Interferoonid ja sclerosis multiplex

Interferoonide esialgsed uuringud sclerosis multiplex'i ravis algasid 1980. aastate alguses. Interferoone kirjeldasid esmakordselt Isaacs ja Lindemann 1957. aastal lahustuva ainena, mis kaitseb rakke viirusnakkuse eest. Hiljem leiti, et interferoonidel on proliferatsioonivastane ja immunomoduleeriv toime ning need võivad olla tõhusad kasvajavastased ained. On olemas I tüüpi interferoonid, mille hulka kuuluvad INFa (15 alatüüpi) ja INFb* (1 alatüüp), ning II tüüpi interferoonid, mille hulka kuulub INFu. Lisaks on veel kaks interferoonitüüpi - INF-teeta ja INF-omega. I tüüpi interferoonidel on sarnased struktuurilised ja funktsionaalsed omadused ning ühine retseptor. II tüüpi interferoonid erinevad struktuuri poolest ja interakteeruvad erineva retseptoriga. Siiski on nende bioloogilised toimemehhanismid sarnased. Interferoonid seonduvad rakupinnal olevate retseptoritega ja aktiveerivad transkriptsiooniliste ainete perekonda, mida nimetatakse STAT-valkudeks (Signa1 Transducers and Activators of Transcription), mis moodustavad kompleksi DNA-ga seotud valguga, mille kaudu nad translokeeruvad tuuma ja moduleerivad interferooni poolt stimuleeritud geenide (ISG) transkriptsiooni. I ja II tüüpi interferoonid aktiveerivad STAT-valkude türosiinsõltuvas fosforüülimises osalevaid valke erinevalt, mis võib määrata nende toime spetsiifilisust.

I tüüpi interferoonid. INFa ja INFb* on glükoproteiinid, mis koosnevad 166 aminohappest, mille aminohappejärjestusest 34% kattub. Nende geenid paiknevad 9. kromosoomis. INFa-d toodavad peamiselt leukotsüüdid ja INFb*-d fibroblastid. Mõned rakud toodavad aga mõlemat tüüpi interferooni. Interferooni tootmist indutseerib kaheahelaline viirus-DNA, INFa ja INFu. Viirusevastane toime tagatakse teatud ensüümide selektiivse indutseerimise teel, mis toimub 2'5'-oligoadenülaadi kaudu, mis on interferooni aktiivsuse marker. I tüüpi interferoonidel on ka proliferatsioonivastane toime ja need soodustavad rakkude diferentseerumist.

Esimene suurem samm sclerosis multiplex'i pikaajalises ravis tehti 1993. aastal, kui INFbeta1b-st sai esimene mittetsütotoksiline ravim, mis suutis avaldada olulist mõju haiguse kulgu ja mis kiideti heaks kasutamiseks sclerosis multiplex'i korral. Ravimi efektiivsust tõestati mitmekeskuselises III faasi uuringus, mis näitas, et ravi vähendas oluliselt ägenemiste sagedust, esimese ägenemise eelse perioodi kestust, samuti ägenemiste raskusastet ja ajukahjustuse ulatust magnetresonantstomograafia (MRI) järgi. Lisaks täheldati interferooniga ravitud patsientidel kalduvust funktsionaalse kahjustuse astme vähenemisele võrreldes kontrollrühmaga. MRI oli oluline efektiivsuse abimarker ja näitas, et INFbeta-raviga kaasnes T2-kaalutud piltidel tuvastatud kahjustuste kogumahu stabiliseerumine, samas kui kontrollrühmas kahjustuste arv ja maht suurenesid.

Teine INF-β ravim (INF-β 1a) kiideti 1996. aastal heaks sclerosis multiplex'iga patsientidel kasutamiseks, mis põhines III faasi uuringu tulemustel, mis näitasid, et ravim põhjustas funktsionaalse kahjustuse tagasihoidliku vähenemise kahe aasta jooksul. Samuti täheldati haiguse aktiivsuse vähenemist, mida mõõdeti gadoliiniumiga võimendavate kahjustuste arvuga magnetresonantstomograafial (MRI).

Interferoon beeta-1b. INFbeta1b on Escherichia coli poolt toodetav glükosüülimata valk, mis sisaldab rekombinantset INFb geeni. INFbeta1i molekulis on seeria 17. positsioon asendatud tsüsteiiniga, mis tagab selle stabiilsuse. Hulgiskleroosiga patsientidele manustatakse ravimit subkutaanselt annuses 8 miljonit rahvusvahelist ühikut (RÜ) ehk 0,25 mg ülepäeviti. Ravimi kontsentratsioon seerumis pärast 0,25 mg manustamist saavutab haripunkti 8–24 tunni pärast ja seejärel langeb 48 tunni pärast algtasemele. INFbeta1b bioloogilist aktiivsust hinnatakse beeta2-mikroglobuliini, neopteriini seerumitaseme ja 2',5'-oligoadenülaatsüntetaasi aktiivsuse mõõtmisega perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes. Tervetel inimestel põhjustab ravimi ühekordne 8MME süst nende bioloogiliste markerite taseme tõusu, saavutades haripunkti 48–72 tunni pärast. Tase püsib stabiilselt kõrgenenud pärast ühenädalast ravi, kui ravimit manustatakse ülepäeviti. Pärast ühekordset süsti saavutab beeta2-mikroglobuliini tase maksimaalse kontsentratsiooni 2 mg/ml ja pärast ühenädalast ravi püsib see stabiilselt kõrgenenud.

IFN-beeta 1b kliinilist efektiivsust sclerosis multiplex'i ravis demonstreeriti topeltpimedas, platseebokontrolliga kliinilises uuringus, milles osales 372 retsidiveeruva-remiteeruva sclerosis multiplex'iga patsienti. Patsientide keskmine vanus rühmas oli 36 aastat ja haiguse keskmine kestus 4 aastat. Keskmiselt oli patsientidel uuringusse kaasamisele eelnenud kahe aasta jooksul 3,5 ägenemist. Moodustati kolm rühma - ühes manustati patsientidele ravimit annuses 8 MME, teises - 1,6 MME ja kolmandas kasutati platseebot. Pärast kaheaastast ravi oli keskmine ägenemiste arv aastas oluliselt suurem rühmas, kus patsientidele manustati suuremat interferooni annust, võrreldes kontrollrühmaga. Patsientidel, kes said ravimi väiksemat annust, täheldati vahepealseid tulemusi (keskmine ägenemiste arv aastas oli kontrollrühmas 1,27, 1,17 1,6 MME ja 0,84 8 MME puhul). Patsientidel, kes said 8 MME-d, täheldati mõõdukate ja raskete ägenemiste sageduse kahekordset vähenemist. Suuremal osal patsientidest, kes said suuremat annust, ei esinenud 2 aasta jooksul ägenemisi - vastavalt 36 (8 MME) ja 18 (platseebo). Ka MRI andmed kinnitasid ravimi efektiivsust. MRI tehti kõigile patsientidele igal aastal ja 52 patsiendi alarühmas iga 6 nädala järel 1 aasta jooksul. Mõlemal juhul täheldati suurema interferooniannuse saanud rühmas statistiliselt olulist haiguse aktiivsuse vähenemist, mis väljendus uute fookuste arvu ja fookuste kogumahu vähenemises. Vaatamata neile leidudele ei muutunud EDSS-iga mõõdetud funktsionaalse kahjustuse raskusaste 3 aasta jooksul oluliselt ei interferooni- ega kontrollrühmas. Suure interferooniannuse rühmas oli aga suundumus funktsionaalse kahjustuse vähenemisele. Seega oli uuringul vähe statistilist võimsust, et tuvastada tagasihoidlikku mõju funktsionaalsele kahjustusele.

Kokku 16 isikut lahkus uuringust kõrvaltoimete tõttu, sealhulgas 10 isikut suure interferooniannuse rühmast ja 5 väikese interferooniannuse rühmast. Uuringust lahkumise põhjusteks olid muutused maksafunktsiooni testides, valu süstekohas, väsimus, südame rütmihäired, allergilised reaktsioonid, iiveldus, peavalu, gripilaadne sündroom, halb enesetunne ja segasus. INFbeta1b-ga ravitud patsientide seas oli ka üks enesetapp ja neli enesetapukatset. Üldiselt olid kõrvaltoimed sagedasemad suure annuse rühmas: süstekoha reaktsioone täheldati 69% juhtudest, palavikku 58% juhtudest ja müalgiat 41%. Need kõrvaltoimed kippusid 3-kuulise ravi järel taanduma ja saavutasid kontrollrühmas täheldatud sageduse 1 aasta pärast.

Selle uuringu tulemuste põhjal kiideti INFbeta1b heaks kasutamiseks ägenemiste-remiteeruva sclerosis multiplexiga patsientidel, kellel säilis võime iseseisvalt liikuda. Esialgse patsientide kohordi viieaastane jälgimine näitas, et kuigi ägenemiste sageduse vähenemine püsis, kaotas see kolmandal aastal statistilise olulisuse. Märgiti, et kõigis rühmades, kes uuringust välja langesid, oli MRI andmete kohaselt ägenemiste sagedus ja haiguse progresseerumine selgemini väljendunud kui patsientidel, kes uuringu lõpetasid. Ravimi efektiivsust sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex'i korral on hinnatud mitmetes uuringutes. Ühes neist täheldati progresseerumise kiiruse vähenemist nii kliiniliste kui ka MRI andmete põhjal, samas kui teises uuringus vähendas INFbeta1b ägenemiste sagedust ja parandas MRI parameetreid, kuid ei avaldanud statistiliselt olulist mõju funktsionaalse kahjustuse akumuleerumise kiirusele.

INFbeta1b kõrvaltoimed

• Neutropeenia 18%
• Menstruaaltsükli häired 17%
• Leukopeenia 16%
• Halb enesetunne 15%
• Südamepekslemine 8%
• Õhupuudus 8%
• Süstekoha nekroos 2%
• Süstekoha reaktsioonid 85%
• Gripilaadsete sümptomite kompleks 76%
• Palavik 59%
• Asteenia 49%
• Külmavärinad 46%
• Lihasvalu 44%
• Higistamine 23%

Mitmed uuringud on püüdnud selgitada INFb toimemehhanismi sclerosis multiplex'i korral. On täheldatud, et see pärsib in vitro aktiveeritud T-lümfotsüütide poolt želatinaasi sekretsiooni, pärssides migratsiooni läbi kunstliku basaalmembraani. Teised uuringud on leidnud, et INFb mõjul väheneb adhesioonimolekulide kontsentratsioon, suureneb IL-10 sekretsioon, pärsitakse T-rakkude aktivatsiooni, väheneb TNF tase ja stimuleeritakse IL-6 tootmist.

Interferoon-beeta1a. INFb 1a on glükosüülitud rekombinantne interferoon täieliku aminohappejärjestusega, mida toodavad hiina hamstri munasarjarakud. Ravimit manustatakse intramuskulaarselt annuses 6 MME1 üks kord nädalas. Selle annuse ühekordne süstimine tervetele inimestele suurendab seerumis beeta2-mikroglobuliini taset, mis saavutab haripunkti 48 tunni pärast ja püsib kõrgenenud, ehkki madalamal tasemel, 4 päeva. See annus valiti uuringuks, kuna see indutseeris bioloogilisi markereid. Kõrvaltoimeid sai korrigeerida atsetaminofeeni (paratsetamooli) abil, mis võimaldas säilitada katse pimeda olemuse.

Kliinilises uuringus, milles hinnati INFb1a efektiivsust ja selle võimet aeglustada neuroloogiliste defitsiitide progresseerumist, kasutati esmaste tulemusnäitajatena aega EDSS-i 1-punktilise languseni ja retsidiivide esinemissagedust. Uuringus leiti, et teise raviaasta lõpuks oli 34,9% platseeborühma ja 21,4% uuringuravimi rühma patsientidest saavutanud kehtestatud tulemusnäitaja (p = 0,02). Retsidiivide esinemissagedus vähenes oluliselt 30% patsientidel, kes lõpetasid 2-aastase uuringu, kuid ainult 18% kõigil patsientidel. Gadoliiniumiga võimendavate kahjustuste arvu ja mahu, kuid mitte kahjustuste kogumahu mõõtmine T2-kaalutud piltidel näitas nende parameetrite olulist vähenemist INFb1a-ga ravitud patsientidel. Kõrvaltoimed olid sarnased INFbeta1b puhul täheldatutega ning hõlmasid peavalu, gripilaadseid sümptomeid, lihasvalu, palavikku, asteeniat ja külmavärinaid.

Nende tulemuste põhjal kiideti INFb 1a heaks kasutamiseks retsidiveeruva-remiteeruva sclerosis multiplexiga patsientidel. Hilisemad uuringud täheldasid samuti ravimi teatud kasulikku toimet sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex'i korral, kuid see oli vähem kindel kui retsidiveeruva-remiteeruva sclerosis multiplex'i korral. Hiljuti näidati, et INFb1a aeglustab kliiniliselt olulise sclerosis multiplex'i progresseerumist patsientidel, kellel oli üks demüeliniseeriva haiguse episood, mis avaldus optilise neuriidi, müeliidi või ajutüve-väikeaju sümptomitena.

Teised interferoonid. Kuigi INFa-d on testitud nii retsidiveeruva-remiteeruva kui ka sekundaarselt progresseeruva MS-i korral, ei ole see Ameerika Ühendriikides MS-i raviks heaks kiidetud. Väike uuring näitas magnetresonantstomograafia (MRI) abil mõõdetud ägenemiste määra ja haiguse progresseerumise olulist vähenemist.

INFt erineb I tüüpi interferonidest selle poolest, et selle sekretsiooni ei indutseeri viirused ega kaheahelaline DNA nii intensiivselt. See on vähem toksiline ja selle süntees on pikem. See identifitseeriti esmakordselt mäletsejaliste, näiteks lammaste ja lehmade tiinuse hormonaalse markerina. INFt-l on immunomoduleeriv toime, nagu I tüüpi interferonidelgi, ja see blokeerib superantigeeni aktivatsiooni poolt indutseeritud EAE arengut.

Interferoonidega patsientide ravi. INFb kasutamise näidustused sclerosis multiplex'i korral on sõnastatud kliiniliste uuringute ülesehituse põhjal. Seega on INFb 1b soovitatav kasutada retsidiveeruva sclerosis multiplex'iga patsientidel, kes on säilitanud võime iseseisvalt liikuda, et vähendada kliiniliste ägenemiste sagedust. INFb 1a on soovitatav sclerosis multiplex'i retsidiveeruva vormiga patsientide raviks, et aeglustada funktsionaalse defekti teket ja vähendada kliiniliste ägenemiste sagedust. Ükski ravim ei ole ametlikult heaks kiidetud kasutamiseks sekundaarselt progresseeruva või primaarselt progresseeruva sclerosis multiplex'i korral. Lisaks, kuigi need ravimid erinevad kõrvaltoimete sageduse ja raskusastme, annuse ja manustamisviisi poolest, puudub üksmeel selles osas, millal tuleks eelistada ühte või teist ravimit.

1994. aastal moodustati spetsiaalne eksperdirühm, et otsustada, kas INFb 1b määramine on asjakohane patsientidele, kellel on raskem haigus või erinevad haigusvormid kui uuringusse kaasatud patsientidel. Töörühm jõudis järeldusele, et INFb 1b võib olla kasulik retsidiveeruva-remiteeruva sclerosis multiplex'i korral, kui patsient on üle 50 aasta vana või on kaotanud võime iseseisvalt liikuda sagedaste ägenemiste korral. Töörühm jõudis ka järeldusele, et interferoonravi võib olla efektiivne ka progresseeruva-remiteeruva kuluga patsientidel. Märgitakse, et samu kriteeriume nagu uuringus saab kasutada INFb 1b ravi lõpetamise kriteeriumidena.

Kõrvaltoimed. Interferoonide kõrvaltoimed on annusest sõltuvad ja kipuvad ravi jätkudes vähenema. Nende hulka kuuluvad süstekoha reaktsioonid, gripilaadsed sümptomid, afektiivsed häired, vererakkude arvu vähenemine ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine. Interferoonravi edukusele aitavad kaasa annuse järkjärguline suurendamine, patsiendi või hooldaja koolitamine õige süstimistehnika osas ja patsientide sagedasem jälgimine ravi alguses. Süstekoha reaktsioonid on patsientidele sageli eriti häirivad. Need ulatuvad kergest erüteemist kuni nahanekroosini. Süstekoha biopsia on näidanud leukotsüütide infiltraate ja veresoonte tromboosi. Lahuse soojendamine ja aeglasem süstimiskiirus vähendavad sellega seotud ebamugavustunnet. Gripilaadseid sümptomeid saab vähendada atsetaminofeeni (paratsetamooli), mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite või pentoksüfülliini kasutamisega ning ravimi manustamisega ajal, mil patsient on vähem aktiivne (nt enne magamaminekut). Kerget depressiooni saab korrigeerida farmakoloogiliste ainetega. Siiski peaks arst olema tähelepanelik püsiva või raske depressiooni või emotsionaalse labiilsuse suhtes. Lühiajalised ravimipausid aitavad kindlaks teha interferooni panust afektiivsete häirete tekkesse. Kui üks INFb ravimitest on talumatu, saab patsiendi üle viia teisele ravimile.

Ekspertgrupp pakkus välja, et interferoon 1b võib olla kasulik patsientidele, keda abistatakse või kes on kaotanud liikumisvõime, samuti patsientidele, kellel on progresseeruv-retsidiveeruv kulg ja kes on üle 50-aastased.

Kõrvaltoimete tõenäosuse vähendamiseks on soovitatav manustada ravimit esimese 2-4 ravinädala jooksul poole väiksema annusega, määrata palavikualandaja/valuvaigisti (atsetaminofeen, aspiriin või muu mittesteroidne põletikuvastane ravim) 4 tundi enne süstimist, süstimise ajal ja 4 tundi pärast süstimist ning manustada ravimit õhtul. Patsientidele tuleb õpetada õiget süstimistehnikat.

Ravimi ajutine katkestamine on võimalik transaminaaside aktiivsuse kerge suurenemise korral, kuni see naaseb algtasemele, mille järel ravi jätkatakse veerandiga täisannusest, suurendades seejärel annust sõltuvalt taluvusest. Transaminaaside aktiivsuse püsiva ja suure suurenemise korral (10 või enam korda üle normi) on ravimi katkestamine vajalik.

Patsientidel, keda on pidevalt ravitud 1 aasta jooksul, on ägenemiste sagenemise või seisundi halvenemise korral näidustatud neutraliseerivate antikehade test (testikomplekt on toodetud Velehi laboris). Kaks positiivset tulemust 3-kuulise intervalliga näitavad neutraliseerivate antikehade teket.

Kergemat depressiooni saab ravida antidepressantide ja psühhoteraapiaga. Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid võivad olla kasulikud, kuna need põhjustavad vähem väsimust.

Kerge süstekoha reaktsiooni korral võib ravi jätkata. Kvalifitseeritud tervishoiutöötaja peaks perioodiliselt kontrollima, et süstid tehakse õigesti. Nahanekroos süstekohas või muud rasked süstekoha reaktsioonid (nt fastsiit) nõuavad ravimi ajutist või täielikku ärajätmist.

Neutraliseerivad antikehad cIFN/f vastu. Neutraliseerivad antikehad esinevad nii cIFNbeta1b kui ka cIFNb1a puhul. Kliinilistes uuringutes tuvastati neutraliseerivaid antikehi 38%-l cIFNbeta1b-ga ravitud patsientidest. Antikehadega patsientidel on ägenemiste sagedus võrdne või suurem kui platseeborühmas. Neutraliseerivate antikehadega patsientide protsent on ligikaudu sama nii cIFNb 1b-ga ravitud patsientidel annustes 1,6 MME kui ka 8 MME. Antikehadega patsientidel esines kõrvaltoimeid sama sagedusega kui patsientidel, kellel antikehi ei tuvastatud. cIFNb-ravi saavatel patsientidel on soovitatav läbi viia neutraliseerivate antikehade uuring juhtudel, kui ravi kestab 1 aasta ja esineb sagedasi ägenemisi või täheldatakse haiguse progresseerumist. Kui esialgse uuringu tulemus on positiivne või küsitav, on soovitatav teha korduv uuring 3 kuu pärast.

INFb1a-ga ravimisel tuvastati neutraliseerivad antikehad uuringu esimese aasta lõpuks 14%-l ja teise aasta lõpuks 22%-l patsientidest – platseeborühmas ainult 4%-l patsientidest. Esialgsetel andmetel väheneb neutraliseerivate antikehade tuvastamise korral ka INFb1a efektiivsus nii kliiniliselt kui ka MRI andmete põhjal.

On täheldatud, et ägenemiste risk suureneb INFb-ravi alguses, mis võib olla tingitud INFy sekretsiooni indutseerimisest. See eeldus põhineb andmetel, mis näitavad INFy-d sekreteerivate mononukleaarsete rakkude arvu suurenemist perifeerses veres, mis avastatakse esimese 2 kuu jooksul pärast INFb 1b-ravi algust. INFb 1a-ravi esimese 3 kuu jooksul on täheldatud ka ägenemiste sageduse suurenemist ja uute fookuste ilmnemist MRI-l. INFbSh kliinilises uuringus täheldati ägenemiste sageduse vähenemist vaid 2 kuud pärast ravi algust.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]