Sündinud immuunsus

Sünnipärane immuunsus (loomulik, pärilik, mittespetsiifiline resistentsus) kasutab antigeeni neutraliseerimiseks mittespetsiifilisi kaitsefaktoreid, erinevalt omandatud immuunsusest, mis kaitseb rangelt määratletud antigeenide eest.

Mittespetsiifilised kaitsefaktorid, mis on fülogeneetiliselt vanemad, küpsevad ja osalevad kaitse-adaptiivsetes reaktsioonides immuunfaktoritest eespool. Nad täidavad peamist kaitsefunktsiooni kuni arenenumate immuunmehhanismide lõpliku küpsemiseni, millel on suur tähtsus nii lootel kui ka lastel elu esimestel päevadel ja kuudel.

Kaasasündinud immuunsus hõlmab anatoomiliste barjääride olemasolu infektsioonide tungimiseks - nahk oma sekretoorse aparaadi ja higi- ja rasunäärmete sekretsiooni bakteritsiidsete komponentidega, limaskestade barjäärid mukotsiliaarse kliirensiga bronhides, soolestiku motoorikas ja kuseteedes. Mittespetsiifiline kaitsev toime on paljudel kudede ja ringlevate makrofaagide rakkudel, samuti looduslikel tapjarakkudel (NK) ja intraepiteliaalsetel T-lümfotsüütidel. Verega ringlevad fagotsüütilised rakud on eriti aktiivsed opsoniinide ja komplemendi faktorite juuresolekul. Mittespetsiifilise infektsioonivastase kaitse ainete hulka võib liigitada ka vereseerumi metalli siduvad valgud, lüsosüüm, properdiin, interferoonid, fibronektiin, C-reaktiivne valk ja teised "ägeda faasi reagendid".

Mittespetsiifilised kaitsefaktorid reageerivad antigeenile esimesena ja osalevad omandatud (spetsiifilise) immuunsuse kujunemises. Seejärel toimivad kaasasündinud ja omandatud immuunsus sünkroonselt, teineteist harmooniliselt täiendades ja tugevdades.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Sünnipärane immuunsus ja lüsosüüm (muromidaas)

See on ensüüm, mis lagundab (lüüsib) bakterite, eriti grampositiivsete bakterite membraanide mukopolüsahhariide. Seda leidub pisarates, süljes, veres, hingamisteede limaskestades, sooltes ja erinevates organite kudedes. Inimestel on lüsosüümi poolest kõige rikkamad leukotsüüdid (10) ja pisarad (7) (grammides 1 kg kehakaalu kohta), sülg (0,2) ja vereplasma (0,2) on vähem rikkad. Lüsosüümil on oluline roll lokaalses immuunsuses. See toimib koostöös sekretoorsete immunoglobuliinidega. Sünnist alates on tõestatud kõrge lüsosüümi tase vereseerumis, mis ületab selle taset isegi täiskasvanutel.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Properdin

See on üks olulisi tegureid, mis tagab organismi vastupanuvõime. See osaleb alternatiivses komplementaarse reaktsiooni aktiveerimise rajas. Properdiini sisaldus sünnihetkel on madal, kuid sõna otseses mõttes esimesel elunädalal suureneb see kiiresti ja püsib kõrgel tasemel kogu lapsepõlve vältel.

Interferoonil on mittespetsiifilise kaitse peamine roll. Neid on mitu, olenevalt peamistest tootjarakkudest. Interferoone on kaks rühma: I tüüp (interferoon-α, interferoon-β ja interferoon-ω) ja II tüüp - interferoon-γ. I tüüpi interferoonid on "eelimmuunsed" interferoonid, mis osalevad viirusevastases ja kasvajavastases kaitses. II tüüpi interferoon (interferoon-γ) on "immuunne" interferoon, mis aktiveerib T- ja B-lümfotsüüte, makrofaage ja NK-rakke.

Varem arvati, et interferoon-α ("leukotsüütide" interferoon) toodetakse mononukleaarsete fagotsüütide poolt. Nüüd on kindlaks tehtud, et seda tüüpi sünteesi eest vastutavad peamiselt DC2 tüüpi lümfoidsed dendriitrakud. Interferoon-β ehk "fibroblastiline" moodustab interferoon-α-ga väga sarnaseid valgustruktuure. Interferoon-γ ehk immuuninterferoonil on oma struktuurilt kahe esimesega väga vähe ühist. See tekib (toodetakse) T-lümfoidrakkudes (Thl ja CD8+ tsütotoksilised lümfotsüüdid) ja NK-rakkudes. Interferoone võib õigustatult liigitada mittespetsiifiliste kaitsefaktorite hulka, kuna nende indutseerimist võivad põhjustada väga lai valik nii nakkustekitajaid kui ka mitogeene ning indutseerimise järel saavutatud resistentsus on samuti laiaulatusliku mittespetsiifilise iseloomuga.

Interferoonidel on omadus pärssida nakkuslike ja onkogeensete viiruste paljunemist. Neil on liigispetsiifilisus ja madal antigeenne aktiivsus. Nende moodustumine organismis toimub tavaliselt paralleelselt viiruse tungimise ja palavikulise reaktsiooni algusega. Neid toodavad rakud, mida viirused peamiselt mõjutavad. Kõige aktiivsemad interferooni tootjad on leukotsüüdid. Interferoonid avaldavad oma mõju viiruse paljunemise rakusiseses staadiumis. Eelkõige on tõestatud, et interferoonid võivad blokeerida RNA moodustumist, mis on vajalik viiruste paljunemiseks.

Lisaks viirusevastasele toimele avaldab interferoon mõju ka rakusisestele parasiitidele (trahhoomklamüüdia, malaariaplasmoodia, toksoplasma, mükoplasma ja riketsia) ning omab kaitsvaid omadusi ekso- ja endotoksiinide vastu. Interferoonide väikesed annused soodustavad antikehade teket ja teatud määral ka rakulise immuunsuse sideme aktiveerimist. Interferoonid võimendavad fagotsütoosi, muudavad oluliselt spetsiifilise immuunsuse reaktsioone.

Interferooni moodustumise võime kohe pärast sündi on kõrge, kuid 1-aastastel lastel see väheneb ja alles vanusega suureneb see järk-järgult, saavutades maksimaalse väärtuse 12-18 aastaks. Interferooni moodustumise vanuselise dünaamika iseärasus on üks põhjusi, miks väikelapsed on viirusnakkuste ja nende raskema kulgemise, eriti ägedate hingamisteede infektsioonide suhtes vastuvõtlikumad.

Komplemendi süsteem

Komplemendisüsteem koosneb kolmest paralleelsest süsteemist: klassikaline, alternatiivne (properdiini alamsüsteem) ja lektiin. Nende süsteemide kaskaadaktiveerimisel on mitmesuunaline funktsioon. Komplemendisüsteemi aktiveeritud komponendid võimendavad bakterirakkude fagotsütoosi ja lüüsi reaktsioone nii sõltumatul mittespetsiifilise immuunkaitse viisil kui ka kombinatsioonis antigeenispetsiifiliste antikehade toimega. Süsteem koosneb 20 valgukomponendist, 5 membraaniregulatoorsest valgust ja 7 membraaniretseptorist. Klassikalise raja mittespetsiifiline aktivatsioon toimub C-reaktiivse valgu ja trüpsiinilaadsete ensüümide mõjul, alternatiivset rada aktiveerivad endotoksiinid ja seente antigeenid. Lektiini aktivatsiooniraja algatab manoosi siduv valk - vere lektiin, mille struktuur on sarnane komplemendikomponendiga C1q. Mikroobse manoosi pinna kokkupuude vere lektiiniga viib C3 konvertaasi (C4β2a) moodustumiseni komplemendisüsteemi aktiveerimise klassikalise raja kaudu. Komplemendisüsteem läbib oma põhilise moodustumise 8. ja 15. rasedusnädala vahel, kuid isegi sünni ajaks on nabaväädivere komplemendi kogusisaldus vaid pool ema vere komplemendi sisaldusest. Komponendid C2 ja C4 sünteesitakse makrofaagide poolt, C3 ja C4 maksas, kopsudes ja kõhukelme rakkudes, C1 ja C5 soolestikus ning C inhibiitor maksas.

Komplemendisüsteemi valgud on võimelised tekitama vastastikuse aktivatsiooni kaskaadreaktsioone, mis on ligikaudu analoogsed vere hüübimissüsteemi valkude kaskaadreaktsioonidega fibrinolüüsi või kininogeneesi süsteemis. Klassikalise aktivatsiooniraja peamised osalejad on tähistatud süsteemi "komponentidena" - tähega "C"; alternatiivse aktivatsiooniraja osalejaid nimetatakse "faktoriteks". Lõpuks eristatakse komplemendisüsteemi regulatiivsete valkude rühma.

Seerumi komplemendi süsteemi komponendid, faktorid ja regulatiivsed valgud

Komplemendi komponendid	Kogus, mg/l
Klassikalise tee komponendid:
	70
C1q	34
C1r	31
C4	600
C2	25
SZ	1200
Alternatiivse tee tegurid:
Properdin	25
Faktor B	1
D-faktor	1
Membraanirünnaku kompleks:
C5	85
C6	75
C7	55
C8	55
C9	60
Reguleerivad valgud:
C1 inhibiitor	180
Faktor H	500
I faktor	34

Komplemendi esimene komponent hõlmab kolme alamkomponenti: C1q, C1r ja Cβ. Komplemendi komponendid esinevad veres eelkäijatena, mis ei seondu vabade antigeenide ja antikehadega. C1q ja agregeerunud immunoglobuliinide B või M (antigeen + antikeha kompleks) vaheline interaktsioon käivitab komplemendi reaktsiooni klassikalise raja aktiveerimise. Teine komplemendi aktiveerimise süsteem on alternatiivne rada, mis põhineb properdiinil.

Kogu komplemendisüsteemi aktiveerimise tulemusena avaldub selle tsütolüütiline toime. Komplemendisüsteemi aktiveerimise viimases etapis moodustub membraanirünnakukompleks, mis koosneb komplemendi komponentidest. Membraanirünnakukompleks tungib rakumembraani, moodustades 10 nm läbimõõduga kanaleid. Koos tsütolüütiliste komponentidega on C3a ja C5a anafülatoksiinid, kuna need põhjustavad histamiini vabanemist nuumrakkude poolt ja suurendavad neutrofiilide kemotaksist ning C3c suurendab komplemendiga laetud rakkude fagotsütoosi. Alternatiivne komplemendisüsteemi aktiveerimise rada tagab viiruste ja muutunud erütrotsüütide elimineerimise organismist.

Komplemendisüsteemil on kaitsev funktsioon, kuid see võib kaasa aidata ka organismi enda kudede kahjustamisele, näiteks glomerulonefriidi, süsteemse erütematoosluupuse, müokardiidi jne korral. Komplemendi koguaktiivsust väljendatakse hemolüütilistes ühikutes. Komplemendisüsteemi aktiivsus vastsündinutel on madal ja mõnede andmete kohaselt moodustab see umbes 50% täiskasvanute aktiivsusest (see kehtib C1, C2, C3, C4 kohta). Esimesel elunädalal suureneb aga komplemendi sisaldus vereseerumis kiiresti ja alates 1. elukuust ei erine see täiskasvanute omast.

Praegu on kirjeldatud mitmeid haigusi, mis põhinevad erinevate komplemendi komponentide geneetiliselt määratud puudulikkusel. Pärilikkus on kõige sagedamini autosoom-retsessiivne (C1r, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C3β-inhibiitor); ainult C1-inhibiitori puudulikkus on autosoom-dominantne.

C1 inhibiitori puudulikkus avaldub kliiniliselt angioödeemina, mis on tavaliselt valutu. Reeglina nahapunetust ei esine. Kui turse lokaliseerub kõris, võib see põhjustada hingamispuudulikkust obstruktsiooni tõttu. Kui sarnane pilt tekib soolestikus (tavaliselt peensooles), kogeb patsient valu, oksendamist (sageli sapiga) ja sagedast vesist väljaheidet. C1r, C2, C4, C5 puudulikkuse korral tekivad kliinilised ilmingud, mis on iseloomulikud süsteemsele erütematoosluupusele (SLE sündroom), hemorraagilisele vaskuliidile (Schönleini-Henochi tõbi), polümüosiidile ja artriidile. C3 ja C6 sisalduse vähenemine avaldub korduvate mädaste infektsioonidena, sealhulgas kopsupõletiku, sepsise ja keskkõrvapõletikuna.

Allpool käsitleme erinevate haiguste riskistruktuure, mis on seotud komplemendisüsteemi faktorite, komponentide või regulatiivsete valkude defitsiidiga.

Fagotsütoos ja loomulik immuunsus

Fagotsütoosi teooria on seotud II. Mechnikovi nimega. Fülogeneetiliselt on fagotsütoos üks keha vanimaid kaitsereaktsioone. Evolutsiooni käigus on fagotsüütiline reaktsioon oluliselt keerukamaks ja täiustunud. Fagotsütoos on ilmselt loote varajane kaitsemehhanism. Mittespetsiifilist immuunsüsteemi esindavad fagotsüüdid, mis ringlevad (polümorfonukleaarsed leukotsüüdid, monotsüüdid, eosinofiilid) ja fikseeritud kudedes (makrofaagid, põrnarakud, maksa stellaatsed retikuloendoteliotsüüdid, kopsude alveolaarsed makrofaagid, lümfisõlmede makrofaagid, aju mikrogliia rakud). Selle süsteemi rakud ilmuvad loote arengu suhteliselt varases staadiumis - 6. kuni 12. rasedusnädalani.

Eristatakse mikrofaage ja makrofaage. Mikrofaagid on neutrofiilid ja makrofaagid on suured mononukleaarsed rakud, kas fikseeritud koes või ringlevad, seotud monotsüütidega. Makrofaagide reaktsioon moodustub lootel mõnevõrra hiljem.

Polümorfsete tuumadega leukotsüütide poolväärtusaeg on vaid 6–10 tundi. Nende ülesanne on püüda kinni ja rakusiseselt seedida mädanevaid baktereid, mõningaid seeni ja immuunkomplekse. Selle funktsiooni täitmiseks on aga vajalik terve kompleks tegureid, mis reguleerivad ja „suunavad“ või suunavad polümorfonukleaarsete leukotsüütide migratsiooni. See kompleks hõlmab adhesioonimolekule: selektiine, integriine ja kemokiine. Mikroorganismide hävitamise tegelik protsess toimub oksüdaassüsteemide, sealhulgas superoksiidide ja peroksiidide, samuti graanulite hüdrolüütiliste ensüümide: lüsosüümi ja müeloperoksidaasi sisselülitamise teel. Olulist rolli mängivad ka lühikesed peptiidid, mida nimetatakse „defensiinideks“. Nende molekul koosneb 29–42 aminohappest. Defensiinid aitavad kaasa bakterirakkude ja mõnede seente membraanide terviklikkuse häirimisele.

Kogu looteperioodi vältel ja isegi perifeersest nabaväädiverest saadud vererakkudel on vastsündinud leukotsüütidel madal fagotsütoosivõime ja madal liikuvus.

Kui vastsündinute fagotsüütide imendumisvõime on piisavalt arenenud, siis fagotsütoosi lõppfaas ei ole veel täiuslik ja moodustub hilisemas staadiumis (2-6 kuu pärast). See kehtib peamiselt patogeensete mikroorganismide kohta. Esimese 6 elukuu lastel on fagotsütoosi lõppstaadiumis osalevate mitteensümaatiliste katioonsete valkude sisaldus madal (1,09+0,02), seejärel see suureneb (1,57±0,05). Katioonsete valkude hulka kuuluvad lüsosüüm, laktoferriin, müeloperoksidaas jne. Kogu elu jooksul kõigub fagotsütoosi protsent alates 1. elukuust veidi, ulatudes umbes 40-ni. Selgus, et pneumokokid, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae ei ole fagotsütoosile vastuvõtlikud, mis ilmselt seletab kopsupõletiku suuremat esinemissagedust lastel, eriti varases eas, mille kulg on raskem ja põhjustab sageli tüsistusi (kopsude hävimine). Lisaks leiti, et stafülokokid ja gonokokid säilitavad isegi võime paljuneda fagotsüütide protoplasmas. Samal ajal on fagotsütoos väga efektiivne infektsioonivastase kaitse mehhanism. Selle efektiivsuse määrab ka nii koe- kui ka ringlevate makrofaagide ja mikrofaagide suur absoluutarv. Luuüdi toodab kuni (1...3)x1010 ^neutrofiile päevas, nende täielik küpsemisperiood on umbes 2 nädalat. Infektsiooni ajal võib neutrofiilsete leukotsüütide tootmine oluliselt suureneda ja küpsemisperiood lüheneda. Lisaks viib infektsioon luuüdisse ladestunud leukotsüütide "värbamiseni", mille arv on 10-13 korda suurem kui ringlevas veres. Stimuleeritud neutrofiilide aktiivsus avaldub ainevahetusprotsesside reorganiseerimises, migratsioonis, adhesioonis, lühikese ahelaga valkude - defensiinide - laengu vabanemises, hapniku "plahvatuse" teostamises, objekti imendumises, seedevakuooli (fagosoomi) moodustumises ja sekretoorses degranulatsioonis. Fagotsütoosi aktiivsus suurendab opsonisatsiooni efekti, milles osalevad koostöös fagotsüüt ise, fagotsütoosi objekt ja opsoniseerivate omadustega valgud. Viimase rolli võivad täita immunoglobuliin G, C3, C-reaktiivne valk ja teised "ägeda faasi" valgud - haptoglobiin, fibronektiin, happeline α-glükoproteiin, α2-makroglobuliin. Komplemendisüsteemi H-faktori opsoniseeriv roll on väga oluline. Selle faktori puudulikkus on seotud vastsündinute fagotsüütilise kaitse ebapiisava efektiivsusega. Vaskulaarne endoteel mängib samuti olulist rolli fagotsütoosireaktsioonide reguleerimisel. Adhesioonimolekulid toimivad selle protsessis osalemise regulaatoritena: selektiinid, integriinid ja kemokiinid.

Monotsüütidest pärinevad pikaealised koemakrofaagid aktiveeritakse peamiselt interferon-γ ja T-lümfotsüütide poolt. Viimased reageerivad fagotsüütide membraani CD40 ristantigeeniga, mis viib lämmastikoksiidi sünteesi, CD80 ja CD86 molekulide ekspressioonini ning interleukiin 12 tootmiseni. Need ahelad on vajalikud antigeeni esitlemiseks spetsiifilise rakulise immuunsuse tekkeahelas. Seega ei saa fagotsütoosisüsteemi praegu pidada ainult evolutsiooniliselt primitiivseks primitiivseks mittespetsiifiliseks kaitseliiniks.

Lastel võivad esineda primaarsed ja sekundaarsed fagotsütoosi häired. Primaarsed häired võivad mõjutada nii mikrofaage (neutrofiilid) kui ka makrofaage (mononukleaarsed rakud). Need võivad kanduda põlvest põlve ehk olla päritud. Fagotsütoosi reaktsiooni häirete edasikandumine võib olla seotud X-kromosoomiga (krooniline granulomatoosne haigus) või autosomaalne, sagedamini retsessiivne tüüp, mis avaldub vere bakteritsiidsete omaduste vähenemises.

Tavaliselt avalduvad fagotsüütide reaktsioonide häired suurenenud lümfisõlmede, sagedaste naha- ja kopsuinfektsioonide, osteomüeliidi, hepatosplenomegaalia jne näol. Sellisel juhul on lapsed eriti vastuvõtlikud Staphylococcus aureus'e, Escherichia coli ja Candida albicans'i (soor) põhjustatud haigustele.

Fagotsütoosirakkude morfoloogiliste tunnuste suhtelise ja absoluutarvu, tsütokeemiliste omaduste - müeloperoksüdaasi, glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi aktiivsuse - ja funktsionaalsete tunnuste (näiteks mikro- ja makrofaagide liikuvus) uurimine võib olla argument oletuse kohta, et patoloogiline protsess põhineb fagotsütoosi häirel. Fagotsütoosi sekundaarne häire, mis on reeglina omandatud iseloomuga, areneb välja ravimravi taustal, näiteks tsütostaatiliste ravimite pikaajalise kasutamise korral. Nii primaarseid kui ka sekundaarseid fagotsütoosi häireid saab defineerida kui domineerivaid kemotaksise, adhesiooni ja objekti rakusisese lõhustumise häireid. Pärilikud või pärast raskeid haigusi või joovet omandatud fagotsütoosisüsteemi häired võivad määrata mõnede haiguste esinemissageduse suurenemise ja nende kliiniliste ilmingute iseärasused.