterosklerootilise naastu stabiliseerumine angiogeneesi pärssimise tõttu neis). Arvestades statiinide ülalkirjeldatud toimeid, samuti nende kasutamise ohutust, suukaudse manustamise võimalust ja suhteliselt madalat hinda, tundub nende kasutamine psoriaasi korral asjakohane.

EI Sarian. Endoteeli düsfunktsioon psoriaasi ja statiinidega patsientidel // International Medical Journal - nr 3 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]