I tüüpi mukopolüsahhariidoos: põhjused, sümptomid, diagnoos, ravi

I tüüpi mukopolüsahharidoos (sünonüümid: lüsosomaalne αL-iduronidaasi puudulikkus, Hurleri, Hurler-Scheie ja Scheie sündroomid).

I tüüpi mukopolüsahharidoos on autosoom-retsessiivne haigus, mis tuleneb lüsosomaalse αL-iduronidaasi aktiivsuse vähenemisest. See valk osaleb glükosaminoglükaanide metabolismis. Haigusele on iseloomulikud siseorganite, skeletisüsteemi, psühhoneuroloogiliste ja kardiopulmonaalsete häirete progresseeruvad häired.

RHK-10 kood

• E76 Glükosaminoglükaani metabolismi häired.
• E76.0 I tüüpi mukopolüsahharidoos.

Epidemioloogia

Mukopolüsahharidoos I on panetniline haigus, mille keskmine esinemissagedus populatsioonis on 1 juhtum 90 000 elussünni kohta. Hurleri sündroomi keskmine esinemissagedus Kanadas on 1 juhtum 100 000 elussünni kohta, Hurleri-Scheie sündroomi puhul 1 juhtum 115 000 kohta ja Scheie sündroomi puhul 1 juhtum 500 000 kohta.

Klassifikatsioon

Sõltuvalt haiguse kliiniliste sümptomite raskusastmest eristatakse kolme mukopolüsahharidoosi I vormi: Hurleri, Hurler-Scheie ja Scheie sündroomid.

I tüüpi mukopolüsahharidoosi põhjused

Mukopolüsahharidoos I on autosoom-retsessiivne haigus, mis tekib lüsosomaalse alfa-L-iduronidaasi struktuurgeeni mutatsioonide tagajärjel.

Alfa-L-iduronidaasi geen - IDUA - asub 4. kromosoomi lühikesel harul lookuses 4p16.3. Praegu on teada üle 100 erineva IDUA geeni mutatsiooni . Valdav arv teadaolevaid mutatsioone on punktmutatsioonid IDUA geeni erinevates eksonites . Valgele nahale iseloomulikud on kaks levinud mutatsiooni: Q70X ja W402X.

Venemaa populatsioonist pärit patsientide seas on kõige levinum mutatsioon Q70X mutatsioon. Selle esinemissagedus on 57%, mis on võrreldav Q70X sagedusega Skandinaavia populatsioonis (62%). W402X mutatsiooni esinemissagedus , mis esineb 48%-l mukopolüsahharidoos I juhtudest mitmetes Euroopa populatsioonides, on Venemaa populatsioonis 5,3%.

I tüüpi mukopolüsahharidoosi patogenees

Ensüüm aL-iduronidaas osaleb kahe glükosaminoglükaani - dermataansulfaadi ja heparaansulfaadi - metabolismis. Kuna iduroonhape on osa dermataansulfaadist ja heparaansulfaadist, on selle haiguse korral häiritud nende glükosaminoglükaanide intralüsosomaalne lagunemine, mis akumuleerub lüsosoomides kõikjal: kõhredes, kõõlustes, luuümbrises, endokardis ja veresooneseinas, maksas, põrnas ja närvikoes. Pia mater turse põhjustab subarahnoidaalsete ruumide osalist oklusiooni, mis viib progresseeruva sisemise ja välise hüdrotsefaaliani.

Mõjutatud on ajukoore, talamuse, tüve ja eesmiste sarvede rakud. Liigese jäikus on metafüüsi deformatsiooni tagajärg ja liigesekapsli paksenemine on glükosaminoglükaanide ladestumise ja fibroosi tagajärg. Hingamisteede obstruktsioon on hingetoru ahenemise, häälepaelte paksenemise ja ülemiste hingamisteede liigse tursekoe tagajärg.

I tüüpi mukopolüsahharidoosi sümptomid

Mukopolüsahharidoos, tüüp IH (Hurleri sündroom)

Hurleri sündroomiga patsientidel ilmnevad haiguse esimesed kliinilised tunnused esimesel eluaastal, kusjuures manifestatsiooni haripunkt on 6.–12. elukuul. Mõnel juhul on sünnist alates täheldatud maksa kerget suurenemist, naba- või kubeme-skrotaalset songa. Diagnoos pannakse tavaliselt 6.–24. elukuu vahel. Gargoilismi tüübile vastavad näojoonte iseloomulikud muutused ilmnevad esimese eluaasta lõpuks: suur pea, silmapaistvad otsmikukühmud, lai ninaselg, lühikesed ninakäigud väljapoole pööratud ninasõõrmetega, poolavatud suu, suur keel, paksud huuled, igemete hüperplaasia, ebakorrapärased hambad. Teised sagedased sümptomid on väikeste ja suurte liigeste jäikus, nimmelülide küfoos (nimmelülide küfoos), krooniline keskkõrvapõletik ja sagedased ülemiste hingamisteede nakkushaigused. Peaaegu kõigil Hurleri sündroomiga patsientidel, aga ka muud tüüpi mukopolüsahharidoosiga patsientidel, on puudutamisel tihe nahk. Hüpertrichoos on tavaline. Üksikutel alla 1-aastastel patsientidel algas haigus ägeda südamepuudulikkuse tekkega, mille põhjustas endokardiaalne fibroelastoos. Haiguse progresseerumisel lisanduvad sümptomid, mis viitavad siseorganite, kardiopulmonaalse, kesk- ja perifeerse närvisüsteemi kaasatusele patoloogilises protsessis. Peamised neuroloogilised sümptomid on intellekti langus, kõne arengu aeglustumine, lihastoonuse muutused, kõõluste refleksid, kraniaalnärvide kahjustus, kombineeritud juhtiv ja sensoorne kuulmislangus. Progresseeruv ventrikulomegaalia viib sageli suhtleva hüdrotsefaaliani. Esimese eluaasta lõpuks ja teise eluaasta alguses tekivad südamekahinad, hiljem tekivad omandatud aordi- ja mitraalklapi defektid. Teise eluaasta lõpuks avastatakse hepatosplenomegaalia ja iseloomulikud skeleti anomaaliad mitmekordse düsostoosi tüübi puhul: lühike kael, kasvupeetus, täielik platyspondylia, nimmelülide kihar, väikeste ja suurte liigeste jäikus, puusaliigese düsplaasia, liigeste valgusdeformatsioon, käte muutused, näiteks "küünistega käpp", rindkere deformatsioon tünni- või kellukesekujuliseks. Sageli täheldatakse sarvkesta progresseeruvat hägustumist, megalokorneat, glaukoomi, nägemisnärvi paiskettaid ja/või nende osalist atroofiat.

Varased radiograafilised tunnused on ribide deformatsioon ("aeru" tüüpi) ja selgroolülide munajas deformatsioon, pikkade toruluude diafüüsi liigne trabekulatsioon koos selle puudulikkusega metafüüside ja epifüüside piirkonnas. Haiguse progresseerumisel tekib makrotsefaalia, millega kaasneb koljuvõlviku luude paksenemine, kolju lambda- ja sagitaalsete õmbluste enneaegne sulgumine, silmakoobaste kokkutõmbumine ja turjakõveriku tagumise osa laienemine. Patsiendid surevad tavaliselt enne 10. eluaastat hingamisteede obstruktsiooni, hingamisteede infektsioonide ja südamepuudulikkuse tõttu.

Mukopolüsahharidoos, tüüp IH/S (Hurler-Scheie sündroom). Hurler-Scheie sündroomi kliiniline fenotüüp on Hurleri ja Scheie sündroomi vahepealne, mida iseloomustavad aeglaselt progresseeruvad siseorganite ja skeleti häired, kerge intellektipuue või selle puudumine. Haigus avaldub tavaliselt 2-4-aastaselt. Peamised kliinilised häired on südamekahjustus ja obstruktiivse ülemiste hingamisteede sündroomi teke. Mõnedel patsientidel esineb täielik spondülolistees, mis võib viia seljaaju kokkusurumiseni. Enamik patsiente elab oma kolmanda elukümnendini. Peamine surmapõhjus on äge kardiovaskulaarne ja kopsupuudulikkus.

Mukopolüsahharidoos, tüüp IS (Scheie sündroom)

Mukopolüsahharidooside esialgses klassifikatsioonis, enne Scheie sündroomi primaarse biokeemilise defekti avastamist, liigitati see eraldi tüübiks - mukopolüsahharidoos V. Scheie sündroom on haiguse kulgu poolest teiste mukopolüsahharidoosi I vormide seas kõige leebem, seda iseloomustavad liigesjäikus, aordi südamerikked, sarvkesta hägusus ja mitme luu düsostoosi tunnused. Esimesed sümptomid ilmnevad tavaliselt 5–15-aastaselt. Peamised kliinilised sümptomid on skeleti häired liigesjäikuse näol koos karpaalkanali sündroomi tekkega. Oftalmoloogiliste häirete hulka kuuluvad sarvkesta hägusus, glaukoom ja võrkkesta pigmentaarne degeneratsioon. Sensorineuraalne kuulmislangus on haiguse hiline tüsistus. Ülemiste hingamisteede obstruktiivne sündroom viib sageli uneapnoe tekkeni, mis mõnel juhul nõuab trahheostoomia paigaldamist. Emakakaela müelopaatia on haruldasem kui Hurler-Scheie sündroomi korral. Sageli täheldatakse aordi stenoosi koos vereringepuudulikkuse ja hepatosplenomegaaliaga. Selle sündroomi korral intelligentsus ei ole mõjutatud või täheldatakse kerget kognitiivset häiret.

I tüüpi mukopolüsahharidoosi diagnoosimine

Laboratoorsed uuringud

Mukopolüsahharidoosi I kinnitav biokeemiline diagnostika hõlmab uriini glükosaminoglükaanide eritumise taseme määramist ja lüsosomaalse αL-iduronidaasi aktiivsuse mõõtmist. Glükosaminoglükaanide kogueritus uriiniga suureneb. Samuti täheldatakse dermataansulfaadi ja heparaansulfaadi hüpereritumist. αL-iduronidaasi aktiivsust mõõdetakse leukotsüütides või naha fibroblastide kultuuris, kasutades kunstlikke fluorogeenseid või kromogeenseid substraate.

Prenataalne diagnoosimine on võimalik, mõõtes aL-iduronidaasi aktiivsust koorionivilla biopsias 9.–11. rasedusnädalal ja/või määrates GAG-spektri lootevees 20.–22. rasedusnädalal. Peredes, kus on teadaolev genotüüp, on võimalik DNA-diagnostika.

Funktsionaalsed uuringud

Hurleri sündroomiga patsientide röntgenülesvõte paljastab nn hulgise luu düsostoosi tüüpilised tunnused. Aju magnetresonantstomograafia (MRI) paljastab mitu tsüsti aju valgeaine periventrikulaarsetes piirkondades, corpus callosumis ja harvemini basaalganglionides, mis on hüdrotsefaaliale iseloomulikud tunnused; harvadel juhtudel ajukatused nagu lissentsefaalia ja Dandy-Walkeri väärareng.

Diferentsiaaldiagnostika

Diferentsiaaldiagnostikat viiakse läbi nii mukopolüsahharidooside rühmas kui ka teiste lüsosomaalsete salvestushaigustega: mukolipidoosid, galaktosialidoos, sialidoos, mannosidoos, fukosidoos, GM1 gangliosidoos.

I tüüpi mukopolüsahharidoosi ravi

Hurleri sündroomi korral on näidustatud luuüdi siirdamine, mis võib haiguse kulgu radikaalselt muuta ja prognoosi parandada, kuid sellel protseduuril on palju tüsistusi ja seda tehakse haiguse algstaadiumis, peamiselt kuni 1,5-aastaselt. Praegu on loodud ravim mukopolüsahharidoosi I ensüümasendusraviks - aldurazyme (Aldurazyme, Genzyme), mis on registreeritud Euroopas, USA-s ja Jaapanis; seda kasutatakse mukopolüsahharidoosi I ekstraneuraalsete häirete raviks. Ravim on näidustatud mukopolüsahharidoosi I kergete vormide (Hurler-Scheie ja Scheie sündroomid) korrigeerimiseks. Ravimit manustatakse iganädalaselt, intravenoosselt, tilguti, aeglaselt, annuses 100 U/kg. Raskete neuroloogiliste tüsistustega Hurleri sündroomi ravis on ravim vähem efektiivne, kuna ensüüm ei tungi hematoentsefaalbarjääri.

[ 1 ], [ 2 ]