Fenüülpüruviini oligofreenia või fenüülketonuuria

Statistika kohaselt diagnoositakse ühel 10–15 tuhandest vastsündinust geneetiliselt määratud neurokognitiivne patoloogia – fenüülpüruuv oligofreenia, mis tekib asendamatu aminohappe fenüülalaniini metabolismi kaasasündinud häire tõttu.

Haiguse avastas esmakordselt 1930. aastatel Norras arst Ivar Foelling, kes nimetas seda hüperfenüülalanineemiaks. Tänapäeval nimetatakse seda patoloogiat tavaliselt fenüülketonuuriaks ja selle RHK 10 kood on E70.0.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Fenüülpüruuvhappe oligofreenia põhjused

Fenüülpüruvhappe oligofreenia geneetilised põhjused on lapse retsessiivne pärimine vanematelt, kes on ensüümi fenüülalaniini hüdroksülaasi (fenüülalaniin-4-monooksügenaasi) kahe muteerunud alleeli kandjad. Selle tulemusena puudub lapsel see ensüüm, mis on vajalik fenüülalaniini (proteinogeense α-amino-β-fenüülpropioonhappe) lagundamiseks türosiiniks [2-amino-3-(4-hüdroksüfenüül)propaanhape].

Geneetikud on kindlaks teinud, et selle haiguse patogenees on seotud enam kui 500 erineva homosügootse või heterosügootse struktuurimutatsiooniga 12. kromosoomis - maksaensüümi fenüülalaniini hüdroksülaasi 12q23.2 või 12q22-q24.1 geenides. Geenimutatsioon viib asjaoluni, et selle ensüümi tase, mis on vajalik valgurikkas toidus sisalduva fenüülalaniini oksüdeerimiseks, väheneb 4 või enam korda.

Selle tulemusena koguneb veres liigselt fenüülalaniini, mis on aju arengule toksiline. Sellisel juhul laguneb fenüülalaniin, mida ei saa türosiiniks muuta, deaminatsiooni teel, moodustades fenüülpüruviinhappe (2-okso-3-fenüülpropioonhape ehk fenüülpüruvaat). See hape omakorda muundatakse fenüüläädikhappeks (fenüülatsetaadiks) ja fenüülpiimhappeks (fenüüllaktaadiks), millel on negatiivne mõju aju- ja kesknärvisüsteemi rakkudele.

Teisest küljest põhjustavad fenüülpüruuvhappe oligofreenia esmased põhjused (fenüülalaniini hüdroksülaasi kaasasündinud puudulikkus ja selle tagajärg - fenüülalaniini liig) teiste aminohapete (trüptofaan, treoniin, metioniin, valiin, isoleutsiin, leutsiin) taseme langust ajus, mis häirib täielikult närviimpulsse edastavate neurotransmitterite - dopamiini ja norepinefriini - biosünteesi protsessi ning põhjustab lastel vaimse ja füüsilise arengu progresseeruvat halvenemist.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Fenüülpüruuvhappe oligofreenia sümptomid

Liigne fenüülalaniini hulk organismis avaldub imikutel ja selle esimesteks sümptomiteks on: letargia ja unisus; imemisprobleemid; krambid; oksendamine; epidermise ekseemilised kahjustused; keha, uriini ja hingeõhu kopitanud (hiire) lõhn (suurenenud fenüülatsetaadi sisalduse tõttu, mis oksüdeerub fenüülketoonideks).

Fenüülpüruvhappe oligofreenia tüüpilised sümptomid on järgmised: kasvupeetus; lihaste hüperkinees, treemor või lihastoonuse langus; psühhootilised hood, millega kaasneb motiveerimata ärrituvus ja viha; intellektuaalsete võimete vähenemine või vaimne alaareng.

Fenüülketonuuriaga lastel esineb ka hüpopigmentatsioon - oluliselt heledam ja õhem naha-, juukse- ja silmavärv võrreldes vanematega. Selle sümptomi otsene põhjus on türosiini puudus, mis epidermise melanotsüütides oksüdeerudes moodustab pigmendi melaniini.

Nagu lastepsühhiaatria spetsialistid on märkinud, sõltub fenüülpüruuvhappe oligofreenia kliiniline pilt ajurakkude kahjustuse astmest ning patoloogiaga laps võib esimestel elukuudel tunduda normaalne. Kui haigust ei tuvastatud kohe pärast sündi ja laps ei saanud pikka aega ravi, siis järgnevad tagajärjed: pöördumatu ajukahjustus ja selle tüsistused raske või sügava vaimse alaarengu (imbetsiilsuse või idiootsuse) kujul.

Ja siis võivad esineda järgmised fenüülpüruvilise oligofreenia sümptomid: lühike kasv, kraniofakiaalsed kõrvalekalded (mikrotsefaalia, väljaulatuv ülemine lõualuu, laialt asetsevad hambad, hambaemaili arengu häired), suurenenud lihastoonus ja kõõluste refleksid, hüperaktiivsus, halb liigutuste koordinatsioon ja kohmakas kõnnak, suurenenud ärrituvus ja muud käitumuslikud ja neuroloogilised probleemid kuni vaimsete häireteni.

Fenüülpüruuvhappe oligofreenia diagnoosimine

Fenüülpüruvhappe oligofreenia varajane diagnoosimine ja kiire ravi on äärmiselt olulised, vähendades vaimse alaarengu tekkeriski 80–90%-lt 6–8%-le (vastavalt CLIMB-i – Ühendkuningriigi metaboolsete haiguste riikliku teabekeskuse andmetele).

Sel eesmärgil tuleks imikutele teha fenüülketonuuria vastsündinute skriining kolmandal kuni neljandal päeval pärast sündi (erandjuhtudel 5. ja 8. päeva vahel), kasutades fenüülalaniini sisalduse määramiseks mikrobioloogilist vereanalüüsi – nn Guthrie testi.

Fenüülpüruvaadi biokeemilised uriinianalüüsid näitavad vastsündinutel samuti fenüülketonuuriat, kuid seda testi tuleks teha alles 10–12 päeva pärast sündi. Seetõttu on rahvusvaheline diagnostiline standard fenüülalaniini kontsentratsiooni määramine vereplasmas.

Uutel tehnoloogiatel, näiteks tandem-massispektromeetrial põhinev kaasaegne instrumentaalne diagnostika võimaldab meil avastada paljusid kaasasündinud ainevahetushäireid, mis viivad intellektipuudeni. See tagab geneetiliste ainevahetuspatoloogiate diferentsiaaldiagnostika, sealhulgas: galaktoseemia, ketonuuria (leutsiini, isoleutsiini ja valiini ainevahetushäired), homotsüstinuuria, glutaarhappe atsiuuria, isovaleriinhappe atsideemia, sirprakuline aneemia, türosineemia, kaasasündinud hüpotüreoos jne.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Fenüülpüruuvhappe oligofreenia ravi

Dieediteraapia on praktiliselt ainus efektiivne fenüülpüruuvhappe oligofreenia ravi, mis võimaldab aju normaalselt areneda. Kuid ravi alustamisel üle kolme- või nelja-aastastel lastel ei kõrvalda dieediteraapia juba tekkinud patoloogia sümptomeid.

Fenüülalaniini hüdroksülaasi puudulikkusega imikud ei saa rinnapiima tarbida ning neile on olemas spetsiaalsed fenüülalaniinivabad piimasegud - Lofenalac, Afenilak, Aminogran, Milupa pku1 (pku2 ja pku3), Periflex Infanta, XP Maxamum.

Dieet välistab liha, kala, linnuliha, piima, munade, juustu, kodujuustu, jäätise, kaunviljade, pähklite ja paljude teiste valku sisaldavate toodete tarbimise. Kaseiini hüdrolüsaati kasutatakse keelatud toodete toiduasendajana, et säilitada organismis valkude tasakaal - piimavalgust ekstraheeritud fenüülalaniinita aminohapete segu (ravimid Berlofan või Ipofenaat).

Kui varem uskusid arstid, et fenüülalaniinivabade segude võtmine ja spetsiaalse dieedi järgimine peaks jätkuma kuni 10 aastat (st kuni aju müeliniseerumisprotsesside lõpuni), siis nüüd on teada, et ravi lõpetamine võib viia fenüülpüruuvhappe oligofreenia intensiivsema kulguni ja pöördumatute tagajärgedeni. Samal ajal kui dieedipiiranguid järgivatel patsientidel mingeid sümptomeid ei esine.

Tänapäeval on fenüülpüruuvhappe oligofreenia (fenüülketonuuria) raviks mõeldud ravimiteks ravim Kuvan, mis põhineb sapropteriindihüdrokloriidil - ensüümi fenüülalaniini hüdroksülaasi tetrahüdrobiopteriini (BH4) kofaktori sünteetilisel asendajal. Kuvani tablette, mis on lahustatud vees, võetakse üks kord päevas - hommikul söögi ajal. Annus arvutatakse individuaalselt - vastavalt patsiendi kehakaalule (10 mg kilogrammi kohta). Ravimi kõrvaltoimete hulka kuuluvad vesine ninaeritis, ninakinnisus, peavalu, kurguvalu, oksendamine, kõhulahtisus ja aeg-ajalt ka kõhuvalu. Selle ravimi võtmine ei tühista fenüülalaniinivastast dieeti. Ravimi juhistes on märgitud, et selle kasutamist alla nelja-aastastel lastel ei ole uuritud.

Sellisel juhul viiakse fenüülpüruuvhappe oligofreenia ravi läbi fenüülalaniini taseme pideva jälgimisega veres.

Fenüülpüruuvhapeoligofreenia ehk fenüülketonuuria on pärilik haigus ja seda ei saa ennetada. Laste saamise planeerimisel on ennetamine siiski võimalik – ensüümivereanalüüs ja geneetiline test, et teha kindlaks, kas tulevased vanemad on mutantse geeni kandjad. Raseduse ajal saab teha ka vere fenüülalaniini teste.

Nagu kirjutab ajakiri Journal of Inherited Metabolic Disease, on „selle patoloogiaga patsientide prognoos ravimata jätmise korral maksimaalne eluiga kuni 30 aastat puudega inimese staatuses, kellel on raske ajufunktsiooni kahjustus (kuna fenüülalaniini tase veres aja jooksul tõuseb) ja ravi korral kuni vanaduseni, kõrghariduse ja eduka karjääriga.“