Hormoonide toimemehhanismi häirimine

Muutused kudede reaktsioonides konkreetsele hormoonile võivad olla seotud ebanormaalse hormonaalse molekuli tootmisega, retseptorite või ensüümide defitsiidiga, mis reageerivad hormonaalsele stimulatsioonile. On kindlaks tehtud endokriinsete haiguste kliinilised vormid, mille puhul hormoonide ja retseptorite interaktsioonide nihked on patoloogia põhjuseks (lipoatroofne diabeet, mõned insuliiniresistentsuse vormid, munandite feminiseerumine, neurogeenne diabeet insipidus).

Mis tahes hormooni toime ühised tunnused on toime kaskaadne võimendamine sihtrakus; olemasolevate reaktsioonide kiiruse reguleerimine uute algatamise asemel; närviregulatsiooni mõju suhteliselt pikaajaline (minutist päevani) säilimine (kiire - millisekundist sekundini).

Kõigi hormoonide puhul on algne toimefaas seondumine spetsiifilise rakulise retseptoriga, mis käivitab reaktsioonide kaskaadi, mis viib paljude ensüümide hulga või aktiivsuse muutusteni, moodustades seeläbi raku füsioloogilise vastuse. Kõik hormoonretseptorid on valgud, mis seonduvad hormoonidega mittekovalentselt. Kuna selle probleemi üksikasjalik esitamine nõuab biokeemia ja molekulaarbioloogia põhiküsimuste põhjalikku käsitlemist, antakse siinkohal vaid lühike kokkuvõte asjakohastest küsimustest.

Esiteks tuleb märkida, et hormoonid on võimelised mõjutama üksikute rakurühmade (kudede ja organite) funktsiooni mitte ainult rakulisele aktiivsusele avaldatava erilise mõju kaudu, vaid ka üldisemalt, stimuleerides rakkude arvu suurenemist (mida sageli nimetatakse troofiliseks efektiks), samuti muutes verevoolu läbi elundi (adrenokortikotroopne hormoon - näiteks AKTH mitte ainult ei stimuleeri neerupealise koore rakkude biosünteesi ja sekretoorset aktiivsust, vaid suurendab ka verevoolu steroide tootvates näärmetes).

Üksiku raku tasandil kontrollivad hormoonid tavaliselt ühte või mitut kiirust piiravat etappi rakulistes ainevahetusreaktsioonides. Peaaegu alati hõlmab selline kontroll spetsiifiliste valguensüümide suurenenud sünteesi või aktiveerimist. Selle mõju konkreetne mehhanism sõltub hormooni keemilisest olemusest.

Arvatakse, et hüdrofiilsed hormoonid (peptiidid või amiinid) rakku ei tungi. Nende kokkupuude piirdub retseptoritega, mis asuvad rakumembraani välispinnal. Kuigi viimastel aastatel on saadud veenvaid tõendeid peptiidhormoonide (eriti insuliini) "internaliseerimise" kohta, jääb selle protsessi seos hormonaalse efekti esilekutsumisega ebaselgeks. Hormooni seondumine retseptoriga käivitab rea intramembraanseid protsesse, mis viivad aktiivse katalüütilise üksuse lõhustumiseni ensüümist adenülaattsüklaas, mis asub rakumembraani sisepinnal. Magneesiumioonide juuresolekul muundab aktiivne ensüüm adenosiintrifosfaadi (ATP) tsükliliseks adenosiinmonofosfaadiks (cAMP). Viimane aktiveerib ühe või mitu raku tsütosoolis esinevat cAMP-sõltuvat proteiinkinaasi, mis soodustavad mitmete ensüümide fosforüülimist, mis põhjustab nende aktiveerimist või (mõnikord) inaktiveerimist, ning võib muuta ka teiste spetsiifiliste valkude (näiteks struktuur- ja membraanvalkude) konfiguratsiooni ja omadusi, mille tulemusel ribosoomi tasemel valgusünteesi võimendub, transmembraanse ülekande protsessid muutuvad jne, st avalduvad hormooni rakulised toimed. Selles reaktsioonikaskaadis mängib võtmerolli cAMP, mille tase rakus määrab tekkiva toime intensiivsuse. Ensüüm, mis hävitab rakusisese cAMP-i, st muundab selle inaktiivseks ühendiks (5'-AMP), on fosfodiesteraas. Ülaltoodud skeem on nn teise virgatsaine kontseptsiooni olemus, mille pakkusid esmakordselt välja 1961. aastal E. V. Sutherland jt., mis põhineb hormoonide mõju analüüsil glükogeeni lagunemisele maksarakkudes. Esimeseks virgatsaineks peetakse hormooni ennast, mis läheneb rakule väljastpoolt. Mõnede ühendite toime võib olla seotud ka cAMP taseme langusega rakus (adenülaattsüklaasi aktiivsuse pärssimise või fosfodiesteraasi aktiivsuse suurenemise kaudu). Tuleb rõhutada, et cAMP ei ole ainus seni teadaolev teine virgatsaine. Seda rolli võivad mängida ka teised tsüklilised nukleotiidid, näiteks tsükliline guanosiinmonofosfaat (cGMP), kaltsiumiioonid, fosfatidüülinositooli metaboliidid ja võimalik, et ka prostaglandiinid, mis tekivad hormooni toimel rakumembraani fosfolipiididele. Igal juhul on sekundaarsete virgatsainete kõige olulisem toimemehhanism rakusiseste valkude fosforüülimine.

Lipofiilsete hormoonide (steroid- ja kilpnäärmehormoonid) toimemehhanismiks on oletatud veel üks mehhanism, mille retseptorid ei paikne rakupinnal, vaid rakkude sees. Kuigi küsimus nende hormoonide rakku tungimise meetodite kohta on praegu vaieldav, põhineb klassikaline skeem nende vabal tungimisel lipofiilsete ühenditena. Rakus olles jõuavad steroid- ja kilpnäärmehormoonid aga oma toimeobjekti - rakutuuma - erineval viisil. Esimesed interakteeruvad tsütosoolsete valkudega (retseptoritega) ja tekkiv kompleks - steroid-retseptor - translokeerub tuuma, kus see seondub pöörduvalt DNA-ga, toimides geeniaktivaatorina ja muutes transkriptsiooniprotsesse. Selle tulemusena ilmub spetsiifiline mRNA, mis lahkub tuumast ja põhjustab ribosoomidel spetsiifiliste valkude ja ensüümide sünteesi (translatsioon). Rakku sisenevad kilpnäärmehormoonid käituvad erinevalt, seondudes otse rakutuuma kromatiiniga, samas kui tsütosoolne seondumine mitte ainult ei soodusta, vaid isegi takistab nende hormoonide tuumainteraktsiooni. Viimastel aastatel on ilmunud andmeid steroid- ja kilpnäärmehormoonide rakulise toime mehhanismide põhimõttelise sarnasuse kohta ning selle kohta, et kirjeldatud lahknevused nende vahel võivad olla seotud uurimismetoodika vigadega.

Erilist tähelepanu pööratakse ka spetsiifilise kaltsiumi siduva valgu (kalmoduliini) võimalikule rollile rakulise metabolismi moduleerimisel pärast hormoonidega kokkupuudet. Kaltsiumiioonide kontsentratsioon rakus reguleerib paljusid rakulisi funktsioone, sealhulgas tsükliliste nukleotiidide endi metabolismi, raku ja selle üksikute organellide liikuvust, endo- ja eksotsütoosi, aksonite voolu ja neurotransmitterite vabanemist. Kalmoduliini esinemine praktiliselt kõigi rakkude tsütoplasmas viitab selle olulisele rollile paljude rakuliste tegevuste reguleerimisel. Olemasolevad andmed näitavad, et kalmoduliin võib toimida kaltsiumiioonide retseptorina, st viimased omandavad füsioloogilise aktiivsuse alles pärast seondumist kalmoduliiniga (või sarnaste valkudega).

Hormooniresistentsus sõltub hormoon-retseptori kompleksi olekust või selle postretseptori toime radadest. Rakuline hormoonresistentsus võib olla põhjustatud muutustest rakumembraani retseptorites või ühenduse katkemisest rakusiseste valkudega. Need häired on põhjustatud ebanormaalsete retseptorite ja ensüümide moodustumisest (tavaliselt kaasasündinud patoloogia). Omandatud resistentsus on seotud retseptorite antikehade tekkega. Üksikute organite selektiivne resistentsus kilpnäärmehormoonide suhtes on võimalik. Näiteks hüpofüüsi selektiivse resistentsuse korral tekivad hüpertüreoos ja struuma, mis korduvad pärast kirurgilist ravi. Kortisooniresistentsust kirjeldasid esmakordselt ASM Vingerhoeds jt 1976. aastal. Vaatamata kortisooli suurenenud sisaldusele veres ei olnud patsientidel Itsenko-Cushingi tõve sümptomeid, täheldati hüpertensiooni ja hüpokaleemiat.

Haruldaste pärilike haiguste hulka kuuluvad pseudohüpoparatüreoidismi juhtumid, mis avalduvad kliiniliselt kõrvalkilpnäärme puudulikkuse tunnustena (teetania, hüpokaltseemia, hüperfosfateemia) koos paratüreoidhormooni taseme tõusu või normaalse tasemega veres.

Insuliiniresistentsus on II tüüpi suhkurtõve patogeneesi üks olulisi lüli. See protsess põhineb insuliini retseptoriga seondumise ja signaaliülekande häirumisel läbi membraani rakku. Selles mängib olulist rolli insuliiniretseptori kinaas.

Insuliiniresistentsus põhineb glükoosi vähenenud omastamisel kudedes ja sellest tulenevalt hüperglükeemial, mis viib hüperinsulineemiani. Suurenenud insuliinitase suurendab glükoosi omastamist perifeersetes kudedes, vähendab glükoosi tootmist maksas, mis võib viia normaalse veresuhkru tasemeni. Kui pankrease beetarakkude funktsioon väheneb, on glükoositaluvus häiritud ja tekib suhkurtõbi.

Nagu viimastel aastatel selgunud, on insuliiniresistentsus koos hüperlipideemia ja arteriaalse hüpertensiooniga oluline tegur mitte ainult suhkurtõve, vaid ka paljude teiste haiguste, näiteks ateroskleroosi, hüpertensiooni ja rasvumise patogeneesis. Sellele juhtis esmakordselt tähelepanu Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] ja nimetas seda sümptomite kompleksi metaboolseks sündroomiks "X".

Kudede keerulised endokriin-metaboolsed häired võivad sõltuda kohalikest protsessidest.

Rakuhormoonid ja neurotransmitterid toimisid algselt koefaktoritena – ainetena, mis stimuleerisid rakkude kasvu ja liikumist ruumis, tugevdasid või aeglustasid teatud biokeemilisi ja füsioloogilisi protsesse organismis. Alles pärast endokriinsete näärmete moodustumist tekkis peen hormonaalne regulatsioon. Paljud imetajate hormoonid on samuti koefaktorid. Seega toimivad insuliin ja glükagoon lokaalselt koefaktoritena rakkudele saarekeste sees. Järelikult mängib hormonaalne regulatsioonisüsteem teatud tingimustes eluprotsessides juhtivat rolli, et säilitada organismis homöostaasi normaalsel tasemel.

1968. aastal esitas silmapaistev inglise patoloog ja histokeemik E. Pearce teooria spetsialiseerunud, kõrgelt organiseeritud neuroendokriinse rakulise süsteemi olemasolust organismis, mille peamine spetsiifiline omadus on selle koostisosade võime toota biogeenseid amiine ja polüpeptiidhormoone (APUD-süsteem). APUD-süsteemi kuuluvaid rakke nimetatakse apudotsüütideks. Funktsiooni olemuse järgi saab süsteemi bioloogiliselt aktiivsed ained jagada kahte rühma: ühendid, mis täidavad rangelt määratletud spetsiifilisi funktsioone (insuliin, glükagoon, AKTH, STH, melatoniin jne), ja ühendid, millel on mitmesuguseid funktsioone (serotoniin, katehhoolamiinid jne).

Neid aineid toodetakse peaaegu kõigis organites. Apudotsüüdid toimivad koe tasandil homöostaasi regulaatoritena ja kontrollivad ainevahetusprotsesse. Seetõttu tekivad patoloogia korral (apudoomide ilmnemine teatud organites) endokriinse haiguse sümptomid, mis vastavad sekreteeritavate hormoonide profiilile. Apudoomide diagnoosimine on märkimisväärne ja põhineb üldiselt vere hormoonide sisalduse määramisel.

Hormoonide kontsentratsiooni mõõtmine veres ja uriinis on endokriinsete funktsioonide hindamise kõige olulisem vahend. Uriinianalüüsid on mõnel juhul praktilisemad, kuid hormoonide tase veres peegeldab täpsemalt nende sekretsiooni kiirust. Hormoonide määramiseks on olemas bioloogilised, keemilised ja küllastusmeetodid. Bioloogilised meetodid on tavaliselt töömahukad ja madala spetsiifilisusega. Samad puudused on omased paljudele keemilistele meetoditele. Kõige laialdasemalt kasutatakse küllastusmeetodeid, mis põhinevad märgistatud hormooni asendamisel spetsiifilisest sidemest kandjavalkude, retseptorite või antikehadega analüüsitavas proovis sisalduva loodusliku hormooni poolt. Sellised määramised peegeldavad aga ainult hormoonide füüsikalis-keemilisi või antigeenseid omadusi, mitte nende bioloogilist aktiivsust, mis ei ole alati kokkulangevad. Mõnel juhul viiakse hormoonide määramine läbi kindla koormuse all, mis võimaldab meil hinnata konkreetse näärme reservvõimsust või tagasisidemehhanismide terviklikkust. Hormooni uurimise eeltingimuseks on teadmised selle sekretsiooni füsioloogilistest rütmidest. Hormoonide sisalduse hindamise oluline põhimõte on reguleeritud parameetri (näiteks insuliini ja glükeemia) samaaegne määramine. Muudel juhtudel võrreldakse hormooni taset selle füsioloogilise regulaatori sisaldusega (näiteks türoksiini ja kilpnääret stimuleeriva hormooni - TSH) määramisel. See hõlbustab tihedalt seotud patoloogiliste seisundite (primaarne ja sekundaarne hüpotüreoidism) diferentsiaaldiagnostikat.

Kaasaegsed diagnostilised meetodid võimaldavad mitte ainult tuvastada endokriinset haigust, vaid ka määrata kindlaks selle patogeneesi esmase seose ja sellest tulenevalt endokriinse patoloogia tekke algpõhjuse.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]