Immunosupressiivne ravi siirdamisel

Immunosupressandid pärsivad siiriku äratõukereaktsiooni ja siirdamise esmast reaktsiooni. Siiski pärsivad nad igat tüüpi immuunvastuseid ja mängivad rolli arvukate siirdamisjärgsete tüsistuste, sealhulgas raskete infektsioonide tagajärjel tekkinud surma, tekkes. Välja arvatud HLA-identsete siirikute kasutamisel, kasutatakse immunosupressante pärast siirdamist pikaajaliselt, kuid esialgseid suuri annuseid võib mõne nädala jooksul pärast protseduuri vähendada ja seejärel võib väikeseid annuseid manustada määramata ajaks, välja arvatud juhul, kui siiriku äratõukereaktsioon on probleemiks.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Glükokortikoidid

Siirdamise ajal manustatakse tavaliselt suuri annuseid, seejärel vähendatakse neid järk-järgult säilitusannuseni, mida manustatakse määramata aja jooksul. Mõni kuu pärast siirdamist võib glükokortikoide manustada ülepäeviti; see aitab vältida laste kasvupeetust. Kui on äratõukereaktsiooni oht, manustatakse patsiendile uuesti suuri annuseid.

Kaltsineuriini inhibiitorid

Need ravimid (tsüklosporiin, takroliimus) blokeerivad tsütokiinide tootmise eest vastutavate T-lümfotsüütide transkriptsiooniprotsessi, mille tulemuseks on T-lümfotsüütide proliferatsiooni ja aktiveerimise selektiivne pärssimine.

Tsüklosporiini kasutatakse kõige sagedamini südame- ja kopsusiirdamisel. Seda võib manustada üksi, kuid tavaliselt kasutatakse seda kombinatsioonis teiste ravimitega (asatiopriin, prednisoloon), mis võimaldab seda manustada madalamates ja vähem toksilistes annustes. Algannust vähendatakse varsti pärast siirdamist säilitusannuseni. Seda ravimit metaboliseerib tsütokroom P-450 3A ensüüm ja selle veretaset mõjutavad paljud teised ravimid. Nefrotoksilisus on kõige tõsisem kõrvaltoime; tsüklosporiin põhjustab aferentsete (preglomerulaarsete) arterioolide vasokonstriktsiooni, mis viib glomerulaarsete kahjustuste, korrigeerimatu glomerulaarse hüpoperfusiooni ja de facto kroonilise neerupuudulikkuseni. B-rakuliste lümfoomide ja polüklonaalsete B-rakuliste lümfoproliferatiivsete häirete esinemisest, mis võivad olla seotud Epsteini-Barri viirusega, on teatatud patsientidel, kes saavad suuri tsüklosporiini annuseid või tsüklosporiini kombinatsioone teiste T-lümfotsüütidele suunatud immunosupressantidega. Muude kõrvaltoimete hulka kuuluvad hepatotoksilisus, refraktaarne hüpertensioon, teiste kasvajate suurenenud esinemissagedus ja vähem tõsised kõrvaltoimed (igemete hüpertroofia, hirsutism). Seerumi tsüklosporiini tase ei ole seotud efektiivsuse ega toksilisusega.

Takroliimust kasutatakse kõige sagedamini neeru-, maksa-, kõhunäärme- ja soolesiirdamisel. Ravi takroliimusega võib alustada siirdamise ajal või mõne päeva jooksul pärast seda. Annust tuleb kohandada vastavalt veretasemele, mida võivad mõjutada koostoimed teiste ravimitega, näiteks tsüklosporiini taset mõjutavate ravimitega. Takroliimus võib olla kasulik, kui tsüklosporiin on ebaefektiivne või kui tekivad talumatud kõrvaltoimed. Takroliimuse kõrvaltoimed on sarnased tsüklosporiini kõrvaltoimetega, välja arvatud see, et takroliimus soodustab rohkem diabeeti; igemete hüpertroofia ja hirsutism on harvemad. Lümfoproliferatiivsed häired näivad olevat sagedasemad takroliimust saavatel patsientidel, isegi mitu nädalat pärast siirdamist. Kui need tekivad ja on vaja kaltsineuriini inhibiitorit, lõpetatakse takroliimuse kasutamine ja alustatakse tsüklosporiini kasutamist.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Puriini metabolismi inhibiitorid

Sellesse ravimirühma kuuluvad asatiopriin ja mükofenolaatmofetiil. Ravi asatiopriiniga, mis on antimetaboliit, alustatakse tavaliselt siirdamise ajal. Enamik patsiente talub seda hästi nii kaua kui soovitud. Kõige tõsisemad kõrvaltoimed on luuüdi supressioon ja harvemini hepatiit. Asatiopriini kasutatakse sageli koos väikeste tsüklosporiini annustega.

Mükofenolaatmofetiil (MMF), mis metaboliseerub mükofenoolhappeks, inhibeerib pöörduvalt inosiinmonofosfaatdehüdrogenaasi, mis on guaniinnukleotiidide raja ensüüm ja lümfotsüütide proliferatsiooni kiirust piirav aine. MMF-i kasutatakse koos tsüklosporiini ja glükokortikoididega neeru-, südame- ja maksa siirdamisel. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on leukopeenia, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus.

Rapamütsiinid

Need ravimid (siroliimus, everoliimus) blokeerivad lümfotsüütides peamise regulatiivse kinaasi, mille tulemuseks on rakutsükli peatumine ja lümfotsüütide vastuse pärssimine tsütokiinide stimulatsioonile.

Siroliimust manustatakse tavaliselt patsientidele, kes saavad samaaegselt tsüklosporiini ja glükokortikoide, ning see on kõige kasulikum neerupuudulikkusega patsientidel. Kõrvaltoimete hulka kuuluvad hüperlipideemia, haavade paranemise häired, punase luuüdi aktiivsuse pärssimine koos leukopeenia, trombotsütopeenia ja aneemiaga.

Everoliimust määratakse tavaliselt südamesiirdamise äratõukereaktsiooni ennetamiseks; selle kõrvaltoimed on sarnased siroliimuse kõrvaltoimetega.

Immunosupressiivsed immunoglobuliinid

Sellesse ravimirühma kuuluvad lümfotsüütidevastane globuliin (ALG) ja tümotsüütidevastane globuliin (ATG), mis on loomse antiseerumi fraktsioonid, mis saadakse vastavalt inimese lümfotsüütide või tümotsüütidega immuniseerimise teel. ALG ja ATG pärsivad rakulist immuunvastust, kuigi humoraalne immuunvastus säilib. Neid ravimeid kasutatakse koos teiste immunosupressantidega, mis võimaldab neid ravimeid kasutada madalamates, vähem toksilistes annustes. ALG ja ATG kasutamine aitab kontrollida ägedat äratõukereaktsiooni, suurendades siiriku ellujäämise määra; nende kasutamine siirdamise ajal võib vähendada äratõukereaktsiooni määra ja võimaldada tsüklosporiini manustamist hiljem, mis vähendab toksilist toimet organismile. Kõrgelt puhastatud seerumifraktsioonide kasutamine on võimaldanud oluliselt vähendada kõrvaltoimete (nagu anafülaksia, seerumtõbi, antigeeni-antikeha kompleksi poolt esile kutsutud glomerulonefriit) esinemissagedust.

Monoklonaalsed antikehad (mAb-d, mAd-d)

T-lümfotsüütide vastased monoklonaalsed antikehad toodavad kõrgemaid T-lümfotsüütide vastased antikehade kontsentratsioone ja väiksemaid teisi seerumivalke kui ALG ja ATG. Praegu on kliinilises praktikas ainus hiire monoklonaalne antikeha OKTZ. OKTZ pärsib T-raku retseptori (TCR) seondumist antigeeniga, mille tulemuseks on immunosupressioon. OKTZ-d kasutatakse peamiselt ägedate äratõukereaktsiooni episoodide raviks; seda saab kasutada ka siirdamise ajal äratõukereaktsiooni esinemissageduse vähendamiseks või selle alguse pärssimiseks. Profülaktilise manustamise eeliseid tuleb aga kaaluda võimalike kõrvaltoimete suhtes, mille hulka kuuluvad raske tsütomegaloviiruse infektsioon ja neutraliseerivate antikehade teke; need kõrvaltoimed kaovad, kui OKTZ-d kasutatakse tegelike äratõukereaktsiooni episoodide ajal. Esimesel kasutamisel seondub OKTZ TKP-CD3 kompleksiga, aktiveerides raku ja vallandades tsütokiinide vabanemise, mis põhjustavad palavikku, külmavärinaid, lihasvalu, liigesvalu, iiveldust, oksendamist ja kõhulahtisust. Glükokortikoidide, palavikualandajate ja antihistamiinikumide esialgne manustamine võib seisundit leevendada. Esimesele manustamisele järgneb harvemini valu rinnus, õhupuudus ja vilistav hingamine, mis võib olla tingitud komplemendisüsteemi aktiveerimisest. Korduv kasutamine viib Epsteini-Barri viiruse poolt esilekutsutud B-rakkude lümfoproliferatiivsete häirete esinemissageduse suurenemiseni. Meningiit ja hemolüütiline ureemiline sündroom on harvemad.

IL-2 retseptori vastased monoklonaalsed antikehad pärsivad T-rakkude proliferatsiooni, blokeerides aktiveeritud T-lümfotsüütide poolt sekreteeritava IL-2 toimet. Basiliksimabi ja dakrizumabi, kahte humaniseeritud anti-T (HAT) antikeha, kasutatakse üha enam neeru-, maksa- ja soolesiiriku ägeda äratõukereaktsiooni raviks; neid kasutatakse ka siirdamise ajal immunosupressiivse ravi lisandina. Kõrvaltoimete hulka kuuluvad anafülaksia teated ja üksikud uuringud näitavad, et daklizumab võib tsüklosporiini, MMF-i ja glükokortikoididega koos kasutamisel suurendada suremust. Lisaks on IL-2 retseptori vastaste antikehadega tehtud uuringud piiratud ja ei saa välistada lümfoproliferatiivsete häirete suurenenud riski.

Kiiritus

Transplantaadi, retsipientkoe lokaliseeritud osa või mõlema kiiritamist võib kasutada neerutransplantaadi äratõukereaktsiooni juhtude raviks, kui muud ravimeetodid (glükokortikoidid, ATG) on ebaefektiivsed. Lümfisüsteemi täielik kiiritamine on eksperimentaalne, kuid näib olevat ohutu rakulise immuunsuse pärssija, stimuleerides peamiselt supressor-T-rakke ja hiljem võimalik, et spetsiifiliste antigeenile reageerivate rakkude klonaalse tapmise teel.

Tuleviku teraapia

Praegu töötatakse välja meetodeid ja ravimeid, mis indutseerivad antigeenispetsiifilist siiriku tolerantsi ilma muud tüüpi immuunvastust pärssimata. Kaks strateegiat on paljulubavad: T-rakkude kostimuleeriva raja blokeerimine tsütotoksilise T-lümfotsüütidega seotud antigeeni 4 (CT1_A-4)-1g61 fusioonvalgu abil; ja kimärismi (doonori ja retsipiendi immuunrakkude kooseksisteerimine, mille puhul siirdatud kude tuntakse ära iseendana) indutseerimine mittemüeloablatiivsete siirdamiseelsete ravimeetodite abil (nt tsüklofosfamiid, tüümuse kiiritus, ATG, tsüklosporiin), et esile kutsuda lühiajaline T-rakkude ammendumine, doonori HSC-de siirdumine ja sellele järgnev tolerantsus samalt doonorilt saadud tahkete organite siirdamise suhtes.