Erütematoosnefriit ja lupus nefriit - ravi

Erütematoosluupuse ja luupusnefriidi ravi sõltub haiguse aktiivsusest, nefriidi kliinilisest ja morfoloogilisest variandist. Neerubiopsia on vajalik morfoloogiliste muutuste tunnuste kindlakstegemiseks, et valida piisav ravi, samuti haiguse prognoosi hindamiseks. Luupusenefriidi ravi peaks vastama haiguse aktiivsusele: mida suurem on aktiivsus ja mida raskemad on haiguse kliinilised ja morfoloogilised tunnused, seda varem tuleks määrata aktiivne ravi. Luupusenefriidi ravis on viimase 20 aasta jooksul saavutatud märkimisväärseid edusamme tänu keerukate raviskeemide väljatöötamisele, mis hõlmavad peamiselt kahte ravimirühma.

• Glükokortikoidid.
  • Metüülprednisolooni või prednisolooni (pulssravi glükokortikoididega) "šoki" annuste intravenoosne manustamine soodustab kiiremat efekti saavutamist kõrge haiguse aktiivsusega patsientidel ja võimaldab lühendada suukaudse manustamise kestust suurte annuste korral, mis vähendab kõrvaltoimete tekkimise riski. Nefrootilise sündroomi, neerufunktsiooni kiire halvenemise või eriti nende kombinatsiooni korral on pulssravi õigustatud haiguse alguses.
  • Pärast pulssravi on stabiilse efekti saavutamiseks vaja jätkata glükokortikoidide suukaudset võtmist annuses 0,5–1,0 mg/kg. Glükokortikoidide pikaajaline kasutamine viib aga raskete, mõnikord eluohtlike tüsistuste tekkeni.
  • Samaaegset rasket arteriaalset hüpertensiooni ei peeta glükokortikoidide manustamise vastunäidustuseks, kuna enamasti peegeldab see protsessi aktiivsust ja kaob haiguse remissiooni ajal.
• Tsütostaatikumid on teine ravimite rühm, mille kasutamine luupusnefriidi korral on patogeneetiliselt õigustatud. Peamiselt määratakse alküülivaid aineid (tsüklofosfamiid, harvemini klorbutiin) ja antimetaboliite (asatiopriin). Viimasel ajal on üha enam kasutatud mükofenolaatmofetiili.
  • Tsütostaatikumide seas eelistatakse tsüklofosfamiidi, mida manustatakse suu kaudu või intravenoosselt (pulssravi). Tsüklofosfamiidravi on näidustatud luupusnefriidi aktiivsete vormide korral, eriti kiiresti progresseeruva luupusnefriidi korral, millel on IV klassi morfoloogilised tunnused.
  • Asatiopriini kasutatakse tavaliselt aeglaselt progresseeruvate vormide ja säilitusravi korral.
  • Mükofenolaatmofetiil on selektiivne tsütostaatikum, mille kliiniline toime on sarnane asatiopriiniga; ravimit määratakse aktiivse luupusnefriidi korral alternatiivina asatiopriinile ja tsüklofosfamiidile.
  • Tsüklosporiin A on kliinilise toime poolest glükokortikoididest parem tänu oma võimele pärssida interleukiin-2 tootmist T-abistajarakkude blokeerimise teel, kuid selle mõju natiivse DNA antikehade sünteesile on minimaalne. See asjaolu, aga ka nefrotoksilisus, piiravad selle kasutamise edukust ägeda luupuse korral. Tsüklosporiin A-d saab kasutada aeglaselt progresseeruvate luupusnefriidi vormide korral, mis tekivad ilma raske arteriaalse hüpertensioonita ja neerukoe väljendunud skleroosita, samuti säilitusravis ravimina, mis võimaldab vähendada glükokortikoidide annust ja vähendada proteinuuriat raske nefrootilise sündroomiga patsientidel.
• γ-globuliini intravenoosse manustamise teoreetiliseks aluseks peetakse anti-idiotüübi struktuuri muutust anti-idiotüübi antikehade poolt. Neid ravimeid kasutatakse ainult juhtudel, mis on resistentsed tavapärase immunosupressiivse ravi suhtes. Pärast paranemist tekivad aga sageli retsidiivid ja nefrootilise sündroomiga patsientidel esineb neerufunktsiooni mööduv halvenemine, mõnel juhul glükoosi osmootse toime tagajärjel.

Mõnikord kasutatakse luupusnefriidi kompleksses ravis antikoagulante. Aminokinoliinravimid luupusnefriidi aktiivsuse pärssimiseks on ebaefektiivsed ja neid määratakse ainult süsteemse erütematoosluupuse perifeersete vormide korral. MSPVA-sid, mis jäävad haiguse ekstrarenaalsete ilmingute korral oluliseks, luupusnefriidi korral ei kasutata, kuna need ravimid võivad viia glomerulaarfiltratsiooni vähenemiseni. Ekstrakorporaalsete ravimeetodite hulgas on endiselt oluline plasmaferees.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Luupuse nefriidi kaasaegne ravi

Luupusefriidi tänapäevane ravi (nii haiguse alguses kui ka ägenemise ajal) koosneb intensiivse immunosupressiivse ravi perioodist (induktsioonravi) ja sellele järgnevast pikaajalisest ja vähem intensiivsest säilitusravi perioodist. Induktsioonravi eesmärgid on kahjustuse arengu aeglustamine, neerufunktsiooni taastamine ja luupusefriidi remissiooni esilekutsumine protsessi immunoloogilise aktiivsuse kontrollimise kaudu. Remissiooni kindlustamiseks ja ägenemiste vältimiseks määratakse säilitusravi ravimite või raviskeemidega, millel on väiksem tüsistuste risk.

Luupusefriidi aktiivsete vormide induktsioonravi seisneb kombineeritud pulssravi manustamises glükokortikoidide ja tsüklofosfamiidiga ning säilitusravi võib olla kas pulssravi jätkamine tsüklofosfamiidiga väiksemates annustes ja pikemate intervallidega või viimase asendamine asatiopriini või mükofenolaatmofetiiliga. Induktsioonravile reageerimise kriteeriumideks luupusefriidi proliferatiivsete vormide korral on hematuuria, leukotsütuuria ja rakuliste moodustiste arvu vähenemine uriinisettes, kreatiniini kontsentratsiooni vähenemine või vähemalt stabiliseerumine veres (patsientidel, kellel on pöördumatud morfoloogilised muutused neerukoes, ei pruugi kreatiniini sisaldus veres normaliseeruda), samuti proteinuuria vähenemine. Valgu eritumise maksimaalne vähenemine toimub aga oluliselt pikema aja möödudes kui uriinisette "aktiivsuse" vähenemine ja isegi neerufunktsiooni paranemine. Luupusefriidi remissiooniks loetakse "mitteaktiivset" uriinisettet; vere kreatiniini kontsentratsioon mitte üle 1,4 mg/dl ja päevane proteinuuria mitte üle 330 mg.

Lisaks immunosupressiivsele ravile on luupusnefriidi korral näidustatud ka renoprotektiivne ravi, mille eesmärk on vähendada säilinud glomerulites intraglomerulaarse hüpertensiooni põhjustatud nefriidi mitteimmuunse progresseerumise riski.

• Sel eesmärgil on ette nähtud AKE inhibiitorid ja angiotensiin II retseptori blokaatorid, millel on lisaks antihüpertensiivsele ka antiproteinuurilisele toimele.
• Teine renoprotektsiooni meetod on hüperlipideemia (mille teke on seotud nefrootilise sündroomi ja/või antifosfolipiidantikehade esinemisega) kontrolli all hoidmine, mille puhul on välja kirjutatud lipiidide taset langetavad ravimid.

Luupuse nefriidi, eriti selle aktiivsete vormide ravi hõlmab immunosupressiivse ravi määramist.

• Kiiresti progresseeruva luupusnefriidi raviks, mille prognoos on ebasoodne ja sõltub
  maksimaalselt aktiivse ravi õigeaegsest rakendamisest, peetakse valitud ravimiks tsüklofosfamiidi pulssravi vormis.
  • Ravimeid manustatakse annuses 15–20 mg/kg kehakaalu kohta, mis on kohandatud vastavalt kreatiniini kontsentratsioonile veres ja SCF-ile (kui kreatiniini sisaldus veres on 350 μmol/l või rohkem ja SCF on 50 ml/min või vähem, tuleb annust vähendada 2 korda) 3–4-nädalaste intervallidega kombinatsioonis glükokortikoidraviga. Pulssravi tsüklofosfamiidiga tuleb läbi viia pidevalt vähemalt 6 kuud (üks pulssravi seanss kuus) ja seejärel – olenevalt kliiniliste ja laboratoorsete parameetrite dünaamikast: neerufunktsiooni täieliku taastumise ja kuseteede sündroomi minimaalsete ilmingute korral (hematuuria puudumine) võib tsüklofosfamiidi annust vähendada ja pulssravi seansside vahelisi intervalle suurendada (2, seejärel 3 kuu pärast), millele järgneb ravimite täielik ärajätmine.
  • Tsüklofosfamiidi pulssravi esimene seanss tuleks eelistatavalt kombineerida metüülprednisolooni pulssraviga (1 g 3 päeva jooksul), samaaegselt määrates prednisolooni suukaudselt annuses 1 mg/kg kehakaalu kohta päevas. Metüülprednisolooni pulsse saab korrata olukordades, kus on vaja suukaudselt manustatud glükokortikoidide annust kiiresti vähendada (tüsistuste tõttu) ja protsessi aktiivsus püsib kõrge. Pärast metüülprednisolooni intravenoosset manustamist saab suukaudse prednisolooni annust oluliselt vähendada. Prednisolooni suukaudset manustamist tuleks jätkata päevase annusega 1 mg/kg kehakaalu kohta päevas 6-8 nädala jooksul, vähendades seda järk-järgult 6 kuu järel 20-30 mg-ni päevas ja järgmise 6 kuu jooksul säilitusannuseni 5-10 mg päevas, mida tuleks võtta 2-3 aastat, mõnikord 5 aastat ja kogu elu. Tavaliselt saavutatakse sellise raviga kiiresti progresseeruva luupusnefriidi korral kliiniline ja laboratoorne remissioon 1,5-2 aasta jooksul.
  • Neerupuudulikkuse kiire progresseerumise korral võib läbi viia plasmafereesi (3 korda nädalas 1-3 nädala jooksul või üks kord iga 2-3 nädala järel, kokku 6-8 protseduuri), eelistatavalt asendades eemaldatud plasma piisava koguse värskelt külmutatud plasmaga kiirusega 15-20 mg/kg kehakaalu kohta. Plasmafereesi kasutatakse ringlevate immunoreaktantide eemaldamiseks, kuid selle kasutamise otstarbekuses luupusnefriidi korral puudub üksmeel.
  • Vajadusel tuleb immunosupressiivset ravi manustada koos hemodialüüsi seanssidega. Kui tuvastatakse DIC-sündroomi kliinilisi ja laboratoorseid tunnuseid, on näidustatud värskelt külmutatud plasma infusioon (või plasmaferees) koos antikoagulantide (hepariin), trombotsüütidevastaste ainete, proteolüüsi inhibiitorite ja reoloogiliste ainetega. Arteriaalse hüpertensiooni korrigeerimine on vajalik AKE inhibiitorite kohustusliku kasutamisega.
• Luupuse nefriidi aeglaselt progresseeruva variandi korral koos nefrootilise või aktiivse kuseteede sündroomiga on võimalik haiguse mis tahes morfoloogiline variant.
  • Hajusa või fokaalse luupusnefriidi ja mesangiokapillaarse glomerulonefriidi ravimeetodid peaksid olema peaaegu sama agressiivsed kui kiiresti progresseeruva luupusnefriidi korral, kuna ebapiisava ravi korral võib haigus progresseeruda neerupuudulikkuseks.
  • Teiste morfoloogiliste variantide (membraanne ja mesangioproliferatiivne) korral võib immunosupressioonirežiim olla leebem: ravi alguses kombineeritud pulssravi metüülprednisolooni ja tsüklofosfamiidiga, millele järgneb prednisoloon annuses 0,5 mg/kg kehakaalu kohta päevas, kombinatsioonis pulssraviga tsüklofosfamiidi või prednisolooniga annuses 50–60 mg/päevas + tsüklofosfamiid annuses 100–150 mg/päevas suu kaudu 2–3 kuu jooksul. Seejärel vähendatakse prednisolooni ööpäevaseid annuseid 20–30 mg-ni ja tsüklofosfamiidi annuseid 100–50 mg-ni (või asendatakse see asatiopriiniga samas annuses) ning ravi jätkatakse kuni remissiooni saavutamiseni.
  • Luupusefriidi morfoloogilise kinnituse puudumisel on aktiivse ravi näidustuste hulka nefrootiline sündroom, raske erütrotsütuuria, arteriaalne hüpertensioon ja neerufunktsiooni häire tunnused. Isoleeritud proteinuuria korral koos kerge erütrotsütuuriaga on võimalik vähem aktiivne ravi (monoteraapia prednisolooniga annuses 50–60 mg/päevas), kuid ravile resistentse kuseteede sündroomi korral (püsib üle 8 nädala) tuleks ravile lisada tsütostaatilisi ravimeid.

Kortikosteroidide ja tsütostaatikumide annust tuleb vähendada väga aeglaselt (palju aeglasemalt kui Brighti nefriidi korral). Pärast remissiooni saavutamist on pikaajaline säilitusravi igal juhul vajalik. Immunosupressiivse ravi lõpetamise näidustuseks, olenemata haiguse kliinilisest ja morfoloogilisest vormist, on nefriidi aktiivsuse tunnuste (proteinuuria mitte üle 0,5 g/päevas ilma erütrotsütuuriata) ja haiguse aktiivsuse seroloogiliste tunnuste puudumine vähemalt 2 aasta jooksul.

Neeruasendusravi luupusnefriidi korral

Praegu tekib terminaalse neerupuudulikkuse vorm vaid 10–15%-l luupusnefriidiga patsientidest. Selle tekkimisel on vajalik neeruasendusravi – dialüüs ja neerusiirdamine.

Ligikaudu 30–35%-l luupusnefriidiga patsientidest, kellel on saavutatud terminaalne neerupuudulikkus, tekib süsteemse erütematoosse luupuse remissioon. Luupuse nefriidi terminaalse staadiumi tunnuseks, erinevalt kroonilisest glomerulonefriidist, on aga mõnel juhul luupusprotsessi püsiv kõrge aktiivsus, mida esindavad ekstrarenaalsed sümptomid (või isoleeritud laboratoorsed kõrvalekalded, mis püsivad üldiselt umbes 30%-l hemodialüüsi saavatest patsientidest), hoolimata nefroskleroosi tekkest, mis tingib vajaduse jätkata immunosupressiivset ravi hemodialüüsi taustal. Luupuse nefriidiga dialüüsi saavate patsientide elulemus on võrreldav teiste haigustega patsientide elulemusega ja varieerub 70–90% (5-aastane elulemus). Dialüüsiravi tüüp (hemodialüüs või PD) ei mõjuta elulemust.

Neeru siirdamine tehakse patsientidele, kellel on täielik ureemia kliiniline pilt, tingimata aktiivse süsteemse erütematoosluupuse tunnuste puudumisel. Siirdamise tulemused on võrreldavad teiste patsientide rühmade tulemustega.