II tüüpi mukopolüsahhariidoos: põhjused, sümptomid, diagnoos, ravi

II tüüpi mukopolüsahharidoos (sünonüümid: lüsosomaalse iduronaat-2-sulfataasi (αL-iduronosulfaatsulfataasi) puudulikkus, Hunteri sündroom).

II tüüpi mukopolüsahharidoos on X-kromosoomiga seotud retsessiivne häire, mis tuleneb lüsosomaalse iduronaat-2-sulfataasi aktiivsuse vähenemisest, mis osaleb glükosaminoglükaanide metabolismis. MPS II-le on iseloomulikud progresseeruvad psühhoneuroloogilised häired, hepatosplenomegaalia, kardiopulmonaalsed häired ja luudeformatsioonid. Praeguseks on kirjeldatud kahte tüdrukute haigusjuhtu, mis on seotud teise, normaalse X-kromosoomi inaktiveerimisega.

RHK-10 kood

• E76 Glükosaminoglükaani metabolismi häired.
• E76.1 Mukopolüsahharidoos, II tüüp.

Epidemioloogia

Mukopolüsahharidoos II on panetniline haigus, mille keskmine esinemissagedus maailmas on kuni 1 75 000 elussünni kohta. Esinemissagedus populatsioonis jääb vahemikku 1 165 000 (Austraalia) kuni 1 34 000 elussünni kohta (Iisrael).

Mukopolüsahharidoosi II põhjused ja patogenees

Mukopolüsahharidoos II teket põhjustavad lüsosomaalse iduronaat-2-sulfataasi - IDS-i struktuurgeeni mutatsioonid, mis paiknevad X-kromosoomi pikal harul Xq28 lookuses. Praegu on IDS-geenis kirjeldatud üle 300 erineva mutatsiooni. 53,4% mutatsioonidest on punktmutatsioonid (missense ja nonsense), 26,1% on IDS-geeni väikesed deletsioonid ja insertsioonid, 11,2% on IDS-geeni suured deletsioonid ja ümberkorraldused, 9,3% on splaissimiskohtade mutatsioonid. Enamik leitud mutatsioonidest on unikaalsed. Venemaa patsientidel näitas IDS-geeni DNA-analüüs, et IDS-geeni suured deletsioonid ja ümberkorraldused moodustavad vaid 5,4% leitud mutatsioonide arvust.

Kirjanduses kirjeldatakse IDS-geeni suhteliselt sagedasi mutatsioone, mis moodustuvad CpG dinukleotiidide piirkonnas (nn mutageneesi "kuumad kohad"). Selliste mutatsioonide sagedus on 15,2%. Maailma eri laborite andmete koguarvu kohaselt on umbes 5% Hunteri tõve juhtudest põhjustatud de novo tekkinud mutatsioonidest. Lüsosomaalse iduronaat-2-sulfataasi geeni mutatsioonid põhjustavad ensüümi struktuuri ja/või funktsiooni häireid ning glükosaminoglükaanide - dermataansulfaadi ja heparaansulfaadi - akumuleerumist lüsosoomides. Hunteri sündroomi patogenees sarnaneb Hurleri sündroomi patogeneesiga.

Mukopolüsahharidoosi II sümptomid

Kliiniline fenotüüp on äärmiselt heterogeenne ja jaguneb üsna meelevaldselt rasketeks ja kergeteks vormideks, esindades tegelikult erineva raskusastmega kliiniliste fenotüüpide kontiinumit. Raske mukopolüsahharidoosiga II patsientidel on Hurleri sündroomiga sarnased kliinilised sümptomid, kuid Hunteri sündroomi korral sarvkesta hägusust ei täheldata ja haigus progresseerub aeglasemalt. Hunteri sündroomi raske vorm avaldub tavaliselt vanuses 1 kuni 3 aastat. Sellistel patsientidel muutuvad teiseks eluaastaks näojooned vastavalt gargoili tüübile, ilmnevad kasvupeetus, mitme luu düsostoosi tunnused ja intellekti langus. Sageli leitakse nimme-ristluu piirkonnas "mongoloidseid laike", hirsutismi, naha karedust ja paksenemist. Mõnedel patsientidel esinevad lokaalsed nahamuutused elevandiluu värvi merekivikesi meenutavate moodustiste kujul, mis paiknevad tavaliselt abaluudevahelises piirkonnas, rinnakul, kaelal ja sümmeetriliselt tagumise kaenlaaluse joonel. Sellised nahamuutused on spetsiifilised just sellele mukopolüsahharidoosi tüübile. Enamikul patsientidest esinevad seedetrakti häired kroonilise kõhulahtisuse kujul. Neuroloogiliste häirete hulgas täheldatakse sageli progresseeruva suhtleva hüdrotsefaaliat, seljaaju kokkusurumisest tingitud spastilist parapleegiat ja progresseeruvat kuulmislangust. Nagu Hurleri sündroomi puhul, täheldatakse hepatosplenomegaaliat, suurte ja väikeste liigeste jäikust ning kardiopulmonaalseid häireid. Surm saabub tavaliselt elu teisel kümnendil progresseeruvate neuroloogiliste häirete tõttu.

Kerge vorm on väga sarnane Scheie sündroomiga (MPS IS); seda iseloomustab normaalne intellekt koos aeglaselt progresseeruva somaatilise patoloogia ja aeglaselt progresseeruva hulgiluu düsostoosiga. Haigus avaldub 3-8-aastaselt või healoomuliste vormide korral 10-15-aastaselt. Selle haigusvormi peamised kliinilised sümptomid on ülemiste hingamisteede obstruktiivne sündroom, omandatud südamerikked, kuulmislangus ja liigesjäikus. Oodatav eluiga on väga erinev ja sõltub somaatilise patoloogia raskusastmest: see võib olla normaalne (kirjeldati 87-aastast patsienti), kuid võib olla oluliselt lühenenud (elu teine-kolmas kümnend). Kõige sagedasem surmapõhjus on südamepuudulikkus või hingamisteede obstruktsioon.

Mukopolüsahharidoosi II diagnoosimine

Laboratoorsed uuringud

Hunteri tõve kinnitamiseks määratakse glükosaminoglükaanide eritumise tase uriinis ja lüsosomaalse iduronaat-2-sulfataasi aktiivsus. Mukopolüsahharidoosi II korral suureneb glükosaminoglükaanide kogueritumine uriinis ning tekib dermataansulfaadi ja heparaansulfaadi hüperekskretsioon. Iduronaat-2-sulfataasi aktiivsust mõõdetakse leukotsüütides või naha fibroblastide kultuuris, kasutades kunstlikku fluorogeenset substraati. Arvestades IDS-geeni ainulaadsete mutatsioonide levimust, on DNA-analüüs väga pikk ja keeruline diagnostiline protseduur. Hunteri tõve tekkeni viivate molekulaarsete defektide kindlaksmääramine pakub suuremat uurimishuvi, aidates kaasa haiguste fenotüübi-genotüübi korrelatsioonide mõistmisele ja võimalusel teatud valikukriteeriumide loomisele järgnevaks efektiivseks raviks. Vajadusel ravi, kandluse määramise või sünnieelse diagnostika planeerimise korral haigestunud peredes saab läbi viia individuaalse perekondlike mutatsioonide otsingu.

Mukopolüsahharidoosi II puhul saab kasutada ka kaudseid DNA-diagnostika meetodeid, mis põhinevad IDS-geeni lähedal asuvate X-kromosoomi lookuste uurimisel.

Prenataalne diagnoosimine on võimalik iduronaat-2-sulfataasi aktiivsuse mõõtmise teel koorionivilluse biopsias 9.-11. rasedusnädalal ja/või GAG-spektri määramisega lootevees 20.-22. rasedusnädalal. Peredele, kellel on teadaolev genotüüp või X-kromosoomi polümorfsete markerite informatiivne jaotus, saab DNA-diagnostikat teha raseduse alguses.

Funktsionaalsed uuringud

Mukopolüsahharidoosiga II patsientidel tehtud aju magnetresonantstomograafia näitab suurenenud signaali intensiivsust valgeaine projektsioonis, ventrikulomegaaliat ning perivaskulaarsete ja subarahnoidaalsete ruumide laienemist.

Diferentsiaaldiagnostika

Diferentsiaaldiagnostikat viiakse läbi nii mukopolüsahharidooside rühmas kui ka teiste lüsosomaalsete salvestushaigustega: mukolipidoosid, galaktosialidoos, sialidoos, mannosidoos, fukosidoos, GM1 gangliosidoos.

Mukopolüsahharidoosi II ravi

Sümptomaatilist ravi teostatakse. Ravim idursulfaas (elapraas) on Euroopa riikides ja USA-s registreeritud II tüüpi mukopolüsahharidoosi (Hunteri tõbi) raviks. Ravim on näidustatud kerge ja mõõduka haiguse vormi ning raskete vormide ekstraneuronaalsete tüsistuste korrigeerimiseks. Ravimit manustatakse iganädalaselt intravenoosselt tilgutiga annuses 2 mg/kg.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]