3. Tüüpi mukopolüsahhariidoos

Mukopolysakkaridoosi III tüübi (sünonüüm: Sanfilippo sündroom, ebaõnnestumise lüsosoomi an-atsetüülglükosaminidaasiga - mukopolysakkaridoosi Sh A, atsetüül-CoA ja-glükosaminiid-N-atsetüültranferaasi - mukopolysakkaridoosi III B, N-atsetüülglükoosamiin-6-sulfataasiga - mukopolysakkaridoosi IIIC sulfamidazy - mukopolüsahhariidoos III D).

[1], [2], [3], [4], [5]

Epidemioloogia

Sanfilippo sündroomi esinemissagedus elanikkonnale on üks 70 000 elussündi kohta.

[6], [7]

Põhjused 3. Tüüpi mukopolüsahhariidoos

Mukopolüsahhariidoos, III tüüpi - geneetiliselt heterogeense haiguste rühm, mis on pärilik autosomaalne retsessiivne tüüp. 

[8], [9], [10],

Pathogenesis

By haigused põhjustavad mutatsioonid nelja erineva geeni: lüsosoomid an-atsetüülglükosaminidaasiga (mukopolysakkaridoosi III A), atsetüül-CoA ja-glükosaminiid-N-atsetüültransferaasi (mukopolysakkaridoosi III B), lüsosoomi N-atsetüülglükoosamiin-6-sulfataasi (mukopolysakkaridoosi III C) sulfamidazy (mukopolüsahhariidoos III D). Kõik ensüümid osalevad heparaansulfaadi metabolismis.

Heparaan-N-sulfataasi geen-SGSH asub kromosoomi 17-17q25.3 pikkal käel. 75,3% praegu teadaolevatest SGSH geeni mutatsioonidest on punktmutatsioonid. Euroopa populatsioonidele tüüpilised sagedased mutatsioonid - R74C (56% Poola ja 21% Saksamaal) ja R245H (Madalmaades 56%).

R74C mutatsiooni sagedus on 47,5%, R245H mutatsioon on 7,5%. Need kaks muud mutatsiooni, delll35G ja N389S, moodustavad kokku 21,7% mutantsetest alleelidest.

AN-atsetüülglükoosaminidaasi geen, NAGLU, paikneb kromosoomi 17-17q21 pikkal käel. 69% NAGLU geenis leiduvatest mutatsioonidest on missense ja nonsensuse mutatsioonid, 26,3% on väikesed deletsioonid ja insertsioonid. Atsetüül-CoA-cc-glükosamiini-N-atsetüültransferaasi geen, HGSNAT, paikneb kromosoomi 8-8p11 lühikesel käel. Geeni iseloomustati alles 2006. Aastal ja seni leiti vaid mõnda mutatsiooni.

Geen N-atsetüülglükoosamiin-6-sulfataas - GNS - asub kromosoom 12 - 12ql4 pika käe all. Maailmas registreeriti 12 mukopolüsahhariidoosi IIID-ga patsienti. GNS-geenis on 4 mutatsiooni.

Kui kõik alatüübid III mukopolysakkaridoosi rikkumiste esinemisel lagunemist heparaansulfaadiga, mis kuuluvad struktuuri rakumembraanide, sealhulgas membraanid neuronite mis korreleerub Raske neurodegeneratiivsete protsesside poolt põhjustatud ajukoore atroofia. Krooniline kõhulahtisus on seletatav osalemisega autonoomse närvisüsteemi patoloogilises protsessis koos seedetrakti limaskesta häiretega. Sensorinaalse kuulmise kaotus on tõenäoliselt tingitud kolmel põhjusel: sagedasest keskkõrvapõletikust, kuulmisoskuste deformatsioonist ja sisekõrva anomaalidest. Liigeste jäikus on tingitud metafüüsi deformeerumisest, liigesekapsli paksenemine on sekundaarne glükosaminoglükaanide sadestumisele ja fibroosile. Intrasyndromilised haigusseisundi erinevused tulenevad üksnes mutantse ensüümi jääkfunktsionaalsest aktiivsusest: mida kõrgem on, seda haigus progresseerub.

[11], [12], [13], [14], [15]

Sümptomid 3. Tüüpi mukopolüsahhariidoos

Sanfilippo sündroomi kliiniline polümorfism on vähem väljendunud kui teist tüüpi mukopolüsahharidoos. Iseloomulik haiguse aeglase progresseerumisega, raskete neuroloogiliste häiretega, mille sümptomid on siseorganitelt ja teistest süsteemidest.

Haiguse esimesed sümptomid ilmnevad tavaliselt 2-6-aastastel lastel, kellel on varasem normaalne areng. Ilmsed sümptomid hõlmavad psühhomotoorse ja kõne arengu regressiooni, psühhiaatrilisi häireid hüperaktiivsuse sündroomi kujunemise kujul, autistlikku või agressiivset käitumist, unehäireid; lapsed muutuvad hooletuks ja tähelepanuta.

Teised levinud sümptomid on hirsutism, kõvad juuksed, kerge hepatosplenomegaalia, jäseme valgus deformeerumine, lühike kael. Moodustumine jämeda näojoonte järgi gargoilizma ja skeleti deformatsiooni mitu düsostoos nõrgalt väljendatud mukopolüsahharidoos III võrreldes teiste liiki mukopolysakkaridoosi, mida iseloomustab see Hurler'i fenotüüpi. Kasv üldjuhul vastab vanusele ja liigeste jäikus põhjustab harva nende funktsioonide rikkumist. Enamik patsiente tekitab sageli osteoporoosi ja osteomalaatsiat. Sekundaarsed skeletihäired on suur patoloogiliste luumurdude oht. Rough neuropsühhiaatriline häire on kõige sagedamini täheldatud 6-10-nda eluaasta, nad põhjustada tõsiseid sotsiaalse tõrjutuse. Progresseeruv neurosensory kuulmiskaotus on omane kõigile raske ja mõõduka haigusjuhtumiga patsientidele. Haiguste progresseerumisel on peaaegu kõigil patsientidel krambid.

Haigus kulgeb kiiresti, enamik patsiente ei ela kuni 20-aastaseks saamiseni. Arvatakse, et mükoopolüsahhariidoos IIIA on selle sündroomi kõige levinum ja raske tüüp.

Vormid

On neli nosoloogilist vormi, mis erinevad kliiniliste ilmingute ilmingute ja esmase biokeemilise defekti näol.

[16], [17], [18]

Diagnostika 3. Tüüpi mukopolüsahhariidoos

Mukopolüsahhariidoos III diagnoosi kinnitab glükoosamütsiini eritumine uriiniga ja ensüümi aktiivsuse mõõtmine. Juhul III mukopolysakkaridoosi suurendab kõigi Glükoosaminoglükaan eritumist uriiniga täheldatud hyperexcretion heparaansulfaadiga. Aktiivsust lüsosomaalsed ensüümid vastab teatavale alatüüp mukopolysakkaridoosi III mõõdetud leukotsüütide või kultuuri naha fibroblastid kasutades kunstlikke fluorogeensete substraati.

Sünnieelse diagnoosimise on võimalik ensüümi aktiivsuse mõõtmisel koorioni villus biopsia 9-11 rasedusnädalal ja / või määrata spektriosa glükoosaminoglükaanidest amnionivedelikus 20-22 rasedusnädalal. Tuntud genotüüpidega peredele on võimalik teostada DNA diagnostikat raseduse alguses.

[19], [20], [21]

Diferentseeritud diagnoos

Eristusdiagnoos toimub ühenduse mukopolüsahharidoos rühm ja teiste lüsosoomi ladustamise häired: Mucolipidosis, galaktosialidozom, sialidosis, mannozidozom, fucosidosis, GM1-gangliosidoos.

Ravi 3. Tüüpi mukopolüsahhariidoos

Praeguseks pole efektiivseid ravimeetodeid mukopolüsahhariidoos III jaoks välja töötatud. Sümptomaatiline ravi on näidustatud.