Kantserogeenid: mis on need ja mida nad endast kujutavad?

Kasvajate teke on kantserogeensete tegurite ja organismi koostoime tulemus. Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) andmetel on vähk 80–90% ulatuses seotud keskkonnateguritega. Kantserogeenid mõjutavad inimkeha pidevalt kogu eluea jooksul.

Spetsiifiliste kasvajaid põhjustavate ainete kontseptsioonid tekkisid esialgu professionaalse patoloogia valdkonnas. Need arenesid järk-järgult ja läbisid märkimisväärse evolutsiooni. Algselt, R. Virchowi ideede domineerimise perioodil ärrituse rolli kohta vähi tekkes, omistati neile mitmesuguseid kroonilise kahjustuse tegureid, nii mehaanilisi kui ka keemilisi. Kuid alates 20. sajandi algusest, eksperimentaalse onkoloogia, keemia, füüsika, viroloogia arenedes ja tänu süstemaatiliste epidemioloogiliste uuringute tulemustele, on tekkinud selged ja spetsiifilised kantserogeensete ainete kontseptsioonid.

WHO ekspertkomitee andis kantserogeeni mõistele järgmise definitsiooni: "Kantserogeenid on ained, mis on võimelised põhjustama või kiirendama neoplasmi arengut, olenemata selle toimemehhanismist või toime spetsiifilisuse astmest. Kantserogeenid on ained, mis oma füüsikaliste või keemiliste omaduste tõttu võivad põhjustada pöördumatuid muutusi või kahjustusi geneetilise aparaadi nendes osades, mis teostavad somaatiliste rakkude üle homöostaatilist kontrolli" (WHO, 1979).

Nüüd on kindlalt teada, et kasvajaid võivad põhjustada keemilised, füüsikalised või bioloogilised kantserogeenid.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Keemilised kantserogeenid

K. Yamagiwa ja K. Ichikawa (1918) 20. sajandi alguses alustatud eksperimentaalsed uuringud kasvajate eksperimentaalse indutseerimise kohta loomadel erinevate ainete abil viisid märkimisväärse hulga erineva struktuuriga keemiliste ühendite avastamiseni, mis said üldnimetuse blastomogeensed ehk kantserogeensed ained.

Üks selle probleemi silmapaistvamaid uurijaid oli E. Kennaway, kes 1930. aastatel isoleeris benso(a)püreeni, mis on esimene praegu teadaolevatest keemilistest kantserogeenidest keskkonnas. Samadel aastatel avastasid T. Yoshida ja R. Kinosita rühma kantserogeenseid aminoasoühendeid ning W. Heuper oli esimene, kes tõestas aromaatsete amiinide kantserogeensust. 1950. aastatel identifitseerisid P. Magee ja J. Barnes ning seejärel H. Druckrey jt rühma kantserogeenseid N-nitrosoühendeid. Samal ajal demonstreeriti mõnede metallide kantserogeensust ning paljastati üksikute looduslike ühendite (aflatoksiinide) ja ravimite kantserogeensed omadused. Need eksperimentaalsed uuringud kinnitasid epidemioloogiliste vaatluste tulemusi kasvajate esinemise kohta inimestel.

Praegu jaotatakse kõik teadaolevad keemilised kantserogeenid klassidesse vastavalt nende keemilisele struktuurile.

1. Polütsüklilised aromaatsed süsivesinikud (PAH-id).
2. Aromaatsed asoühendid.
3. Aromaatsed aminoühendid.
4. Nitrosoühendid ja nitramiinid.
5. Metallid, metalloidid ja anorgaanilised soolad.

Sõltuvalt nende mõjust kehale jagunevad keemilised kantserogeenid kolme rühma:

1. kantserogeenid, mis põhjustavad kasvajaid peamiselt manustamiskohas;
2. kaugeleulatuva selektiivse toimega kantserogeenid, mis põhjustavad kasvaja teket ühes või teises organis;
3. mitmekordse toimega kantserogeenid, mis provotseerivad erinevate morfoloogiliste struktuuridega ja erinevates organites kasvajate arengut.

WHO spetsialiseeritud asutus Rahvusvaheline Vähiuuringute Agentuur (Lyon, Prantsusmaa) on kokku võtnud ja analüüsinud teavet kantserogeensete tegurite kohta. Agentuuri avaldatud enam kui 70 köidet sisaldavad andmeid, mis näitavad, et ligikaudu 1000 kantserogeenseks peetavast ainest on ainult 75 ainet, tööstuslikku ohtu ja muud tegurit tõestatult inimestel vähki põhjustavad. Kõige usaldusväärsemad tõendid pärinevad pikaajalistest epidemioloogilistest vaatlustest paljudes riikides suurte inimrühmade seas, mis on näidanud, et kokkupuude ainetega tööstustingimustes põhjustas pahaloomuliste kasvajate teket. Siiski on tõendid sadade teiste ainete kantserogeensuse kohta inimestel vähki tekitamisel pigem kaudsed kui otsesed. Näiteks kemikaalid, nagu nitrosamiinid või bens(a)püreen, põhjustavad paljude loomaliikidega tehtud katsetes vähki. Nende mõjul võivad tehiskeskkonnas kultiveeritud normaalsed inimrakud muutuda pahaloomulisteks rakkudeks. Kuigi neid tõendeid ei toeta statistiliselt oluline arv inimestega tehtud vaatlusi, on selliste ühendite kantserogeenne oht vaieldamatu.

Rahvusvaheline Vähiuuringute Agentuur on koostanud kantserogeensuse osas uuritud tegurite üksikasjaliku klassifikatsiooni. Selle klassifikatsiooni kohaselt jagunevad kõik keemilised ained kolme kategooriasse. Esimene kategooria on ained, mis on inimestele ja loomadele kantserogeensed (asbest, benseen, bensidiin, kroom, vinüülkloriid jne). Teine kategooria on tõenäolised kantserogeenid. See kategooria jaguneb omakorda A-alarühmaks (suure tõenäosusega kantserogeenid), mida esindavad sajad ained, mis on kantserogeensed kahele või enamale liigile kuuluvatele loomadele (aflatoksiin, bens(a)püreen, berüllium jne), ja B-alarühmaks (madala tõenäosusega kantserogeenid), mida iseloomustavad kantserogeensed omadused ühe liigi loomadele (adriamütsiin, klorofenoolid, kaadmium jne). Kolmas kategooria on kantserogeenid, ained või ühendite rühmad, mida ei saa andmete puudumise tõttu klassifitseerida.

Nimetatud ainete loetelu on praegu kõige veenvam rahvusvaheline dokument, mis sisaldab andmeid kantserogeensete ainete ja nende kantserogeense ohu kohta inimestele tõendusmaterjali astme kohta.

Olenemata struktuurist ning füüsikalis-keemilistest omadustest on kõigil keemilistel kantserogeenidel mitmeid ühiseid toimejooni. Esiteks iseloomustab kõiki kantserogeene pikk latentne toimeperiood. Tuleb eristada tõelist ehk bioloogilist ja kliinilist latentsust. Rakkude pahaloomulisus ei alga kantserogeeniga kokkupuute hetkest. Keemilised kantserogeenid läbivad organismis biotransformatsiooniprotsesse, mille tulemusel tekivad kantserogeensed metaboliidid, mis rakku tungides põhjustavad sügavaid häireid, mis kinnistuvad selle geneetilises aparaadis, põhjustades raku pahaloomulisust.

Tõeline ehk bioloogiline latentsusperiood on ajavahemik kantserogeensete metaboliitide moodustumisest organismis kuni pahaloomuliste rakkude kontrollimatu vohamise alguseni. Tavaliselt kasutatakse kliinilise latentsusperioodi mõistet, mis on oluliselt pikem kui bioloogiline. See arvutatakse ajana kantserogeense ainega kokkupuute algusest kuni kasvaja kliinilise avastamiseni.

Kantserogeenide teine oluline toimemuster on „annuse-aja-efekti” seos: mida suurem on aine ühekordne annus, seda lühem on latentsusperiood ja seda suurem on kasvajate esinemissagedus.

Teine kantserogeenide toimele iseloomulik muster on vähi tekkele eelnevate morfoloogiliste muutuste staadiumid. Nende staadiumite hulka kuuluvad difuusne ebaühtlane hüperplaasia, fokaalsed proliferatsioonid, healoomulised ja pahaloomulised kasvajad.

Keemilised kantserogeenid jagunevad oma olemuse järgi kahte rühma. Valdav enamus kantserogeensetest keemilistest ühenditest on inimtekkelise päritoluga, nende ilmumine keskkonda on seotud inimtegevusega. Praegu on teada palju tehnoloogilisi toiminguid, mille käigus võivad tekkida näiteks kõige levinumad kantserogeenid - polütsüklilised aromaatsed süsivesinikud. Need on peamiselt protsessid, mis on seotud kütuse ja muude orgaaniliste materjalide põlemise ja termilise töötlemisega.

Teine rühm on looduslikud kantserogeenid, mis ei ole seotud tööstusliku või muu inimtegevusega. Nende hulka kuuluvad mõnede taimede jäätmed (alkaloidid) või hallitusseened (mükotoksiinid). Seega on aflatoksiinid vastavate mikroskoopiliste hallitusseente metaboliidid, mis parasiteerivad erinevatel toiduainetel ja söödal.

Varem eeldati, et aflatoksiini tootvaid seeni leidub ainult troopilistes ja subtroopilistes riikides. Tänapäevaste kontseptsioonide kohaselt on nende seente ja seega ka aflatoksiinidega toidu saastumise potentsiaalne oht peaaegu kõikjal, välja arvatud külma kliimaga riigid, näiteks Põhja-Euroopa ja Kanada.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Füüsikalised kantserogeenid

Nende hulka kuuluvad järgmised kantserogeenid:

• erinevat tüüpi ioniseeriv kiirgus (röntgenikiirgus, gammakiirgus, aatomi elementaarosakesed - prootonid, neutronid, alfa-, beetaosakesed jne);
• ultraviolettkiirgus;
• mehaaniline koe trauma.

Tuleb märkida, et juba enne keemiliste kantserogeenide avastamist kirjeldas E. Frieben 1902. aastal röntgenikiirguse põhjustatud nahavähki inimestel ja 1910. aastal sai J. Clunet esimesena röntgenikiirguse abil loomadel kasvajaid. Järgnevatel aastatel tehti paljude radiobioloogide ja onkoloogide, sealhulgas kodumaiste, pingutuste abil kindlaks, et tumorigeenset toimet põhjustavad mitte ainult mitmesugused kunstlikult esilekutsutud ioniseerivad kiirgused, vaid ka looduslikud allikad, sealhulgas päikese ultraviolettkiirgus.

Kaasaegses kirjanduses peetakse keskkonna füüsikalisteks kantserogeenseteks teguriteks ainult kiirgustegureid - igat tüüpi ja liiki ioniseerivat kiirgust ning päikese ultraviolettkiirgust.

Käsitledes kartsinogeneesi mitmeastmelise protsessina, mis koosneb initsieerimisest, soodustamisest ja progresseerumisest, on kindlaks tehtud, et ioniseeriv kiirgus on protoonkogeenide aktiveerimisel nõrk mutageen, mis võib olla oluline kartsinogeneesi algstaadiumis. Samal ajal on ioniseeriv kiirgus väga efektiivne kasvaja supressorgeenide deaktiveerimisel, mis on oluline kasvaja progresseerumiseks.

Bioloogilised kantserogeenid

Küsimus viiruste rollist kasvajate etioloogias tekkis 20. sajandi alguses. 1910. aastal siirdas P. Rous esimesena lindudele kasvaja rakuvaba filtraadiga ja selgitas seda kasvajaviiruse olemasoluga, kinnitades seeläbi A. Borreli ja veelgi varasemate autorite seisukohta viiruste kui vähi põhjustajate kohta.

Praegu on teada, et 30% kõigist vähijuhtudest on põhjustatud viirustest, sealhulgas inimese papilloomiviirused. Inimese papilloomiviirust avastatakse 75–95%-l emakakaela lamerakk-kartsinoomi juhtudest. Suuõõne, orofarünksi, kõri ja ninaõõne invasiivse vähi kasvajates on leitud mitut tüüpi inimese papilloomiviirust. Inimese papilloomiviiruse tüübid 16 ja 18 mängivad olulist rolli pea- ja kaelavähi kartsinogeneesis, eriti orofarünksi vähi (54%) ja kõrivähi (38%) korral. Teadlased uurivad herpesviiruse seost lümfoomide, Kaposi sarkoomi ning B- ja C-hepatiidi viiruste ja maksavähi vahel.

Vähi esinemissagedus on aga suurusjärgu võrra madalam kui viirusnakkuste sagedus. See viitab sellele, et viiruste olemasolust üksi ei piisa kasvajaprotsessi tekkeks. Vajalikud on ka mõned rakulised muutused või muutused peremeesorganismi immuunsüsteemis. Seetõttu tuleks onkoloogia ja onkoviroloogia arengu praeguses etapis eeldada, et onkogeensed viirused ei ole kliinilisest vaatepunktist nakkavad. Viirused, nagu ka keemilised ja füüsikalised kantserogeenid, toimivad ainult eksogeensete signaalidena, mis mõjutavad endogeenseid onkogeene - geene, mis kontrollivad rakkude jagunemist ja diferentseerumist. Vähi arenguga seotud viiruste molekulaarne analüüs on näidanud, et nende funktsioon on vähemalt osaliselt seotud muutustega supressorvalkude kodeerimises, mis reguleerivad rakkude kasvu ja apoptoosi.

Onkogeensuse seisukohast saab viirused jagada "tõeliselt onkogeenseteks" ja "potentsiaalselt onkogeenseteks". Esimesed, olenemata rakuga suhtlemise tingimustest, põhjustavad normaalsete rakkude transformatsiooni kasvajarakkudeks, st nad on pahaloomuliste kasvajate looduslikud, looduslikud patogeenid. Nende hulka kuuluvad RNA-d sisaldavad onkogeensed viirused. Teine rühm, mis hõlmab DNA-d sisaldavaid viiruseid, on võimeline põhjustama rakkude transformatsiooni ja pahaloomuliste kasvajate teket ainult laboritingimustes ja loomadel, kes ei ole nende viiruste looduslikud, looduslikud kandjad ("peremeesorganismid").

1960. aastate alguseks oli L. A. Zilber sõnastanud virogeneetilise hüpoteesi lõplikul kujul, mille peamiseks postulaadiks on viiruse ja normaalse raku genoomide füüsilise integratsiooni idee, st kui onkogeenne viirus siseneb nakatunud rakku, viib esimene oma geneetilise materjali peremeesraku kromosoomi, muutudes selle lahutamatuks osaks – „genoomiks“ või „geenipatareiks“, indutseerides seeläbi normaalse raku transformatsiooni kasvajarakuks.

Viirusliku kartsinogeneesi kaasaegne skeem on järgmine:

1. viirus siseneb rakku; selle geneetiline materjal kinnistub rakus füüsilise integreerumise teel raku DNA-ga;
2. viiruse genoom sisaldab spetsiifilisi geene - onkogeene, mille produktid vastutavad otseselt normaalse raku transformatsiooni eest kasvajarakuks; sellised geenid integreeritud viirusgenoomi osana peavad hakkama toimima spetsiifilise RNA ja onkoproteiinide moodustumisega;
3. Onkoproteiinid - onkogeenide produktid - mõjutavad rakku nii, et see kaotab tundlikkuse oma jagunemist reguleerivate mõjude suhtes ning muutub kasvajaliseks ja vastavalt muudele fenotüüpilistele omadustele (morfoloogilised, biokeemilised jne).

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]