Hormoonresistentne eesnäärmevähk - ravi

Hormoonidele allumatu eesnäärmevähk on heterogeenne haigus, mis hõlmab mitut patsientide alarühma, kellel on erinev keskmine eluiga.

Hormoonrefraktaarse eesnäärmevähiga patsientide ligikaudne eluiga sõltuvalt kliinilisest pildist

Kliiniline pilt	Patsiendi eeldatav eluiga
Asümptomaatiline PSA tõus
Metastaase pole Minimaalsed metastaasid Suur hulk metastaase	24–27 kuud 16–18 kuud 9–12 kuud
PSA sümptomaatiline suurenemine
Minimaalsed metastaasid Suur hulk metastaase	14–16 kuud 9–12 kuud

Esialgu efektiivse ravi järel progresseeruva eesnäärmevähi defineerimiseks on kasutatud suurt hulka termineid. Siiski on vaja eristada androgeenist sõltumatut, kuid hormoontundlikku eesnäärmevähki tõeliselt hormoonrefraktaarsest eesnäärmevähist. Esimesel juhul on sekundaarsetel hormonaalsetel manipulatsioonidel (antiandrogeenide, östrogeenide, glükokortikoidide ärajätmine) tavaliselt erinev mõju.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Hormoonidele resistentse eesnäärmevähi kriteeriumid

• Testosterooni kastratsioonitase seerumis.
• Kaks või enam tulemust, mille korral PSA tase on 50% kõrgem nadiirist kolmel järjestikusel testil 2-nädalase intervalliga.
• Antiandrogeenide katkestamine vähemalt 4 nädalaks (vajalik hormoonrefraktaarse eesnäärmevähi diagnoosi kinnitamiseks).
• PSA tõus vaatamata sekundaarsele hormonaalsele manipuleerimisele (vajalik hormoonrefraktaarse eesnäärmevähi diagnoosi kinnitamiseks).
• Metastaaside levik luudesse või pehmetesse kudedesse.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Hormoonrefraktaarse eesnäärmevähiga patsientide ravi efektiivsuse hindamine

Kuigi puudub täielik arusaam sellest, kuidas ravi mõjutab PSA taset, on see marker üks peamisi patsiendi ellujäämise ennustajaid. PSA taset tuleks hinnata koos kliiniliste andmetega.

Seega määrab PSA hulga pikaajaline (kuni 8 nädalat) vähenemine ravi ajal enam kui 50% reeglina patsientide oluliselt pikema eluea.

Sümptomaatiliste metastaatiliste luukahjustustega patsientidel võib valu intensiivsuse vähenemine või selle täielik kadumine olla ravi efektiivsuse hindamise parameetriks.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Androgeeni blokaad hormoonresistentse eesnäärmevähiga patsientidel

Eesnäärmevähi progresseerumine kastratsiooni taustal tähendab haiguse üleminekut androgeenirefraktaarsele vormile. Enne selle diagnoosi seadmist on aga vaja veenduda, et testosterooni tase veres vastab kastratsiooni tasemele (alla 50 ng/dl).

Vaatamata eesnäärmevähi üleminekule hormoonrefraktaarsele vormile tuleb androgeenide blokaadi säilitada. Andmed selle kohta, et androgeenide blokaadi säilitamine võimaldab patsientide eluiga pikendada, on vastuolulised, kuid enamik teadlasi on selle vajalikkuses ühel meelel.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Teise rea hormonaalne ravi

Androgeenide blokaadi taustal eesnäärmevähi progresseerumisega patsientidel on võimalikud järgmised ravivõimalused: antiandrogeenide ärajätmine, antiandrogeenide lisamine ravile, ravi östrogeenide, adrenolüütikumide ja teiste praegu uuritavate uute ravimitega.

Olenemata esialgsest hormonaalse ravi valikust (meditsiiniline/kirurgiline kastratsioon või ionoteraapia antiandrogeenidega), on vaja luua maksimaalne androgeenide blokaad, lisades raviskeemi vastavalt antiandrogeene või LHRH analooge.

Tulevikus, kui patsiendi raviks kasutatakse antiandrogeeni flutamiili, saab selle asendada bikalutamiidiga annuses 150 mg, mille toimet täheldatakse 25–40% patsientidest.

Teise rea hormonaalse ravi alustamise kohustuslik tingimus on testosterooni hulga määramine veres ja selle säilitamine kastreerimistasemel.

Haiguse edasise progresseerumise korral on üheks ravivõimaluseks antiandrogeenravimite ärajätmine. Sellisel juhul tekib umbes kolmandikul hormoonrefraktaarse eesnäärmevähiga patsientidest 4-6 nädala jooksul pärast ravimi ärajätmist antiandrogeeni võõrutussündroom (PSA taseme langus enam kui 50%). Toime kestus reeglina ei ületa 4 kuud.

Arvestades, et umbes 10% ringlevatest androgeenidest sünteesitakse neerupealistes, võib nende eemaldamine verest (kahepoolne adrenalektoomia, ravimite eemaldamine) peatada hormoonresistentse eesnäärmevähi progresseerumise, kuna mõned kasvajarakud säilitavad reeglina hormonaalse tundlikkuse. Selle eesmärgi saavutamiseks kasutatakse ketokonasooli ja glükokortikoide; ravivastus nende ravimitega ilmneb keskmiselt 25%-l patsientidest (kestus umbes 4 kuud).

Teise rea ravina on võimalik kasutada ka suuri östrogeenide annuseid, mille toime eeldatavasti realiseerub otsese tsütotoksilise toime kaudu kasvajarakkudele. Kliinilise efektiga, mis saavutatakse keskmiselt 40%-l patsientidest, kaasnevad sageli kardiovaskulaarsüsteemi tüsistused (alajäsemete süvaveenitromboos, müokardiinfarkt).

Mittehormonaalne ravi (tsütotoksilised ravimid)

Praegu kasutatakse hormoonrefraktaarse haigusega eesnäärmevähi ravis mitmeid keemiaravi skeeme. Patsientide elulemuse analüüsi põhjal on veidi efektiivsemad raviskeemid, mis kasutavad dotsetakseeli, võrreldes mitoksantrooni ja viimase kombinatsioonidega prednisolooniga. Kõrvaltoimete raskusaste erinevate raviskeemide kasutamisel üldiselt ei erine. Dotsetakseeliga ravitud patsientide keskmine elulemus on 15,6–18,9 kuud. Keemiaravi ravimite manustamise aeg määratakse tavaliselt individuaalselt; iga patsiendiga tuleks arutada keemiaravi ainete kasutamisest saadavat potentsiaalset kasu ja võimalikke kõrvaltoimeid.

Üks efektiivsemaid raviskeeme on praegu dotsetakseeli kasutamine annuses 75 mg/m2 iga 3 nädala järel. Dotsetakseeli kasutamisel esinevad tavaliselt kõrvaltoimed: müelosupressioon, tursed, väsimus, neurotoksilisus, maksafunktsiooni häired.

Enne ravi alustamist on vaja topeltkinnitust PSA taseme progresseeruva tõusu kohta hormoonravi taustal. Tsütotoksilise ravi efektiivsuse õigeks tõlgendamiseks peaks PSA tase enne selle alustamist olema üle 5 ng/ml.

Praegu uuritakse dotsetakseeli kombinatsioone kaltsitriooliga, samuti alternatiivseid keemiaravi raviskeeme, mis kasutavad pegüleeritud doksorubitsiini, estramustiini, tsisplatiini, karboplatiini ja teisi aineid, ning tulemused on julgustavad.