Hormoonide toimemehhanismi häired

Muutuvad koe vastuseid konkreetse hormooni võib ebanormaalse tootmisega seotud hormoonidega molekulide defitsiitse retseptorite või ensüüme, mis reageerivad stimulatsioonile. Selgus kliinilised vormid endokriinsed haigused, mille gormonretseptornogo interaktsiooni nihked põhjustavad patoloogiat (lipoatrofichesky diabeet, teatud vormide insuliiniresistentsuse, munandivähk feminisatsioonist moodustada neurogeenne suhkruta diabeet).

Mis tahes hormoonide toimemehhanismide ühised omadused on kaskaadi efektiivsuse suurendamine sihtrakus; olemasolevate reaktsioonide määra reguleerimine, mitte uute algatamine; suhteliselt pikk (minut päevani) närvide reguleerimise mõju säilitamine (kiire - millisekunditest sekundini).

Kõigi hormooni algfaasis tegutsemisviis on seonduvad spetsiifilise rakulise retseptoriga, mis vallandab kaskaadi reaktsioonid, mis viivad koguse muutumine või aktiivsust mitmete ensüümide mis moodustab füsioloogilise rakuvastus. Kõik hormonaalsed retseptorid on valkud, mis hormoonide mittekovalentselt seonduvad. Kuna selle probleemi enam-vähem üksikasjaliku kirjelduse katse eeldab biokeemiliste ja molekulaarbioloogiliste põhiküsimuste põhjalikku katvust, esitatakse siin ainult lühike kokkuvõte asjakohastest küsimustest.

Kõigepealt tuleb märkida, et hormoonid võivad mõjutada funktsioon üksikute rakurühmade (kudede ja organite) mitte ainult spetsiaalse mõju rakkude aktiivsust, kuid üldisemalt, stimuleerides rakkude arvukuse kasvus (mida sageli nimetatakse troofiliste efekt), samuti muutuvate verevoolu läbi keha (adrenokortikotroopne hormoon - ACTH, näiteks mitte ainult stimuleerib sekretoorne ja biosünteesireaktsioonidel aktiivsust neerupealise rakud, vaid suurendab ka verevoolu steroidprodutsiruyuschih näärmed).

Üksiku raku tasandil reguleerivad hormoonid üht või mitut raku ainevahetuse reaktsiooni kiiruse piiravat etappi. Peaaegu alati tähendab selline kontroll spetsiifiliste ensüümvalkude sünteesi või aktiveerumist. Selle mõju konkreetne mehhanism sõltub hormooni keemilisest olemusest.

Arvatakse, et hüdrofiilsed hormoonid (peptiidid või amiinid) ei tungi rakku. Nende kontakt piirdub retseptoritega, mis paiknevad raku membraani välispinnal. Kuigi viimastel aastatel pakkunud selgeid tõendeid "internalization" peptiid hormoonid (nt insuliin), suhe protsessi induktsiooni hormooni toime on ebaselge. Binding hormooniretseptorpositiivsete vallandab rea intramembraansest protsesse, mis viivad kõrvaldamise sisepinnale asuvad rakumembraanile ensüümi adenülaattsüklaasi aktiivse katalüütilise ühiku. Kohalolekul magneesiumioonid aktiivne ensüüm muundab adenosiintrifosfaat (ATP), et tsüklilise adenosiinmonofosfaadi (cAMP). Viimase aktiveerib ühe või mitme sellise esinevad tsütosooli rakkudes cAMP-sõltuva proteiini kinaaside, mis soodustavad fosforüülimise mitmeid ensüüme, mis on vastutav nende aktiveerimist või (mõnikord) inaktiveerimine, võib samuti muuta konfiguratsiooni ja omadused muud spetsiifilised valgud (nt struktuuri- ja membraan), kusjuures tõhustatud valgusünteesi ribosoomide tasememuutuse- transporti läbi membraani protsesse jms. D., vol. E. Esineb raku hormooni toimet. Selles reaktsioonikaskaadis on võtmeroll cAMP-ga, mille tase rakus määrab arendava efekti intensiivsuse. Hävitades ensüümi rakusisese cAMP, t. E. Remiteeruvat inaktiivseks ühendi (5'-AMP) nähakse fosfodiesteraasi. Ülaltoodud skeem on teise vahendaja niinimetatud mõiste, mis esmakordselt 1961. Aastal pakuti, sisuks. E. Sutherland et al. Mis põhineb glüko- geeni lagunemise mõju maksa rakkudes hormoonide toime analüüsil. Esimene vahendaja on hormoon ise, mis sobib väljaspool rakku. Mõjusid mõned ühendid võivad olla seotud vähenenud cAMP taset rakus (inhibeerimise kaudu adenülaattsüklaasi aktiivsuse või suurendamine fosfodiesteraasi aktiivsus). Tuleb rõhutada, et cAMP ei ole seni teadaolev ainus teine vahendaja. See võiks olla ka muid tsüklilisi nukleotiide nagu tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP), kaltsiumi ioonid, metaboliidid fosfatidülinositooli ja võimalusel Prostaglandiinid genereeritud toimel hormooni rakumembraanis fosfolipiidid. Igal juhul on teise vahendaja kõige olulisem toimemehhanism rakusisese valgu fosforüleerimine.

Teine mehhanism on postuleeritud seoses lipofiilsete hormoonide (steroidide ja kilpnäärme) toimega, mille retseptorid paiknevad mitte rakupinnal, vaid rakkude sees. Kuigi küsimus, kuidas need hormoonid rakku praegu sisenevad, on endiselt vastuolulised, põhineb klassikaline skeem nende vabal läbitungimisel lipofiilsete ühenditena. Siiski, kui rakus, steroid ja kilpnäärme hormoonid toimivad objektile tema tegevus - rakutuuma - erinevalt. Esimese suhelda tsütosoolivalke (retseptorid) ja saadud kompleks - steroidretseptori - translokeerub tuuma, kus see seondub pöörduvalt DNA toimiv geeni aktivaatori ja muutvate transkriptsiooni protsesse. Selle tulemusena ilmneb spetsiifiline mRNA, mis jätab tuuma ja põhjustab ribosoomide (translatsioon) spetsiifiliste valkude ja ensüümide sünteesi. Järgmises teo lõksus puuri kilpnäärmehormoonid seondu otseselt kromatiini rakutuuma, arvestades tsütosooli siduvaid mitte ainult aitab, kuid isegi kõrvaldab tuumainteraktsioon nende hormoonide. Viimastel aastatel on tekkimas tõendeid põhimõtteliselt sarnased mehhanismid rakulise toime steroid ja kilpnäärme hormoonid ja et kirjeldatud erinevused nende vahel võib olla seotud vead uurimismeetodeid.

Erilist tähelepanu pööratakse ka spetsiifilise kaltsiumi siduva valgu (kalmoduliini) võimalikule rollile rakkude metabolismi moduleerimisel pärast hormoonidega kokkupuutumist. Kontsentratsioon Katsiumiioonide rakus reguleerib paljusid rakufunktsioone sealhulgas metabolism tsükliliste nukleotiidide ise, raku liikuvus ja tema individuaalsest organellid endo- ja eksotsütoos aksonalnyi valiku ja neurotransmitterite. Kalmoduliini peaaegu kõigi rakkude olemasolu tsütoplasmas võimaldab võtta endale olulise osa paljudes rakulistes tegevustes. Olemasolevad andmed näitavad, et kalmoduliin võib mängida kaltsiumioonide retseptori rolli, st viimane omandab füsioloogilist aktiivsust alles pärast nende seostamist kalmoduliiniga (või sarnaste valkudega).

Hormooni vastupanu sõltub kompleksse hormooni retseptori kompleksi seisundist või selle retseptorite järgnevast toimest. Rakusisesed resistentsus hormoonide vastu võib olla tingitud rakumembraanide retseptorite muutusest või rakusisese valgu seotuse rikkumisest. Need häired on tingitud ebanormaalsete retseptorite ja ensüümide moodustumisest (sagedamini kaasasündinud patoloogia). Omandatud resistentsus on seotud retseptorite antikehade esinemisega. Võimalik üksikute elundite selektiivne resistentsus kilpnäärme hormoonide suhtes. Hüpofüüsi selektiivse resistentsuse korral tekivad näiteks hüpertüreoidism ja goiter, mis korduvad pärast kirurgilist ravi. Resistentsust kortisoonile kirjeldasid esmalt A. S. M. Vingerhoeds jt. 1976. Aastal. Hoolimata kortisooli sisalduse tõusust veres ei täheldatud Itenko-Cushingi tõve sümptomeid, täheldati hüpertensiooni ja hüpokaleemiat.

Harvadel juhtudel pärilike haiguste hulka pseudohypoparathyreosis kliiniliselt avaldub haiguse sümptomite kõrvalkilpnäärmetes (Tetania, hüpokaltseemia, hüperfosfateemia) normaalsel või kõrgendatud tase veres parathormoon.

Insuliiniresistentsus on üks II tüüpi diabeedi patogeneesis olulistest seostest. Selle protsessi keskmes on retseptori suhtes insuliini sidumise ja signaali ülekandmine membraanist rakku. Selle tähtsus on antud insuliini retseptori kinaasile.

Insuliiniresistentsuse aluseks on glükoosi imendumise vähenemine kudedes ja järelikult ka hüperglükeemia, mis põhjustab hüperinsulineemiat. Suurenenud insuliin suurendab glükoosi imendumist perifeersetes kudedes, vähendab maksa kaudu glükoosi moodustumist, mis võib viia normaalsele glükoosile veres. Pankrease beeta-rakkude funktsioonide vähenemisega on glükoositaluvuse häire ja areneb diabeet.

Nagu selgus, on viimastel aastatel insuliiniresistentsuse kombineerida hüperlipideemia, hüpertensiooni on oluline tegur patogeneesis mitte ainult diabeet, vaid ka paljude teiste haiguste, nagu ateroskleroos, hüpertensioon, rasvumine. Seda esimest korda rõhutas Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] ja nimetas seda sümptomite kompleksset metaboolset sündroomi "X".

Komplekssed endokriin-ainevahetushäired kudedes võivad sõltuda kohalikest protsessidest.

Rakulised hormoonid ja neurotransmitterid tegutsesid esiteks kofaktoritena, ained, mis stimuleerivad rakkude kasvu, nende liikumist ruumis, teatud biokeemiliste ja füsioloogiliste protsesside tugevdamist või aeglustamist organismis. Alles pärast endokriinsete näärmete moodustumist ilmnes õhuke hormonaalne regulatsioon. Paljud imetajate hormoonid on ka kofaktorid. Nii toimivad insuliin ja glükagoon salletes rakkudes kohapeal kofaktoritena. Järelikult on teatud tingimustel hormonaalse regulatsiooni süsteemil oluline roll elutööprotsessis, et säilitada normaalse taseme homöostaas kehas.

Aastal 1968, suur inglise patoloog ja histochemists E. Pierce oli arenenud teooria olemasolu keha spetsialiseeritud rakkude neuroendokriinse süsteemi peamine tunnusjoon, mis on erimahtuvus selle komponendi rakkude arendada biogeensete amiinide ja polüpeptiidi hormoonid (Apud-süsteem). APUD-süsteemi sisenevaid rakke nimetati apudotsüütideks. Poolt, milline on funktsioon bioloogilist toimeainet süsteemi saab jagada kahte rühma: ühendi tegutsevad rangelt teatud spetsiifilisi funktsioone (insuliin, glükagoon, ACTH, kasvuhormoon, melatoniini jne) ja ühendid, mitme funktsiooniga (serotoniin, katehhoolamiinide jt.).

Neid aineid toodetakse peaaegu kõigis elundites. Apodotsüüdid toimivad koe tasemel homöostaasi reguleerivatena ja kontrollivad metaboolseid protsesse. Järelikult areneb patoloogia (teatud organites abortide ilmnemine) endokriinse haiguse sümptomid, mis vastavad sekreteeritud hormoonide profiilile. Rõnga diagnoosimine on märkimisväärne väljakutse ja see põhineb verehormoonide üldisel määratlusel.

Hormooni kontsentratsiooni mõõtmine veres ja uriinis on kõige olulisem sisesekretsioonifunktsioonide hindamise vahend. Uriini analüüsid on mõnel juhul praktilisemad, kuid hormoonide sisaldus veres vastab täpsemalt nende sekretsiooni kiirusele. Hormoonide määramiseks on olemas bioloogilised, keemilised ja karboniseerimismeetodid. Bioloogilised meetodid on reeglina töömahukad ja vähese spetsiifilisusega. Sama puudujäägid on omane paljudele keemilistele meetoditele. Enimkasutatud meetodeid Gaseerituse põhineb nihkumise märgistatud hormoonil spetsiifilise seonduva kandurvalkude, antikehad või looduslike retseptorite hormooni Proovis sisalduvad. Kuid sellised määratlused kajastavad ainult hormoonide füüsikalis-keemilisi või antigeenseid omadusi, mitte nende bioloogilist aktiivsust, mis ei lange alati kokku. Mitmel juhul on hormoonide määramine spetsiifiliste koormuste tingimustes, mis võimaldab hinnata konkreetse näärmega varuvõimalusi või tagasiside mehhanismide ohutust. Hormooni uurimise kohustuslik eeldus peaks olema teadlik selle sekretsiooni füsioloogilistest rütmidest. Hormoonide sisalduse hindamise oluline põhimõte on reguleeritud parameetri (näiteks insuliini ja glükeemia) samaaegne kindlaksmääramine. Muudel juhtudel hormooni taset võrreldakse selle esialgu füsioloogiliseks regulaatoriks (nt määramisel türoksiini ja TSH - TTG). See aitab kaasa lähedaste patoloogiliste seisundite (esmane ja sekundaarne hüpotüreoidism) diferentseeritud diagnoosile.

Kaasaegsed diagnostilised meetodid võimaldavad mitte ainult endokriinse haiguse tuvastamist, vaid ka selle patogeneesi esmase seose kindlakstegemist ja sellest tulenevalt endokriinse patoloogia tekke põhjuseid.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]