Mukopolüsahhariidoos tüüp 3

Mukopolüsahharidoos, III tüüp (sünonüümid: Sanfilippo sündroom, lüsosomaalse αN-atsetüülglükosaminidaasi puudulikkus - mukopolüsahharidoos III A, atsetüül-CoA-α-glükosaminid-N-atsetüültransferaasi puudulikkus - mukopolüsahharidoos III B, N-atsetüülglükosamiin-6-sulfataas - mukopolüsahharidoos III C, sulfamidaasi puudulikkus - mukopolüsahharidoos III D).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemioloogia

Sanfilippo sündroomi esinemissagedus elanikkonnas on 1 juhtum 70 000 elussünni kohta.

[ 6 ], [ 7 ]

Põhjused 3. tüüpi mukopolüsahhariidoos

III tüüpi mukopolüsahharidoos on geneetiliselt heterogeenne haiguste rühm, mis pärandub autosomaalselt retsessiivselt.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Pathogenesis

Haiguse põhjustavad mutatsioonid neljas erinevas geenis: lüsosomaalne αN-atsetüülglükosaminidaas (mukopolüsahharidoos III A), atsetüül-CoA-α-glükosaminiid-N-atsetüültransferaas (mukopolüsahharidoos III B), lüsosomaalne N-atsetüülglükosamiin-6-sulfataas (mukopolüsahharidoos III C) ja sulfamidaas (mukopolüsahharidoos III D). Kõik ensüümid osalevad heparaansulfaadi metabolismis.

Heparaan-N-sulfataasi geen - SGSH - asub 17. kromosoomi pikal harul - 17q25.3. 75,3% SGSH geeni praegu teadaolevatest mutatsioonidest on punktmutatsioonid. Kirjeldatud on Euroopa populatsioonidele iseloomulikke sageli esinevaid mutatsioone - R74C (56% Poolas ja 21% Saksamaal) ja R245H (56% Hollandis).

R74C mutatsiooni sagedus on 47,5%, R245H mutatsioonil 7,5%. Kaks ülejäänud kirjeldatud mutatsiooni, delll35G ja N389S, moodustavad kokku 21,7% mutantsetest alleelidest.

αN-atsetüülglükosaminidaasi (NAGLU) geen asub 17. kromosoomi pikal harul - 17q21. 69% NAGLU geenis leitud mutatsioonidest on missense- ja nonsense-mutatsioonid, 26,3% on väikesed deletsioonid ja insertsioonid. Atsetüül-CoA-cc-glükosaminiid-N-atsetüültransferaasi (HGSNAT) geen asub 8. kromosoomi lühikesel harul - 8p11.1. Geeni iseloomustati alles 2006. aastal ja praeguseks on selles leitud vaid mõned mutatsioonid.

N-atsetüülglükosamiin-6-sulfataasi geen - GNS - asub 12. kromosoomi pikal harul - 12ql4. Maailmas on registreeritud 12 mukopolüsahharidoosiga IIID patsienti. GNS geenis on kirjeldatud nelja mutatsiooni.

Kõigis mukopolüsahharidoosi III alatüüpides esineb häire heparaansulfaadi lagunemises, mis on osa rakumembraanide, sealhulgas neuronaalsete membraanide struktuurist, mis korreleerub kortikaalse atroofia põhjustatud raske neurodegeneratiivse protsessiga. Kroonilist kõhulahtisust seletatakse autonoomse närvisüsteemi kaasamisega patoloogilises protsessis koos soole limaskesta düsfunktsiooniga. Sensorineuraalne kuulmislangus on tõenäoliselt tingitud kolmest põhjusest: sagedased keskkõrvapõletikud, kuulmisluukeste deformatsioon ja sisekõrva anomaaliad. Liigeste jäikus on metafüüside deformatsiooni tagajärg, liigesekapsli paksenemine on sekundaarne glükosaminoglükaanide ladestumisele ja fibroosile. Haiguse raskusastme sündroomsed erinevused tulenevad ainult mutantse ensüümi jääkfunktsionaalsest aktiivsusest: mida kõrgem see on, seda kergem on haigus.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Sümptomid 3. tüüpi mukopolüsahhariidoos

Sanfilippo sündroomi kliiniline polümorfism on vähem väljendunud kui teist tüüpi mukopolüsahharidoosi korral. Iseloomulikud on haiguse aeglane progresseerumine, rasked neuroloogilised häired koos kergete sümptomitega siseorganitest ja teistest süsteemidest.

Haiguse esimesed sümptomid ilmnevad tavaliselt 2.–6. eluaasta vahel lastel, kellel oli eelnevalt normaalne areng. Ilmsete sümptomite hulka kuuluvad psühhomotoorse ja kõne arengu taandareng, psüühikahäired hüperaktiivsuse sündroomi kujul, autistlik või agressiivne käitumine, unehäired; lapsed muutuvad hooletuks ja tähelepanematuks.

Teised levinud sümptomid on hirsutism, jämedad karvad, mõõdukas hepatosplenomegaalia, jäsemete valgusdeformatsioon ja lühike kael. Jämedate näojoonte, näiteks gargoilismi, ja skeleti deformatsioonide, näiteks hulgidüsostoosi, teke on mukopolüsahharidoosi III korral nõrgalt väljendunud võrreldes teiste mukopolüsahharidoosi tüüpidega, mida iseloomustab Hurleri fenotüüp. Pikkus vastab reeglina vanusele ja liigeste jäikus põhjustab harva düsfunktsiooni. Enamikul patsientidest tekib sageli osteoporoos ja osteomalatsia. Sekundaarsed skeletihaigused - suur patoloogiliste luumurdude risk. Raskeid psühhoneuroloogilisi häireid täheldatakse kõige sagedamini 6.-10. eluaastaks, need põhjustavad väljendunud sotsiaalset kohanematust. Progresseeruv sensoorne kuulmislangus on omane kõigile raske ja mõõduka haiguse vormiga patsientidele. Haiguse progresseerumisel täheldatakse peaaegu kõigil patsientidel krampe.

Haigus progresseerub kiiresti ja enamik patsiente ei ela 20. eluaastani. Mukopolüsahharidoos IIIA-d peetakse selle sündroomi kõige levinumaks ja raskemaks tüübiks.

Vormid

On neli nosoloogilist vormi, mis erinevad kliiniliste ilmingute raskusastme ja primaarse biokeemilise defekti poolest.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnostika 3. tüüpi mukopolüsahhariidoos

Mukopolüsahharidoosi III diagnoosi kinnitatakse uriini glükosaminoglükaanide eritumise taseme määramise ja ensüümi aktiivsuse mõõtmisega. Mukopolüsahharidoosi III korral suureneb glükosaminoglükaanide kogueritus uriiniga ja täheldatakse heparaansulfaadi hüpereritust. Teatud mukopolüsahharidoosi III alatüübile vastavate lüsosomaalsete ensüümide aktiivsust mõõdetakse leukotsüütides või naha fibroblastide kultuuris, kasutades kunstlikku fluorogeenset substraati.

Sünnieelne diagnostika on võimalik, mõõtes ensüümi aktiivsust koorionivilluse biopsias 9.–11. rasedusnädalal ja/või määrates glükosaminoglükaanide spektri lootevees 20.–22. rasedusnädalal. Peredele, kellel on teadaolev genotüüp, saab DNA-diagnostikat teha raseduse alguses.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diferentseeritud diagnoos

Diferentsiaaldiagnostikat viiakse läbi nii mukopolüsahharidooside rühmas kui ka teiste lüsosomaalsete salvestushaigustega: mukolipidoosid, galaktosialidoos, sialidoos, mannosidoos, fukosidoos, GM1 gangliosidoos.

Ravi 3. tüüpi mukopolüsahhariidoos

Praeguseks ei ole mukopolüsahharidoosi III efektiivseid ravimeetodeid välja töötatud. Näidustatud on sümptomaatiline ravi.