Varajane puberteet

Enneaegne puberteet (PP) on tüdrukute arenguhäire, mis avaldub ühe või kõigi suguküpsuse tunnustena vanuses, mis on 2,5 või enam standardhälvet (2,5 SD või σ) madalam kui nende alguse keskmine vanus tervete laste populatsioonis. Praegu peetakse enamikus maailma riikides puberteeti enneaegseks, kui mõni selle tunnustest esineb alla 7-aastastel valgetel tüdrukutel ja alla 6-aastastel mustanahalistel tüdrukutel.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemioloogia

Enneaegne puberteet esineb 0,5%-l tüdrukutest elanikkonnast. Kõigist lapsepõlve günekoloogilistest patoloogiatest moodustab enneaegne puberteet 2,5–3,0%. 90%-l tüdrukutest on enneaegse puberteedi täielik vorm põhjustatud kesknärvisüsteemi (KNS) patoloogiast, sealhulgas aju ruumi hõivavate kahjustuste taustal (45%). McCune-Albright-Braitsev sündroomi avastatakse 5%-l, östrogeeni tootvaid munasarjakasvajaid 2,6%-l enneaegse puberteediga tüdrukutest. Enneaegne telarche esineb 1%-l alla 3-aastastest tüdrukutest ja see on 2–3 korda suurem kui enneaegse puberteedi tõeliste vormide esinemissagedus. Kaasasündinud neerupealise koore hüperplaasia esinemissagedus koos 21-hüdroksülaasi puudulikkusega on alla 8-aastaste laste populatsioonis 0,3%.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Põhjused varajane puberteet

GT-sõltuv enneaegne puberteet võib olla põhjustatud perekondlikust eelsoodumusest (idiopaatiline variant), kasvajatest või muudest patoloogilistest protsessidest hüpotaalamuse-hüpofüüsi piirkonnas (tserebraalne variant). Haruldane GT-sõltuva enneaegse puberteedi põhjus on pärilik Russell-Silveri sündroom, millega kaasneb varasest lapsepõlvest alates mõõdukalt liigne gonadotropiinide tootmine.

Enneaegset pubarhet võib põhjustada neerupealiste androgeenide liigne sekretsioon mitteklassikalise kaasasündinud neerupealise koore düsfunktsiooni, androgeeni tootvate munasarjakasvajate (arrenoblastoom, lipiidrakkude kasvaja, gonadoblastoom, düsgerminoom, teratoom, kooriokartsinoom) või neerupealiste (adenoom, androblastoom) korral. Neerupealiste ja munasarjade androgeeni tootvad kasvajad esinevad tüdrukutel harva.

Enneaegne telaarhe ja menarhe (äärmiselt haruldane) võivad esineda püsivate follikulaarsete tsüstide, munasarjade granuloosrakkude kasvajate, kaasasündinud ja/või ravimata hüpotüreoidismi (Van Wyck-Grombachi sündroom), östrogeene, inimese kooriongonadotropiini ja gonadotropiine tootvate kasvajate taustal, samuti östrogeenide ja östrogeenilaadsete ühendite eksogeense manustamise korral ravimite kujul või toiduainetega. GT-sõltumatu isoseksuaalne enneaegne puberteet tekib McCune-Albright-Braitzevi sündroomi korral, kui enneaegne telaarhe ja menarhe tekivad retseptorvalgu geeni (GSα valk) kaasasündinud mutatsiooni tagajärjel, mis põhjustab östrogeeni sünteesi kontrollimatut aktivatsiooni.

Tüdrukutel, kellel on osaline enneaegne puberteet, on võimalik teiseste sugutunnuste spontaanne taandareng ning lapse edasine areng toimub vastavalt vanuse normidele. Teisest küljest võib teisese sugutunnuse ilmnemist põhjustanud tausttingimus tagasiside põhimõtte kohaselt aktiveerida hüpotaalamuse struktuure ja viia täieliku enneaegse puberteedini.

Vormid

Enneaegse puberteedi ametlikult aktsepteeritud klassifikatsiooni ei ole. Praegu eristatakse gonadotropiinist sõltuvat (tsentraalset ehk tõelist) ja gonadotropiinist sõltumatut (perifeerset ehk valet) enneaegset puberteeti. RHK-10 kohaselt nimetatakse gonadotropiinist sõltuvat (GT-sõltuvat) enneaegset puberteeti tsentraalse päritoluga enneaegseks puberteediks. GT-sõltuv enneaegne puberteet on alati täielik, kuna see avaldub kõigi puberteedi tunnustega ja kasvutsoonide kiirenenud sulgumisega alla 8-aastastel tüdrukutel, säilitades samal ajal teiste organite ja süsteemide küpsemise füsioloogilise kiiruse.

GT-st sõltumatu enneaegse puberteediga patsientidel esinevad haiguse põhjusest olenevalt isoseksuaalsed või heteroseksuaalsed ilmingud. Osaliselt GT-st sõltumatut enneaegset puberteeti iseloomustab ühe puberteedi tunnuse - piimanäärmete (enneaegne thelarche), häbemekarvade (enneaegne pubarche), menstruatsiooni (enneaegne menarche) enneaegne areng, harvemini - 2 tunnust (thelarche ja menarche).

Enneaegne telaarhea on Tanneri järgi piimanäärmete ühe- või kahepoolne suurenemine Ma2-ni, sagedamini vasaku piimanäärme puhul. Sellisel juhul reeglina nibude isola pigmentatsiooni ei esine, suguelundite karvakasvu ei esine ning välis- ja sisesuguelundite östrogeeniseerumise märke ei esine.

Enneaegne häbemekarvade kasv 6–8-aastastel tüdrukutel, mis ei ole seotud teiste puberteedi tunnustega. Kui enneaegne häbemekarvade kasv esineb tüdrukutel, kellel on väliste suguelundite viriliseerumine, liigitatakse see heteroseksuaalseks gonadotropiini vabastavast hormoonist sõltumatuks enneaegseks puberteediks (GnRH-sõltumatuks).

Enneaegne menarhe on tsüklilise emakaverejooksu esinemine alla 10-aastastel tüdrukutel teiste sekundaarsete sugutunnuste puudumisel.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diagnostika varajane puberteet

Enneaegse puberteedi diagnoosimise peamine eesmärk on:

• haiguse vormi määramine (täielik, osaline);
• enneaegse puberteedi aktivatsiooni olemuse kindlakstegemine (GT-sõltuv ja GT-sõltuv);
• gonadotroopsete ja steroidhormoonide liigse sekretsiooni allika määramine.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Anamnees ja füüsiline läbivaatus

Kohustuslikud meetodid kõigile tüdrukutele, kellel on enneaegse puberteedi tunnuseid:

• anamneesi kogumine;
• füüsiline läbivaatus ja füüsilise ja seksuaalse küpsemise astme võrdlemine Tanneri järgi vanusestandarditega;
• vererõhu mõõtmine heteroseksuaalse enneaegse puberteediga tüdrukutel;
• Patsiendi psühholoogiliste omaduste selgitamine.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Laboratoorsed meetodid

FSH, LH, prolaktiini, TSH, östradiooli, testosterooni, 17-hüdroksüprogesterooni (17-OP), dehüdroepiandrosteroonsulfaadi (DHEAS), kortisooli, vaba T4 ja vaba T3 taseme määramine. LH ja FSH taseme ühekordne määramine on enneaegse puberteedi diagnoosimisel vähe informatiivne.

Steroidhormoonide tootmist stimuleerivate ja pärssivate testide läbiviimine

Sünteetilise GnRH analoogiga tehakse test hommikutundidel pärast täielikku ööund. Kuna gonadotropiini sekretsioon on pulseeriv, tuleks LH ja FSH algväärtused määrata kaks korda - 15 minutit enne ja vahetult enne gonadotropiini vabastava hormooni manustamist. Baaskontsentratsioon arvutatakse kahe mõõtmise aritmeetilise keskmisena. Igapäevaseks kasutamiseks mõeldud GnRH analoogi sisaldavat ravimit (triptoreliini) manustatakse kiiresti üks kord intravenoosselt annuses 25-50 mcg/m2 ⁽ tavaliselt 100 mcg), millele järgneb venoosse vere võtmine algtasemel, 15, 30, 45, 60 ja 90 minuti pärast. Algtaset võrreldakse mis tahes kolme kõrgeima stimuleeritud väärtusega. LH taseme maksimaalne tõus määratakse tavaliselt 30 minutit pärast ravimi manustamist ja FSH - 60-90 minutit. LH ja FSH taseme tõus enam kui 10 korda algtasemest või puberteediperioodile iseloomulike väärtusteni, st üle 5–10 RÜ/l, viitab täieliku GT-sõltuva enneaegse puberteedi tekkele. FSH taseme tõus minimaalsete LH kontsentratsioonide säilimisega vastusena triptoreliiniga testile enneaegse telarchega patsientidel näitab GT-sõltuva enneaegse puberteedi tekke väikest tõenäosust. Teiste osaliste enneaegse puberteedi vormidega lastel on LH ja FSH tase pärast testi võrdne alla 8-aastaste laste tasemega.

Enneaegse puberteediga tüdrukutel tuleks teha väike glükokortikoidide test, kui venoosses veres tuvastatakse kõrgenenud 17-OP ja/või DHEAS ja testosterooni tase. Glükokortikoidhormoone sisaldavaid ravimeid (deksametasoon, prednisoloon) tuleb võtta suu kaudu 2 päeva jooksul. Deksametasooni ööpäevane annus peaks olema 40 mcg/kg ja prednisolooni alla 5-aastastel tüdrukutel 10 mg/kg, 5-8-aastastel tüdrukutel 15 mg/kg. Testi tegemisel tuleks venoosne veri koguda hommikul enne ravimi võtmist ja 3. päeva hommikul (pärast teist võtmise päeva). Tavaliselt väheneb ravimi võtmise tagajärjel 17-OP, DHEAS ja testosterooni tase 50% või rohkem. Hormoonide kontsentratsiooni dünaamika puudumine viitab androgeeni tootva kasvaja olemasolule.

Lühi- või pikaajalise toimega sünteetilise AKTH-ga (tetrakosaktiid) tehtav test tehakse siis, kui tuvastatakse 17-OP ja DHEAS-i kõrgenenud plasmakontsentratsioon ning madal või normaalne kortisooli tase, et välistada CAH mitteklassikaline vorm. Test tuleks läbi viia haiglas, kuna pärast ravimi manustamist on võimalik vererõhu järsk tõus ja allergiliste reaktsioonide teke. Tetrakosaktiidi [α-(1-24)-kortikotropiin] manustatakse annuses 0,25–1 mg subkutaanselt või intravenoosselt kohe pärast venoosse vere võtmist kell 8–9. Lühitoimelise ravimi manustamisel hinnatakse proovi 30 ja 60 minuti pärast. Pärast pikaajalise toimega tetrakosaktiidi manustamist korratakse venoosse vere võtmist vähemalt 9 tunni pärast. Testi tulemuste hindamisel tuleks võrrelda 17-OP ja kortisooli alg- ja stimuleeritud taset. Enneaegse pubarhega patsientidel võib kahtlustada mitteklassikalist CAH-i, kui 17-OP algtaseme tase tõuseb 20–30% või rohkem kui 6 standardhälvet algtasemest. Stimuleeritud 17-OP tase üle 51 nmol/l on mitteklassikalise CAH kõige olulisem marker. Pikaajalise vabanemisega tetrakosaktiidiga testi tegemisel saab keskenduda diskriminatsiooniindeksile:

D = [0,052×(17-OP2)] + [0,005×(K1)/(17-OP1)] – [0,018×(K2)/(17-OP2),

Kus D on diskriminatsiooniindeks; K1 ja 17-OP1 on kortisooli ja 17-OP-progesterooni algtase; K2 ja 17-OP2 on hormoonide tasemed 9 tundi pärast tetrakosaktiidi manustamist. Mitteklassikalise 21-hüdroksülaasi puudulikkuse diagnoos loetakse kinnitatuks, kui diskriminatsiooniindeks ületab 0,069.

Instrumentaalsed meetodid

• Sisemiste suguelundite ultraheliuuring koos emaka ja munasarjade, piimanäärmete, kilpnäärme ja neerupealiste küpsusastme hindamisega.
• Vasaku käe ja randmeliigese röntgenülesvõte koos lapse skeleti diferentseerumisastme (bioloogilise vanuse) määramisega. Bioloogilise ja kronoloogilise vanuse võrdlus.
• Elektroentsefalograafiline ja ehhoentsefalograafiline uuring mittespetsiifiliste muutuste (patoloogilise rütmi ilmnemine, subkortikaalsete struktuuride ärritus, suurenenud krambivalmidus) tuvastamiseks, mis kõige sagedamini kaasnevad enneaegse puberteediga kesknärvisüsteemi orgaaniliste ja funktsionaalsete häirete taustal.
• T2-kaalutud aju-MRI on näidustatud kõigile tüdrukutele, kellel on rinnanäärmete areng enne 8. eluaastat, häbemekarvade kasv enne 6. eluaastat ja seerumi östradiooli tase üle 110 pmol/l, et välistada hamartoom ja muud kolmanda vatsakese ja hüpofüüsi ruumi hõivavad kahjustused. Retroperitoneaalne ja neerupealiste MRI on näidustatud enneaegse puberteediga tüdrukutele.
• Naatriumi, kaaliumi ja kloori sisalduse biokeemiline uuring venoosses veres patsientidel, kellel esinevad heteroseksuaalse enneaegse puberteedi tunnused.

Täiendavad meetodid

• Tsütogeneetiline uuring (karüotüübi määramine).
• Molekulaargeneetiline testimine steroidogeneesi ensüümi aktivaatori geeni (21-hüdroksülaas) HLA-süsteemi spetsiifiliste defektide tuvastamiseks heteroseksuaalse enneaegse puberteediga tüdrukutel.
• Oftalmoloogiline uuring, sealhulgas silmapõhja uurimine, nägemisteravuse ja nägemisväljade määramine McCune-Albright-Braitsev sündroomile iseloomulike tunnuste olemasolul.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Diferentseeritud diagnoos

GT-sõltuv enneaegne puberteet

• Haiguse idiopaatiline (sporaadiline või perekondlik) variant. Nende laste perekonnaanamnees näitab sugulaste varajast või enneaegset seksuaalset arengut. Puberteet algab füsioloogilisele lähedasel ajal, esineb varajane kasvuspurt ja piimanäärmete areng. LH, FSH, östradiooli puberteediea väärtused või puberteedi reaktsioon gonadotropiini vabastava hormooni stimuleerimisele kesknärvisüsteemi orgaanilise ja funktsionaalse patoloogia puudumisel.
• Haiguse mitteneoplastilist varianti leidub patsientidel, kellel on anamneesis kesknärvisüsteemi posttraumaatilised (sh sünnitrauma), postinflammatoorsed või kaasasündinud muutused; sünnieelsel perioodil põetud infektsioon (tsütomegalo- ja herpesviirusinfektsioon, toksoplasmoos, süüfilis, tuberkuloos, sarkoidoos), imikueas ja varases lapsepõlves (meningiit, arahnoidiit, entsefaliit, abstsessid või granulomatoossed postinflammatoorsed protsessid). Psühhoneuroloogilises seisundis ilmnevad orgaanilise psühhosündroomi tunnused: suurenenud erutuvus, emotsionaalne pidurdamatus. Neuroloogilisel uuringul ilmnevad mittespetsiifilise kesknärvisüsteemi kahjustuse sümptomid.
• Haiguse kasvajavariant tekib hüpotaalamuse hamartoomi, glioomi, ependümoomi, kolmanda vatsakese põhja arahnoidaal- või parasiitse tsüsti, hüpofüüsi adenoomi ja tsüsti, pinealoom'i kasvu tagajärjel ning väga harva - kraniofarüngioomi arengu taustal. Enamiku kasvajate eripäraks on healoomuline ja aeglane kasv vatsakese õõnsusse, millel on piiratud kontakt kolmanda vatsakese seinaga kitsa varre kujul. Kasvajate arengu käigus tekkivad sümptomid on ühtlased ja tulenevad kinnituskohast, suurusest ja tserebrospinaalvedeliku väljavoolu häire astmest. Väikesed kasvajad võivad lisaks enneaegsele puberteedile kliiniliselt avalduda ainult pikkade selgete intervallidega peavaluhoogudena. Lastel täheldatakse peavaluhoo haripunktis mõnikord üldist nõrkust, dekerebraaljäikusest tingitud veidrat rühti ja sunnitud naeru (kui kasvaja asub motoorse naeru reguleeriva piirkonna lähedal). Veelgi harvemini täheldatakse epileptiformseid krampe koos vasomotoorsete häirete ja sensoorse ärritusega (külmavärinataolised värinad lühiajaliste paroksüsmide kujul, tugev higistamine, kehatemperatuuri tõus subfebriilist 38–39 °C-ni; harvemini teadvusekaotus ja toonilised krambid). Vaimsetest häiretest on kangus ja apaatia, kuid võivad tekkida motoorse rahutuse hood.

Hüdrotsefaalia-hüpertensiivse sündroomi otseseks tagajärjeks on mitmesugused nägemiskaotuse sümptomid, mis on tingitud nibude tursest, nägemisnärvi kiasmi kahjustusest või kraniaalnärvide, peamiselt silmamotoorika närvide patoloogilisest ärritusest (anisokooria, ülespoole pilgu parees jne). Mitmed glioomid, sealhulgas hüpotaalamuse tuumadest pärinevad, võivad neurofibromatoosiga (Recklinghauseni tõbi) patsientidel põhjustada enneaegset puberteeti. Seda autosomaalselt dominantselt päritavat haigust iseloomustab neuroglia klastrite ja kiuliste koeelementide mitmekordne fokaalne proliferatsioon (avaldub nahal siledate kohvivärvi laikude või nahaaluste naastudena). Kui üks paljudest neuroglioomidest asub kliitoris, võib tekkida vale mulje väliste suguelundite maskuliniseerumisest ehk heteroseksuaalsest enneaegsest puberteedist. Iseloomulikeks tunnusteks on kaenlaaluste laigud ja mitmed siseelundite kahjustused. Luudefekte (tsüstid, kõverused) avastatakse juba esimesel eluaastal. Seljaaju närvijuurte hantlikujulised paksenemised võivad põhjustada tugevat valu, mis piirab lapse liigutusi. Võimalikud on krambid, nägemishäired ja vaimne alaareng. Neurofibromatoosiga lastel tekib enneaegne puberteet esimestel eluaastatel tõelise täieliku enneaegse puberteedina.

Orgaanilise ajupatoloogia korral ilmnevad enneaegse puberteedi sümptomid tavaliselt hiljem või samaaegselt neuroloogiliste sümptomite tekkega. Sageli langevad rindade kasvu ja menarhe algus kokku. GT-sõltuva enneaegse puberteediga kaasneb kõigi täielikult väljakujunenud sekundaarsete sugutunnuste ilmnemine (Tanneri järgi Ma4-5/P4-5) ja see lõpeb alati enneaegse menarhega. Haiguse kliinilise debüüdi kronoloogiline vanus on vahemikus 8 kuud kuni 6,5 aastat. Kõigist GT-sõltuva enneaegse puberteediga tüdrukutest säilitab ainult 1/3 puberteedi järjestuse ja kiiruse. Haiguse esimestel aastatel domineerivad kliinilises pildis östrogeenist sõltuvad puberteedi sümptomid androgeenist sõltuvate tunnuste puudumisel (isoseksuaalne vorm). Mõõdukalt küpsed piimanäärmed (Tanneri järgi Ma2) ilmnevad tavaliselt 1–3-aastastel tüdrukutel samaaegselt mõlemal küljel. Hüpotalamuse hamartoomile on iseloomulik sekundaarsete sugutunnuste varajane algus ja kiire progresseerumine. Mõnedel tüdrukutel ei pruugi haigus, mis on alanud piimanäärmete ilmnemisega (enneaegne thelarhe), pikka aega avalduda koos teiste puberteedi tunnustega. GT-sõltuva enneaegse puberteedi mittetäielik vorm püsib sageli kuni adrenarheni (6-8 aastat), mille järel tekivad kiiresti pubarhe ja menarhe (1-2 aasta jooksul). Hormonaalsed uuringud näitavad östrogeeni taseme tõusu gonadotroopsete hormoonide (LH, FSH) esialgse ja triptoreliini poolt stimuleeritud taseme tõusu taustal. GT-sõltuva enneaegse puberteedi korral vastab emaka ja munasarjade suurus (maht üle 3 mm, multifollikulaarsed struktuurimuutused - enam kui 6 folliikuli ilmumine läbimõõduga üle 4 mm) puberteedieas tüdrukute omale. Enneaegse puberteediga menstrueerivatel tüdrukutel vastavad nii munasarjade maht kui ka emaka suurus suguküpsuse näitajatele. Kõigil GT-sõltuva enneaegse puberteediga patsientidel viib luustiku kiirenenud areng kalendriea edasiliikumiseni luuea järgi 2 või enama aasta võrra ja sellele järgneva kasvutsoonide kiire sulgumiseni. Puberteedi alguses on need tüdrukud füüsilises arengus oma eakaaslastest oluliselt ees, kuid juba noorukieas on neil lühikeste jäsemete ja laia luulise vaagna, pika selgroo ja kitsa õlavöötme tõttu düsplastiline kehaehitus. Erandiks on tüdrukud, kellel on Russell-Silveri sündroomi korral GT-sõltuv enneaegne puberteet. Seda pärilikku haigust iseloomustab varases lapsepõlves emakasisene kasvupeetus, kolju luude (kolmnurkne nägu) ja skeleti (tüve ja jäsemete väljendunud asümmeetria lühikese kasvuga) moodustumise häire. Haigus esineb gonadotropiinide mõõdukalt liigse tootmise korral. Selle patoloogiaga täisajalistel vastsündinutel on ebapiisav pikkus ja kehakaal (tavaliselt alla 2000 g) ning nad jäävad oma eakaaslastest maha kasvus kõigis eluetappides. SiiskiNende laste luu- ja kalendriiga langevad kokku. Russelli-Silveri sündroomiga tüdrukutel areneb enneaegne puberteet täielikult välja 5-6-aastaselt.

Tüdrukutel, kellel on täielik GT-sõltuva enneaegse puberteedi vorm, vastab vaimne, emotsionaalne ja intellektuaalne areng, hoolimata välisest täiskasvanueast, kalendriaastale.

Täielikud vormid võivad esineda tüdrukutel, kellel on GT-st sõltumatu enneaegne puberteet, samuti pärast kiiritus- ja keemiaravi või pärast koljukasvajate kirurgilist ravi.

[ 30 ], [ 31 ]

GT-st sõltumatu enneaegne puberteet (isoseksuaalne)

Enneaegne telaarhema. Rinnanäärmete selektiivset suurenemist täheldatakse kõige sagedamini alla 3- ja üle 6-aastastel tüdrukutel. Nibude nibuväli pigmentatsiooni, suguelundite karvakasvu ning väliste ja sisemiste suguelundite östrogeenistumise märke reeglina ei esine. Enneaegse telaarhemaga tüdrukute anamneesis reeglina puuduvad andmed makroskoopilise patoloogia kohta sünnieelsel ja -järgsel perioodil. Füüsiline areng vastab vanusele. Luustiku küpsemise edenemine ei ületa 1,5–2 aastat ega progresseeru edasi. Mõnel juhul esineb enneaegse telaarhemaga tüdrukutel episoodilisi FSH ja östradiooli sekretsiooni puhanguid prepuberteedilise LH taseme taustal. Isoleeritud enneaegse telaarhemaga tüdrukutel leidub folliikuleid munasarjades 60–70% juhtudest, ulatudes mõnikord 0,5–1,5 cm läbimõõduni. Laste hormonaalses seisundis puuduvad kõige sagedamini kõrvalekalded LH ja FSH vanusenäitajate normatiivsest väärtusest. GnRH testis tuvastatakse enneaegse telaarhiaga tüdrukutel FSH vastuse suurenenud tase võrreldes tervete eakaaslastega. LH vastus on oma olemuselt prepuberteediline. Enneaegse telaarhiaga ei kaasne kiirenenud füüsiline areng. Tavaliselt vähenevad piimanäärmed iseseisvalt aasta jooksul normaalse suuruseni, kuid mõnel juhul jäävad need suurenevaks kuni puberteedieani. Gonadotroopse regulatsiooni ebastabiilsus võib 10% patsientidest viia seksuaalse arengu progresseerumiseni.

Enneaegne menarhe on tsüklilise menstruatsioonilaadse verejooksu esinemine alla 10-aastastel tüdrukutel teiste sekundaarsete sugutunnuste puudumisel. Selle seisundi põhjused pole täpsustatud. Diagnoosi panemisel aitab anamneesi uurimine (hormonaalsete ravimite tarvitamine, suures koguses fütoöstrogeenide tarbimine toiduga). Tüdrukute pikkus ja luustiku vanus vastavad kalendrieale. Uuringu käigus avastatakse suguelunditest pärit atsüklilise verise eritise perioodidel sageli östrogeeni taseme mööduvat tõusu.

Enneaegne häbemekarvade kasv on sagedasem 6–8-aastastel tüdrukutel. Tüdrukute enneaegne isoleeritud häbemekarvade kasv võib olla põhjustatud testosterooni liigsest muundumisest (isegi normaalsete väärtuste korral) aktiivseks metaboliidiks dihüdrotestosterooniks perifeerses veres. Dihüdrotestosteroon häirib rasunäärmete folliikuli loomulikku arengurütmi, hoides seda kasvufaasis. Suurenenud 5α-reduktaasi aktiivsusega tüdrukute seksuaalne ja füüsiline areng ei erine vanusenormidest. Võimalik on kliitori mõõdukas suurenemine, seetõttu pikka aega nimetati seda enneaegse häbemekarvade vormi idiopaatiliseks või konstitutsiooniliseks. Enneaegset häbemekarvade kasvu võib põhjustada testosterooni suurenenud perifeerne moodustumine neerupealiste androgeenide sekretsiooni enneaegse suurenemise taustal. Enneaegse häbemekarvade kasv on DHEAS taseme tõus puberteeditasemeni. Enneaegne häbemekarvad liigitatakse mitteprogresseeruvaks seisundiks, mis ei mõjuta normaalse puberteedi kiirust. Luu vanus ja pikkus vastavad peaaegu alati kalendrieale ja kui nad on sellest ees, siis mitte rohkem kui 2 aasta võrra. Tüdrukutel ei ole östrogeense mõju märke: piimanäärmete näärmekude ja sisemiste suguelundite suurus vastavad vanusele. Hormonaalsed parameetrid (gonadotropiinid, östradiool) vastavad prepuberteedieelsete laste omadele, sageli on DHEAS-i tase vereseerumis suurenenud puberteediväärtusteni. Enneaegse puberteediga laste uurimisel avastatakse nn mitteklassikalisi (hiline, postnataalne, kustutatud või puberteediline) CAH vorme. Enneaegne puberteed on sageli esimene marker mitmete ainevahetushäirete puhul, mis viivad metaboolse sündroomi tekkeni suguküpsetel naistel.

Van Wyck-Grombachi sündroom tekib lastel, kellel on dekompenseeritud primaarne hüpotüreoos. Mõlema kilpnäärmehormooni (türoksiini ja trijodotüroniini) raske primaarne puudulikkus põhjustab kasvupeetust, ebaproportsionaalset kehaehitust ja näoluustiku arengu hilinemist (lai sissevajunud ninaselg, alalõualuu arengupeetus, suur laup, suurenenud tagumine fontanell). Patsiendi anamneesis on näha hilinenud hammaste ilmumist ja hilinenud hammaste vahetust. Haiguse varajased sümptomid on mittespetsiifilised, laps sööb halvasti, nutab harva, kollatõbi püsib vastsündinuperioodil kauem, täheldatakse lihashüpotooniat, makroglossiat, nabasongi, kõhukinnisust ja unisust. Hilisemas haiguse kliinilises kulges tekivad ravimata patsientidel loid kõõluste refleksid ja vähenenud lihasjõud, kuiv nahk, bradükardia, hüpotensioon, madal, kare hääl, hilinenud psühhomotoorne areng ja väljendunud intellektipuuded kuni kretinismini, rasvumine ja müksedeem. Luu vanus on 2 või enam aastat ees kalendrieast ja täheldatakse enneaegseid sekundaarseid sugutunnuseid. Hormonaalne uuring näitab suurenenud prolaktiini sekretsiooni ning munasarjades leitakse sageli polütsüstilisi muutusi või üksikute follikulaarsete tsüstide ilmnemist. Suguelundite karvakasv toimub palju harvemini ja enneaegne puberteet saab täielikuks.

Enneaegne puberteet McCune-Albright-Brajtsevi sündroomi korral algab tavaliselt emakaverejooksuga, mis ilmneb varakult (keskmiselt 3-aastaselt) ja ammu enne lülisamba ja pubarche teket. Patsiente iseloomustab asümmeetriliste pigmendilaikude esinemine nahal, mis meenutavad heledat kohvivärvi geograafilist kaarti, torukujuliste luude ja koljuvõlvi luude mitmekordne fibrotsüstiline düsplaasia. Selle sündroomi korral on sageli häiritud kilpnäärme talitlus (nodulaarne struuma), akromegaalia ja hüperkortitsism on palju haruldasemad. PPS-i iseloomulikuks tunnuseks McCune-Albright-Brajtsevi sündroomi taustal on haiguse lainekujuline kulg, mille puhul vereseerumi östrogeenide tase tõuseb mööduvalt puberteediväärtusteni koos madalate (prepuberteediliste) gonadotroopsete hormoonide (LH, FSH) näitajatega.

Östrogeeni tootvad kasvajad (granuloosirakkude kasvaja, luteoom), munasarjade ja neerupealiste follikulaarsed tsüstid. Lapsepõlves on kõige levinumad follikulaarsed munasarjatsüstid. Nende tsüstide läbimõõt varieerub 2,5–7 cm, kuid enamasti on see 3–4 cm. Follikulaarse tsüsti taustal arenevad kliinilised sümptomid kiiresti. Tüdrukutel tekib rinnanibude ja nibude pigmentatsioon, piimanäärmete ja emaka kiirenenud kasv, millele järgneb verise eritise ilmumine suguelunditest ilma suguelundite karvade tekketa. Sageli täheldatakse märgatavat füüsilise arengu kiirenemist. Follikulaarsed tsüstid võivad 1,5–2 kuu jooksul läbida iseseisva pöördarengu. Spontaanse taandarengu korral või pärast tsüsti eemaldamist täheldatakse piimanäärmete ja emaka järkjärgulist vähenemist. Retsidiivide või suurte tsüstide korral võivad östrogeensete mõjude kõikumised aga põhjustada hüpotaalamuse-hüpofüüsi piirkonna aktiveerumist koos enneaegse puberteedi täieliku vormi tekkega. Erinevalt enneaegsest puberteedist, mis toimub follikulaarse munasarja tsüsti autonoomse arengu taustal, ei võimalda tsüsti eemaldamine tõelise enneaegse puberteedi korral reproduktiivsüsteemi aktiivsust kalendrieale vastavale tasemele taastada. Granuloos-stromaalrakkude kasvajad, strooma hüperplaasia ja hüpertekoos, hormonaalselt aktiivse koe elementidega teratoblastoomid, koorionepitelioomid ja munasarjade lipiidrakkude kasvajad on tüdrukutel haruldased, kuid neist on saanud östrogeenide autonoomse sekretsiooni teine kõige levinum põhjus, mis võib põhjustada enneaegse puberteedi tunnuseid. Mõnel juhul võivad östrogeene sekreteerida munasarjade stringilaadsetes sugunäärmetes asuvad gonadoblastoomid, tsüstadenoomid ja tsüstadenokartsinoomid. Sageli on sekundaarsete sugutunnuste ilmnemise järjestus moonutatud (enneaegne menarhe eelneb telarhele koos õigeaegse puberteediga). Emakaverejooks on valdavalt atsükliline, suguelundite karvakasv puudub (algstaadiumis) või on nõrgalt väljendunud. Kliiniline ja laboratoorne uuring näitab emaka suuruse suurenemist suguküpseks saamiseni, munasarja või neerupealise suuruse ühepoolset suurenemist koos kõrge östradiooli tasemega perifeerse vere seerumis gonadotropiinide prepuberteediliste väärtuste taustal. Enneaegse puberteedi eripäraks, mis tekkis östrogeeni tootvate kasvajate taustal, on bioloogilise (luu) vanuse puudumine või vähene edenemine kalendriea suhtes (mitte rohkem kui 2 aastat).

GT-st sõltumatu enneaegne puberteet (heteroseksuaalne)

Enneaegne puberteet kaasasündinud hüperplaasia kontekstis. Androgeenide, eriti androsteendiooni liigne tootmine põhjustab tüdrukutel virilisatsiooni juba sünnieelsel perioodil – alates kliitori hüpertroofiast (I staadium Praderi järgi) kuni mikropeenise moodustumiseni (V staadium Praderi järgi), mille kusiti avaneb kliitori/peenise peas. Tüdrukud omandavad heteroseksuaalseid tunnuseid. Süvenenud tupe eesruumi katva urogenitaalsiinuse olemasolu, kõrge perineum, väikeste ja suurte häbememokkade vähearenenud areng võivad viia selleni, et sündides registreeritakse laps mõnikord ekslikult meessoost lapseks, kellel esineb hüpospadia ja krüptorhidismi. Isegi väljendunud maskuliniseerumise korral on kaasasündinud hüperplaasiaga lastel kromosoomide komplekt kromosoomides 46 XX ning emaka ja munasarjade areng toimub vastavalt geneetilisele soole. 3-5-aastaselt liituvad kaasasündinud maskuliniseerumise tunnustega heteroseksuaalse enneaegse puberteedi ilmingud. Näo ja selja nahale ilmub karvakasv ja akne. Androgeensete steroidide, peamiselt DHEAS-i liigse mõju all kogevad tüdrukud puberteediaegse kasvuspurdi suurusjärgule vastavat kasvuspurti, kuid 10. eluaastaks peatub patsientide kasv epifüüsi lõhede täieliku kokkukasvamise tõttu. Füüsilise arengu ebaproportsionaalsust väljendab lühike kasv lühikeste massiivsete jäsemete tõttu. Erinevalt GT-sõltuva PPS-iga tüdrukutest, kellel on samuti lühike kasv, ilmnevad CAH taustal enneaegse puberteediga patsientidel mehelikud kehaehituse tunnused (lai õlavöötme ja kitsas lehtrikujuline vaagen). DHEAS-i ja androstenediooni anaboolne toime viib rasvkoe tihenemiseni ja lihaste hüpertroofiani. Tüdrukud näevad välja nagu "väike Herkules". Progressiivse viriliseerumisega kaasneb karvakasv näol ja jäsemetel, kõhu ja selja keskjoonel, hääl muutub karedaks, krikoidne kõhr suureneb. Piimanäärmed ei ole arenenud, sisemised suguelundid jäävad stabiilselt prepuberteedi suuruseks. Kliinilises pildis domineerivad androgeenist sõltuvad puberteedi tunnused. Enneaegse puberteediga vendade või virilisatsiooni kliiniliste ilmingutega õdede esinemine perekonnas, samuti vastsündinu perioodist alates esinevad väliste suguelundite maskuliniseerumise tunnused võimaldavad meil oletada CAH-i. Juhtudel, kui heteroseksuaalse enneaegse puberteediga tüdrukutel avastatakse enneaegne suguelundite karvakasv koos teiste virilisatsiooni tunnustega, on vaja selgitada ensümaatilise defekti tüüpi. 21-hüdroksülaasi puudulikkusega seotud CAH klassikalise vormi korral on 17-OH ja neerupealiste androgeenide, eriti androstenediooni, basaaltasemed kõrgenenud, testosterooni ja DHEAS-i tase on normaalne või kõrgenenud ning kortisooli tase madal. Raske 21-hüdroksülaasi puudulikkus viib nii deoksükortisooli kui ka deoksükortikosterooni sünteesi olulise piiramiseni.mis omakorda põhjustab aldosterooni puudulikkuse kliiniliste ilmingute teket. Mineralokortikoidide puudulikkus põhjustab CAH soolade kadu tekitava vormi varajast arengut, mis on tingitud 21-hüdroksülaasi olulisest puudulikkusest (Debré-Fiebigeri sündroom).

Selle CAH vormi õigeaegseks avastamiseks heteroseksuaalse GT-sõltumatu enneaegse puberteediga tüdrukutel on vaja mõõta vererõhku ja kui see on kõrgenenud, uurida kaaliumi, naatriumi ja kloori sisaldust vereplasmas. Üks esimesi kliinilisi sümptomeid CAH mitteklassikaliste variantide puhul on kiirenenud pubarhe. Ehhograafiline uuring võimaldab tuvastada neerupealiste kahepoolset suurenemist, mis on mitteklassikalises vormis ebaoluline või klassikalises variandis oluline ja ületab vanuse standardeid. Kui kahtlustatava CAH mitteklassikalise variandiga patsientidel on raskusi steroidhormoonide basaaltaseme tõlgendamisega (17-OP ja DHEAS taseme mõõdukas tõus vereseerumis), tehakse test sünteetilise AKTH-ga (tetrakosaktiid). Põhjalik geneetiline uuring HLA tüpiseerimisega võimaldab selgitada lapse geneetilist sugu, kinnitada CAH diagnoosi, tuvastada tüdruku kuuluvuse defekti hetero- või homosügootsete kandjate hulka ja ennustada haiguse kordumise riski järglastel.

Enneaegne puberteet, mis on põhjustatud androgeeni tootvast munasarjakasvajast (arrenoblastoom, teratoom) või neerupealise kasvajast. Selle enneaegse puberteedi vormi iseloomulikuks tunnuseks on hüperandrogeneemia sümptomite (enneaegne adrenarhe, naha ja peanaha rasunemine, mitmed lihtsad akne näol ja seljal; barüfoonia, väljendunud higilõhn) pidev progresseerumine. Androgeeni tootva munasarja- või neerupealisekasvaja olemasolu tuleks eelkõige välistada enneaegse puberteediga patsientidel, kellel on kliitori kiire suurenemine ilma sündides esinevate virilisatsioonisümptomiteta. Teiseste sugutunnuste ilmnemise järjestus on häiritud, menarhe tavaliselt puudub. Retroperitoneaalse ruumi ja vaagnaelundite ultraheli ja MRI näitavad ühe munasarja või neerupealise suurenemist. Säilinud steroidide sekretsiooni ööpäevane rütm (kortisool, 17-OP, testosteroon, DHEAS), mis on määratud vereseerumis (kell 8.00 ja 23.00), võimaldab välistada neerupealiste autonoomse steroidide tootmise. Hormonaalsed testid näitavad, et androgeensete steroidide (testosteroon, androstenedioon, 17-hüdroksüprogesteroon, DHEAS) tase on kümneid kordi kõrgem vanusestandarditest.

Ravi varajane puberteet

HT-sõltuva enneaegse puberteedi ravi eesmärk on:

• Teisese seksuaaltunnuse taandareng, menstruaalfunktsiooni pärssimine tüdrukutel.
• Kiirenenud luukoe küpsemise kiiruse pärssimine ja kasvuprognoosi parandamine.

Follikulaarsete tsüstide või munasarjade või neerupealiste hormoone tootvate kasvajate põhjustatud enneaegse puberteedi GT-st sõltumatute vormide, mis püsivad kauem kui 3 kuud, samuti koljusistes kasvajate (välja arvatud hüpotalamuse hamartoom) ravimteraapiat ei ole välja töötatud. Peamine ravimeetod on kirurgiline ravi.

Näidustused haiglaraviks

• Aju ruumi hõivavate kahjustuste kirurgiliseks raviks spetsialiseeritud neurokirurgias.
• Neerupealiste ruumi hõivavate kahjustuste, munasarjade ja maksa hormonaalselt aktiivsete kahjustuste kirurgiliseks raviks.
• Tetrakosaktiidi (ACTH) testi tegemiseks.

Ravimivaba ravi

Puuduvad andmed, mis kinnitaksid mittemeditsiinilise ravi otstarbekust kesknärvisüsteemi ruumi hõivavate kahjustuste (välja arvatud hüpotalamuse hamartoom), neerupealiste, munasarjade hormonaalselt aktiivsete kasvajate ja follikulaarsete munasarjatsüstide avastamisel, mis püsivad kauem kui 3 kuud.

Narkootikumide ravi

GT-sõltuva enneaegse puberteedi peamiseks patogeneetiliselt põhjendatud ravimteraapia tüübiks peetakse pika toimeajaga GnRH analoogide kasutamist, mis soodustavad hüpofüüsi gonadotroofide kiiret desensibiliseerumist, gonadotropiinide taseme langust ja lõpuks suguhormoonide taseme langust. GnRH analoogidega ravi viiakse läbi GT-sõltuva enneaegse puberteediga lastel, kellel on haiguse kliinilised ilmingud kiiresti progresseerunud (luukoe vanuse kiirenemine enam kui 2 aasta võrra ja kasvukiiruse kiirenemine enam kui 2 SD võrra), koos teiste puberteedi tunnustega lastel, kellel on GT-sõltumatu enneaegse puberteedi osalised vormid, korduvate menstruatsioonide esinemise korral alla 7-aastastel tüdrukutel.

GnRH agonistide kasutamine lõpliku kasvuprognoosi parandamiseks on soovitatav luueas mitte rohkem kui 11,5–12 aastat. Agonistiravi mõju pärast kasvutsoonide luustumist (12–12,5 aastat) ei ole mitte ainult nõrgalt väljendunud, vaid võib olla ka ebasoodne.

Üle 30 kg kaaluvate laste puhul kasutatakse täisannust 3,75 mg; alla 30 kg kaaluvate laste puhul kasutatakse triptoreliini või busereliini poolt annust. Ravimit manustatakse intramuskulaarselt üks kord iga 28 päeva järel kuni 8–9-aastaseks saamiseni. Võimalik on lühiajalise GnRH analoogi busereliini transnasaalne manustamine. Päevane annus on 900 mikrogrammi üle 30 kg kaaluvatele lastele või 450 mikrogrammi alla 30 kg kaaluvatele lastele (1 süst 3 korda päevas); kui enneaegse puberteedi sümptomid ei leevendu, võib ööpäevast annust suurendada 1350 mikrogrammini või 900 mikrogrammini (2 süsti 3 korda päevas), olenevalt lapse kehakaalust. Esimese 6 ravikuu jooksul täheldatakse haiguse kliiniliste sümptomite usaldusväärset positiivset dünaamikat. Ravi efektiivsust jälgitakse 3–4 kuud pärast selle alustamist, korrates testi GnRH agonistidega. Ravi on pöörduv. Gonadotropiinide ja suguhormoonide tase tõuseb algväärtusteni 3–12 kuud pärast viimast süsti ning tüdrukute menstruaalfunktsioon taastub 0,5–2 aastat pärast ravi lõpetamist. Pikaajalise kasutamise korral on reieluu epifüüsi kahjustused haruldased.

Progestogeene (medroksüprogesteroon, tsüproteroon) kasutatakse emakaverejooksu ennetamiseks progresseeruva GT-st sõltumatu enneaegse puberteedi kontekstis. Terapeutiline toime tuleneb antiöstrogeensest toimest endomeetriumile, millel on nõrk mõju puberteedi sümptomitele. Tõelise puberteedi ravis on efektiivsus madal. Medroksüprogesterooni manustatakse päevases annuses 100–200 mg/m2 ^{intramuskulaarselt} 2 korda nädalas. Pikaajalisel kasutamisel võivad tekkida hüperkortitsismi sümptomid, mis on tingitud progestageeni teatud glükokortikoidsest aktiivsusest. Tsüproterooni päevane annus on 70–150 mg/ ^m2. Ravimi pikaajaline kasutamine aeglustab ainult luude küpsemist, mõjutamata lõplikku kasvuprognoosi, kuid võib viia stressiresistentsuse nõrgenemiseni glükokortikoidide sekretsiooni pärssimise tagajärjel neerupealisekoores.

Enneaegne isoleeritud thelarche

Enneaegse rinnavähi korral ravimite kasutamist toetavad andmed puuduvad. Enneaegse rinnavähiga tüdrukutel on soovitatav iga-aastane jälgimine ja vaktsineerimise ajutine katkestamine, arvestades rindade suurenemise võimalust pärast vaktsineerimist.

Isoleeritud telarche korral kilpnäärme funktsiooni languse taustal Van Wyck-Grombachi sündroomi korral on näidustatud patogeneetiline asendusravi kilpnäärmehormoonidega. Rahvusvahelise standardi kohaselt arvutatakse päevane annus kehapindala (BSA) alusel, mis arvutatakse järgmise valemi abil: BSA = M ^0,425 × P ^0,725 × 71,84 × ^10-4,

Kus M on kehakaal, kg; P on pikkus, cm. Selle arvutuse kohaselt on naatriumlevotüroksiini päevane annus alla 1-aastastel lastel 15–20 μg/m2 ^, üle 1-aastastel lastel 10–15 μg/m2 ^. Naatriumlevotüroksiini kasutatakse pidevalt – hommikul tühja kõhuga 30 minutit enne sööki TSH ja vaba türoksiini (T4) taseme kontrolli all vereseerumis vähemalt üks kord iga 3–6 kuu tagant. Ravi adekvaatsuse kriteeriumid on normaalne TSH ja T4 tase, normaalne kasvudünaamika ja luu vanuse pidurdumine, verise eritise kadumine suguelunditest, sekundaarsete sugutunnuste pöördvõrdeline areng, kõhukinnisuse puudumine, pulsi taastumine ja vaimse arengu normaliseerumine.

Enneaegne puberteet

Enneaegse puberteedi korral ravimite otstarbekuse kohta andmed puuduvad. Tervisliku toitumise stereotüübi kujundamiseks ja kaalutõusu vältimiseks võetakse ennetavaid meetmeid:

• vähendades toidus rafineeritud süsivesikute ja küllastunud rasvade rikkaid toite. Päevase toidukoguse rasva koguhulk ei tohiks ületada 30%;
• füüsilise passiivsuse vastu võitlemine ja normaalse kaalu ja pikkuse suhte säilitamine regulaarse füüsilise koormuse abil;
• Vältige õhtutundidel vaimset ja füüsilist stressi, veenduge, et ööune kestus oleks vähemalt 8 tundi.

McCune-Albright-Braistsevi sündroom

Patogeneetilist ravi pole välja töötatud. Sagedase ja massiivse verejooksu korral võib kasutada tsüproterooni. Tsüproteroonatsetaadi ööpäevane annus on 70–150 mg/m2 ^. Tsüproteroonatsetaadil on endomeetriumile antiproliferatiivne toime, mis viib menstruatsiooni lakkamiseni, kuid ei takista munasarjatsüstide teket. Korduvate follikulaarsete munasarjatsüstide korral kasutatakse tamoksifeeni ööpäevases annuses 10–30 mg, mis on võimeline seonduma tuumaretseptoritega ja kontrollima östrogeeni taset McCune-Albright-Braitsev sündroomiga patsientidel. Ravimi kasutamine kauem kui 12 kuud aitab kaasa leukopeenia, trombotsütopeenia, hüperkaltseemia, väikeste veresoonte toonuse muutuste ja selle tagajärjel retinopaatia tekkele. Alternatiivseks ravimraviks on esimese põlvkonna aromataasi inhibiitori testolaktooni kasutamine. Ravimi toimemehhanism taandub aromataasi pärssimisele ja selle tagajärjel androstenediooni östrooniks ja testosterooni östradiooliks muundumise vähenemisele. Ravim on väga mürgine, seega on selle kasutamine lastel piiratud.

GT-st sõltumatu enneaegne puberteet (heteroseksuaalne)

Heteroseksuaalse enneaegse puberteedi korral, mille korral esineb soolade kadu tunnusteta CAH, alustatakse kõige efektiivsemat ravi enne 7. eluaastat. Laste CAH-i ravis on vaja vältida pika toimeajaga ravimite (deksametasoon) kasutamist ja arvutada kasutatava ravimi annus, mis on samaväärne hüdrokortisooniga. Glükokortikoidide algsed ööpäevased annused peaksid olema 2 korda suuremad kui kortisooni annus, tagades AKTH tootmise täieliku pärssimise. Alla 2-aastastele tüdrukutele on prednisolooni algsed ööpäevased annused 7,5 mg/m2 ^, 2-6-aastastele - 10-20 mg/ ^m2, üle 6-aastastele - 20 mg/m2 ^. Prednisolooni säilitusannus alla 6-aastastele tüdrukutele on 5 mg/m2 ^, üle 6-aastastele - 5-7,5 mg/ ^m2. Praegu on üle 1-aastaste tüdrukute CAH viriilse vormi raviks valitud ravim hüdrokortisoon. Seda määratakse alla 6-aastastele tüdrukutele päevase annusena 15 mg/m2 ^{kahes annuses ja üle 6-aastasteletüdrukutele} 10 mg/m2. AKTH sekretsiooni maksimaalseks pärssimiseks tuleb glükokortikoide võtta pärast sööki rohke vedelikuga, 2/3 päevasest annusest hommikul ja 1/3 annusest enne magamaminekut kogu eluks. Glükokortikoidide annust vähendatakse järk-järgult alles pärast laboratoorsete näitajate normaliseerumist. Glükokortikoidide minimaalset efektiivset säilitusannust jälgitakse veres 17-OP ja kortisooli taseme järgi, mis mõõdetakse kell 8 hommikul, ning mineralokortikoidide puhul plasma reniini aktiivsuse järgi. Suletud kasvutsoonide korral tuleks hüdrokortisoon asendada prednisolooniga (4 mg/m2 ⁾ või deksametasooniga (0,3 mg/m2 ⁾. Oluline on juhtida tüdrukute sugulaste erilist tähelepanu asjaolule, et stressi, ägeda haiguse, operatsiooni, kliimamuutuste, ületöötamise, mürgistuse ja muude organismile stressi avaldavate olukordade korral tuleb võtta ravimi kahekordne annus. On vaja pakkuda sugulastele tüdrukule käevõru ostmist, mis näitab diagnoosi ja hüdrokortisooni maksimaalset efektiivset annust, mida tuleks manustada eluohtlikel juhtudel.

Heteroseksuaalse enneaegse puberteedi korral kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia taustal, millega kaasnevad imikueas soolakaotuse tunnused, ja neerupealise koore kaasasündinud hüperplaasia soolaraiskava vormi korral on soovitatav kasutada fludrokortisooni, mis on ainus sünteetiline glükokortikoid mineralokortikoidide puudulikkuse asendamiseks. Ravi viiakse läbi, võttes arvesse plasma reniini aktiivsust. Ravimi algannus on 0,3 mg. Kogu päevane annus tuleb võtta päeva esimesel poolel. Seejärel vähendatakse päevane annus mitme kuu jooksul 0,05–0,1 mg-ni. Alla 1-aastaste laste säilitusannus on 0,1–0,2 mg, üle 1-aastaste laste 0,05–0,1 mg. Mõõduka kuni raske haiguse korral on soovitatav määrata kombineeritud annus 15–20 mg hüdrokortisooni tablette hommikul koos 0,1 mg fludrokortisooniga ja pärastlõunal ainult 5–10 mg hüdrokortisooni. Soola raiskava CAH vormiga tüdrukute päevane toit peaks sisaldama 2–4 g lauasoola.

Heteroseksuaalse enneaegse puberteedi korral neerupealise koore kaasasündinud hüperplaasia taustal koos hüpotaalamuse-hüpofüüsi-munasarjade süsteemi sekundaarse aktivatsiooniga tuleb glükokortikoide kombineerida GnRH analoogidega - triptoreliini või busereliiniga annuses 3,75 mg intramuskulaarselt üks kord iga 28 päeva järel kuni 8-9-aastaseks saamiseni.

Kirurgiline ravi

Kirurgilisi ravimeetodeid kasutatakse enneaegse puberteediga lastel, kes arenevad neerupealiste, munasarjade ja kesknärvisüsteemi hormonaalselt aktiivsete kasvajate taustal; kasvaja eemaldamine ei vii aga enneaegse puberteedi taandumiseni. Hüpotalamuse hamartoom eemaldatakse ainult rangete neurokirurgiliste näidustuste kohaselt. Östrogeeni tootvad follikulaarsed munasarjatsüstid, mis püsivad kauem kui 3 kuud, kuuluvad kohustuslikule kirurgilisele eemaldamisele. Kirurgilist ravi kasutatakse siis, kui on vaja korrigeerida väliste suguelundite struktuuri tüdrukutel, kellel on heteroseksuaalne enneaegne puberteet CAH taustal. Peenisekujuline või hüpertrofeerunud kliitor tuleks eemaldada kohe pärast diagnoosi, olenemata lapse vanusest. Urogenitaalsiinuse dissektsioon on soovitatav pärast suguelundite östrogeeniseerumise tunnuste ilmnemist - 10-11-aastaselt. Glükokortikoidide pikaajaline kasutamine ja loomulik östrogeenne toime aitavad kaasa perineumi kudede lõdvendamisele, mis hõlbustab oluliselt tupe sissepääsu moodustamise operatsiooni.

Näidustused teiste spetsialistidega konsulteerimiseks

• Kesknärvisüsteemi ruumihõivatute kahjustuste avastamise korral on vaja konsulteerida neurokirurgiga, et otsustada kirurgilise ravi otstarbekuse üle.
• Endokrinoloogi konsultatsioon kilpnäärme funktsionaalse seisundi selgitamiseks patsientidel, kellel esinevad hüpotüreoidismi, hüpertüreoidismi või kilpnäärme difuusse suurenemise kliinilised tunnused; lisaks kõigile McCune-Albright-Braisevi sündroomiga patsientidele endokriinsüsteemi samaaegse patoloogia välistamiseks.
• Neuroloogi konsultatsioon kesknärvisüsteemi orgaanilise patoloogia puudumisel enneaegse puberteedi tsentraalsete vormidega patsientide neuroloogilise seisundi selgitamiseks.
• Onkoloogi konsultatsioon, kui kahtlustatakse munasarjade või neerupealiste ruumi hõivava kahjustuse pahaloomulisust.

Patsiendi edasine ravi

Sõltumata ravimitüübist on tõelise või sekundaarse täieliku GT-st sõltumatu enneaegse puberteedi eduka terapeutilise efekti hädavajalikuks tingimuseks ravi järjepidevuse ja kestuse põhimõtte järgimine, kuna ravi katkestamine 3-4 kuu pärast põhjustab gonadotroopse supressiooni kadumise ja puberteediprotsesside taastumise. Ravi tuleks läbi viia vähemalt 8-9-aastaseks saamiseni. Pärast ravi katkestamist peaksid tüdrukud olema laste günekoloogi juures registreeritud kuni seksuaalse arengu lõpuni. Kõik enneaegse puberteediga diagnoositud lapsed vajavad dünaamilist jälgimist (vähemalt üks kord iga 3-6 kuu tagant) enne füsioloogilise puberteedi algust ja kogu selle perioodi vältel. Luu vanust määratakse tüdrukutel, kellel on mis tahes vormis enneaegne puberteet, üks kord aastas. GnRH-d saavatel tüdrukutel tuleb jälgida üks kord iga 3-4 kuu tagant, kuni puberteet on täielikult peatunud (kasvukiiruse normaliseerumine, piimanäärmete arengu vähenemine või lakkamine, LH ja FSH sünteesi pärssimine). GnRH test tuleks esmakordselt läbi viia dünaamiliselt pärast 3-4-kuulist ravi, seejärel üks kord aastas.

Ärahoidmine

Puuduvad tõendid, mis toetaksid väljatöötatud meetmete olemasolu tüdrukute enneaegse puberteedi ennetamiseks.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Prognoos

Enneaegse puberteedi korral võivad kasvavad pahaloomulised kasvajad ajus, munasarjades ja neerupealistes põhjustada surma.

Varajase ravi alustamisel on täheldatud kasvuprognoosi olulist paranemist patsientidel, kellel esineb mis tahes vormis enneaegne puberteet. Hiline diagnoosimine ja ravi enneaegne alustamine halvendavad oluliselt GT-sõltuva enneaegse puberteediga patsientide kasvuprognoosi ja provotseerivad haiguse transformatsiooni täielikuks vormiks osalise GT-sõltumatu enneaegse puberteedi korral.

Neoplasmidega patsientidel on eluks ebasoodne prognoos, mis on tingitud sugurakkude kasvajate suurest pahaloomulisuse protsendist. Intrakraniaalse lokaliseerimisega kasvajate kiiritamine võib viia hüpofüüsi puudulikkuse tekkeni koos järgnevate endokriinsete häiretega, mis nõuavad sobivaid endokriinse rehabilitatsiooni meetodeid.

Enneaegne thelarche areneb tõeliseks enneaegseks puberteediks vaid 10% juhtudest.

Puuduvad usaldusväärsed andmed enneaegse puberteediga naiste viljakuse ja reproduktiivtervise kohta.

[ 36 ], [ 37 ]