Kopsupõletiku patogenees

Kogukonnas omandatud või haiglas omandatud kopsupõletiku teke toimub mitmete patogeneetiliste mehhanismide rakendamise tulemusena, millest olulisemad on:

• hingamisteede keeruka mitmeastmelise kaitsesüsteemi häire mikroorganismide tungimise eest kopsude hingamisteedesse;
• kopsukoe lokaalse põletiku arengu mehhanismid;
• haiguse süsteemsete ilmingute teke;
• tüsistuste teke.

Igal konkreetsel juhul määravad kopsupõletiku patogeneesi ja kliinilise kulgemise tunnused patogeeni omadused ja põletikus osaleva makroorganismi erinevate süsteemide seisund.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Mikroorganismide tungimise teed kopsude hingamisteedesse

Mikroorganismid võivad kopsude hingamisteedesse siseneda kolmel peamisel viisil:

Bronhogeenne tee on kopsukoe nakatumise kõige levinum tee. Enamasti toimub mikroorganismide bronhogeenne levik orofarünksi sisu mikroaspiratsiooni tagajärjel. On teada, et tervel inimesel on orofarünksi mikrofloora esindatud suure hulga aeroobsete ja anaeroobsete bakteritega. Siin leidub pneumokokke, Haemophilus influenzae'd, Staphylococcus aureust, anaeroobseid baktereid ja isegi gramnegatiivseid Escherichia coli't, Friedlanderi batsille ja Proteust.

Suuõõne neelu sisu mikroaspiratsioon võib esineda ka tervetel inimestel, näiteks une ajal. Tavaliselt jäävad häälepaeltest distaalselt asuvad hingamisteed (kõri) aga alati steriilseks või sisaldavad vähesel hulgal bakteriaalset floorat. See toimub kaitsesüsteemi (mukotsiliaarne kliirens, köharefleks, humoraalsed ja rakulised kaitsesüsteemid) normaalse toimimise tulemusena.

Nende mehhanismide mõjul eemaldatakse orofarüngeaalne eritis tõhusalt ja mikroorganismide koloniseerimist alumistes hingamisteedes ei toimu.

Massiivsem aspiratsioon alumistesse hingamisteedesse tekib siis, kui enesepuhastusmehhanismid on häiritud. Seda täheldatakse sagedamini eakatel patsientidel, teadvusehäiretega inimestel, sealhulgas alkoholijoobes inimestel, unerohtude või ravimite üledoosi korral, metaboolse düstsirkulatoorse entsefalopaatia, konvulsiivse sündroomi jne korral. Nendel juhtudel on sageli täheldatud köharefleksi ja refleksi, mis tekitab häälepilu refleksspasmi, pärssimist (J. V. Hirschman).

Seedetrakti haigustega patsientidel - söögitoru achalasia, gastroösofageaalne refluks, diafragmaatiline song, söögitoru ja mao toonuse vähenemine hüpo- ja aklorhüüdriaga - suureneb düsfaagia ja orofarüngeaalse sisu aspiratsiooni tõenäosus märkimisväärselt.

Neelamishäireid ja suurt aspiratsiooni tõenäosust täheldatakse ka süsteemsete sidekoehaigustega patsientidel: polümüosiit, süsteemne sklerodermia, segatüüpi sidekoehaigus (Sharpi sündroom) jne.

Üks olulisemaid haiglatekkelise kopsupõletiku tekkemehhanisme on endotrahheaaltoru kasutamine kunstlikul kopsuventilatsioonil (ALV) olevatel patsientidel. Intubatsiooni hetke iseloomustab suurim aspiratsioonirisk ja see on haiglatekkese aspiratsioonipneumoonia peamine patogeneetiline mehhanism ALV esimese 48 tunni jooksul. Endotrahheaaltoru ise, takistades häälepilu sulgumist, aitab aga kaasa mikroaspiratsiooni tekkele. Pea ja keha pööramisel tekivad paratamatult endotrahheaaltoru liigutused, mis aitavad kaasa sekreedi tungimisele hingamisteede distaalsetesse osadesse ja kopsukoe külvamisele (RG Wunderink).

Mikroorganismide poolt hingamisteede koloniseerimise oluline mehhanism on mukotsiliaarse transpordi häire, mis tekib suitsetamise, alkoholi, viiruslike hingamisteede infektsioonide, külma või kuuma õhu käes viibimise, samuti kroonilise bronhiidiga patsientidel ja eakatel.

Tuleb meeles pidada, et pneumokokid, Haemophilus influenzae ja teised mikroorganismid, mis koloniseerivad hingamisteede distaalseid lõike, on pärast epiteelirakkude pinnale kleepumist ise võimelised tekitama ripsmeepiteeli kahjustavaid tegureid ja aeglustama nende liikumist veelgi. Kroonilise bronhiidiga patsientidel on hingetoru ja bronhide limaskest alati koloniseeritud mikroorganismidega, eelkõige pneumokokkide ja Haemophilus influenzae'ga.

Kopsude hingamisteede koloniseerimisel on oluliseks teguriks lümfotsüütide, makrofaagide ja neutrofiilide düsfunktsioon, samuti humoraalse kaitselüli, eriti IgA tootmise häire. Neid häireid võivad süvendada ka hüpotermia, suitsetamine, viiruslik hingamisteede infektsioon, hüpoksia, aneemia, nälg ja mitmesugused kroonilised haigused, mis viivad rakulise ja humoraalse immuunsuse pärssimiseni.

Seega bronhide drenaažifunktsiooni vähenemine ja muud kirjeldatud häired hingamisteede isepuhastussüsteemis koos orofarünksi sisu mikroaspiratsiooniga loovad tingimused kopsude hingamisteede bronhogeenseks külvamiseks patogeensete ja oportunistlike mikroorganismidega.

Tuleb meeles pidada, et mõnede endogeensete ja eksogeensete tegurite mõjul võib orofarünksi mikrofloora koostis oluliselt muutuda. Näiteks diabeedi, alkoholismi ja teiste kaasuvate haigustega patsientidel suureneb gramnegatiivsete mikroorganismide, eriti E. coli ja Proteuse osakaal märkimisväärselt. Patsiendi pikaajaline haiglas viibimine, eriti intensiivravi osakonnas, avaldab samuti sellist mõju.

Kõige olulisemad tegurid, mis soodustavad patogeensete mikroorganismide bronhogeenset tungimist kopsude hingamisteedesse, on:

1. Suuõõne ja neelu sisu mikroaspiratsioon, sh endotrahheaalse toru kasutamisel mehaanilisel ventilatsioonil olevatel patsientidel.
2. Hingamisteede drenaažifunktsiooni häired bronhide krooniliste põletikuliste protsesside tagajärjel kroonilise bronhiidi, korduvate viiruslike hingamisteede infektsioonidega patsientidel, suitsetamise, alkoholi liialdamise, raske hüpotermia, külma või kuuma õhuga kokkupuute, keemiliste ärritajate, samuti eakate ja seniilsete inimeste puhul.
3. Mittespetsiifiliste kaitsemehhanismide (sealhulgas lokaalse rakulise ja humoraalse immuunsuse) kahjustus.
4. Ülemiste hingamisteede mikrofloora koostise muutused.

Kopsude hingamisteede nakatumise õhuteel seostatakse patogeenide levikut sissehingatava õhuga. Sellel mikroorganismide tungimise teel kopsukoesse on palju ühist bronhogeense nakatumisteega, kuna see sõltub suuresti bronhopulmonaalse kaitsesüsteemi seisundist. Põhiline erinevus seisneb selles, et õhus levivate piiskadega ei satu kopsudesse mitte suuõõne aspireeritud sekreedis sisalduv oportunistlik mikrofloora (pneumokokid, Haemophilus influenzae, Moraxella, streptokokid, anaeroobid jne), vaid patogeenid, mida suuõõnes tavaliselt ei leidu (Legionella, mükoplasma, klamüüdia, viirused jne).

Mikroorganismide hematogeenne tungimistee kopsukoesse muutub oluliseks kaugete septiliste fookuste ja baktereemia korral. Seda nakkusteed täheldatakse sepsise, nakkusliku endokardiidi, vaagnaveenide septilise tromboflebiidi jne korral.

Kopsukoe nakkav tee on seotud patogeenide otsese levikuga kopsude lähedal asuvatest nakatunud organitest, näiteks mediastiniidi, maksapõletiku, rindkere läbitungiva haava tagajärjel jne.

Mikrofloora tungimine kopsude hingamisteedesse bronhogeensete ja õhus levivate teede kaudu on kogukonnas omandatud kopsupõletiku tekke seisukohalt kõige olulisem ning on peaaegu alati kombineeritud hingamisteede barjäärifunktsiooni tõsiste kahjustustega. Hematogeensed ja nakkuslikud teed on palju haruldasemad ning neid peetakse kopsuinfektsiooni ja valdavalt haigla (nosokomiaalse) kopsupõletiku tekke täiendavateks viisideks.

Kopsukoe lokaalse põletiku arengu mehhanismid

Põletik on organismi universaalne reaktsioon igasugustele homöostaasi häirivatele mõjutustele, mille eesmärk on kahjustava teguri (antud juhul mikroorganismi) neutraliseerimine või/ja kahjustatud koepiirkonna eraldamine naaberpiirkondadest ja kogu kehast tervikuna.

Nagu teada, hõlmab põletiku moodustumise protsess kolme etappi:

1. muutused (koekahjustus);
2. mikrotsirkulatsiooni häired koos vererakkude eritumise ja emigratsiooniga;
3. levik.

Muutmine

Põletiku esimene ja kõige olulisem komponent on kopsukoe muutus (kahjustus). Primaarne muutus on seotud mikroorganismide mõjuga alveolotsüütidele ehk hingamisteede epiteelirakkudele ja selle määravad eelkõige patogeeni enda bioloogilised omadused. II tüüpi alveolotsüütide pinnale kleepuvad bakterid eritavad endotoksiine, proteaase (hüaluronidaas, metalloproteinaas), vesinikperoksiidi ja muid aineid, mis kahjustavad kopsukude.

Massiivne bakteriaalne saastumine ja kopsukoe kahjustus (primaarne muutus) meelitab põletikutsooni suure hulga neutrofiile, monotsüüte, lümfotsüüte ja teisi rakulisi elemente, mis on loodud patogeeni neutraliseerimiseks ja raku enda kahjustuste või surma kõrvaldamiseks.

Selles protsessis mängivad juhtivat rolli neutrofiilid, mis tagavad bakterite fagotsütoosi ja nende hävimise hüdrolaaside aktiveerimise ja lipiidide peroksüdatsiooni tõttu. Bakterite fagotsütoosi ajal neutrofiilides suureneb märkimisväärselt kõigi ainevahetusprotsesside kiirus ja hingamise intensiivsus ning hapnikku tarbitakse peamiselt peroksiidühendite - vesinikperoksiidi (H2O2), hüdroksiidiooni radikaalide (HO+), singletse hapniku (O2) ja teiste - moodustamiseks, millel on tugev bakteritsiidne toime. Lisaks loovad põletikukohta migreerunud neutrofiilid kõrge ioonide kontsentratsiooni (atsidoos), mis loob soodsad tingimused surnud mikroobikehasid elimineerivate hüdrolaaside toimimiseks.

Monotsüüdid on võimelised ka põletiku keskmes kiiresti akumuleeruma, teostades endotsütoosi pinotsütoosi ja erinevate osakeste, mille suurus on 0,1 kuni 10 µm, sealhulgas mikroorganismide ja viiruste fagotsütoosi vormis, muutudes järk-järgult makrofaagideks.

Lümfotsüüdid ja lümfoidrakud toodavad immunoglobuliine IgA ja IgG, mille toime on suunatud bakterite aglutineerimisele ja nende toksiinide neutraliseerimisele.

Seega täidavad neutrofiilid ja teised rakulised elemendid kõige olulisemat kaitsefunktsiooni, mille peamine eesmärk on mikroorganismide ja nende toksiinide kõrvaldamine. Samal ajal on kõigil kirjeldatud leukotsüütide antimikroobse agressiooni teguritel, sealhulgas vabanenud lüsosomaalsed ensüümid, proteaasid, aktiivse hapniku metaboliidid, tugev kahjulik tsütotoksiline toime alveolotsüütidele, hingamisteede epiteelile, mikroveresoontele ja sidekoe elementidele. Selline kopsukoe kahjustus, mille põhjustavad selle enda rakulised ja humoraalsed kaitsefaktorid ja mida nimetatakse "sekundaarseks muutuseks", on organismi loomulik reaktsioon patogeeni sissetoomisele kopsu parenhüümi. Selle eesmärk on piirata (lokaliseerida) nakkustekitajaid ja nende poolt kahjustatud kopsukoe kogu organismist. Seega on sekundaarne muutus iga põletikulise protsessi lahutamatu osa.

Põletikukoldes alanud kopsukoe sekundaarne muutus, mille põhjustab neutrofiilide ja teiste rakuliste elementide migratsioon põletikukoldesse, ei sõltu enam nakkustekitajast ning selle arenguks ei ole mikroorganismi edasist viibimist põletikukoldes vaja. Teisisõnu, sekundaarne muutus ja järgnevad põletiku faasid arenevad oma seaduspärasuste järgi, olenemata sellest, kas kopsupõletiku tekitaja on kopsukoes edasi või on see juba neutraliseeritud.

Loomulikult sõltuvad kopsukoe primaarse ja sekundaarse muutuse morfoloogilised ja funktsionaalsed ilmingud tervikuna nii kopsupõletiku tekitaja bioloogilistest omadustest kui ka makroorganismi rakulise ja humoraalse immuunsuse elementide võimest infektsioonile vastu seista. Need muutused on väga erinevad: kopsukoe väiksematest struktuurilistest ja funktsionaalsetest häiretest kuni selle hävimiseni (nekrobioos) ja surmani (nekroos). Selles protsessis mängib kõige olulisemat rolli põletiku mediaatori lüli seisund.

Kopsukoe primaarsete ja sekundaarsete muutuste tagajärjel põletikukoldes kiireneb järsult ainevahetusprotsesside kiirus, mis koos koe lagunemisega viib 1) happeliste saaduste kogunemiseni põletikukoldesse (atsidoos), 2) osmootse rõhu suurenemiseni seal (hüperosmia), 3) kolloid-osmootse rõhu suurenemiseni valkude ja aminohapete lagunemise tõttu. Need muutused aitavad sarnastel põhjustel kaasa vedeliku liikumisele veresoontest põletikukoldesse (eksudatsioon) ja kopsukoe põletikulise turse tekkele.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Põletikulised mediaatorid

Primaarse ja sekundaarse muutuse käigus vabaneb suures koguses humoraalseid ja rakulisi põletikumediaatoreid, mis määravad sisuliselt kõik järgnevad põletikulises fookuses toimuvad sündmused. Humoraalsed mediaatorid moodustuvad vedelas keskkonnas (plasma ja koevedelik), rakulised mediaatorid vabanevad põletikus osalevate rakuliste elementide struktuuride hävimisel või moodustuvad uuesti rakkudes põletikulise protsessi käigus.

Põletiku humoraalsete mediaatorite hulka kuuluvad mõned komplemendi derivaadid (C5a, C3a, C3b ja C5-C9 kompleks), samuti kiniinid (bradükiniin, kallidiin).

Komplemendisüsteem koosneb ligikaudu 25 valgust (komplemendi komponentidest), mida leidub plasmas ja koevedelikus. Mõned neist komponentidest mängivad rolli kopsukoe kaitsmisel võõraste mikroorganismide eest. Nad hävitavad bakterirakke, aga ka viirustega nakatunud organismi enda rakke. C3b fragment osaleb bakterite opsopiseerimises, mis hõlbustab nende fagotsütoosi makrofaagide poolt.

Komplemendi võtmefragmendiks on komponent C3, mis aktiveeritakse kahe raja kaudu – klassikalise ja alternatiivse. Klassikalise komplemendi aktiveerimise raja „käivitavad“ immuunkompleksid IgG, IgM ning alternatiivse raja otse bakteriaalsed polüsahhariidid ja IgG, IgA ja IgE agregaadid.

Mõlemad aktivatsioonirajad viivad C3 komponendi lõhustumiseni ja C3b fragmendi moodustumiseni, millel on palju funktsioone: see aktiveerib kõik teised komplemendi komponendid, opsoniseerib baktereid jne. Peamine bakteritsiidne toime avaldub nn membraanirünnaku kompleksil, mis koosneb mitmest komplemendi komponendist (C5-C9), mis kinnitub võõrraku membraanile, tungib rakumembraani ja häirib selle terviklikkust. Tekkinud kanalite kaudu tungivad rakku vesi ja elektrolüüdid, mis viib selle surmani. Sama saatus ootab aga ka kopsukoe enda kahjustatud rakke, kui nad omandavad võõra agensi omadused.

Teistel komplemendi komponentidel (C3a, C5a) on võime suurendada postkapillaaride ja kapillaaride läbilaskvust, toimida nuumrakkudele ja seeläbi suurendada histamiini vabanemist ning samuti "meelitada" neutrofiile põletikukohta (C5a), täites kemotaksise funktsiooni.

Kiniinid on kõrge bioloogilise aktiivsusega polüpeptiidide rühm. Need moodustuvad vereplasmas ja kudedes esinevatest inaktiivsetest eellasühenditest. Kallikreiini-kiniini süsteemi aktiveerumine toimub iga koekahjustuse korral, näiteks kapillaarse endoteeli puhul. Aktiveeritud Chagemali faktori (vere hüübimisfaktor XII) mõjul muunduvad prekallikreiinid ensüümiks kallikreiiniks, mis omakorda valgu kininogeenile toimides viib bradükiniini moodustumiseni, mis on kallikreiini-kiniini süsteemi peamine efektor. Samal ajal moodustub kininogeenist kallidiin-10, mis erineb bradükiniinist molekulis oleva täiendava lüsiinijäägi poolest.

Bradükiniini peamine bioloogiline toime on arterioolide väljendunud laienemine ja mikroveresoonte läbilaskvuse suurenemine. Lisaks bradükiniin:

• pärsib neutrofiilide emigratsiooni põletikukoldesse;
• stimuleerida lümfotsüütide migratsiooni ja mõnede tsütokiinide sekretsiooni;
• suurendab fibroblastide proliferatsiooni ja kollageeni sünteesi;
• vähendab valuretseptorite tundlikkuse läve, kui need asuvad põletikukohas, aidates seeläbi kaasa valusündroomi tekkele;
• toimib nuumrakkudele, suurendades histamiini vabanemist;
• suurendab prostaglandiinide sünteesi erinevat tüüpi rakkudes.

Koekahjustuse ajal liigselt tekkiva bradükiniini peamised põletikuvastased toimed on:

• vasodilatatsioon;
• suurenenud veresoonte läbilaskvus;
• lümfotsüütide migratsiooni kiirenemine põletikukohta ja teatud tsütokiinide moodustumine;
• valu retseptorite suurenenud tundlikkus;
• fibroblastide proliferatsiooni ja kollageeni sünteesi protsesside tugevdamine.

Bradükiniini toime on täielikult blokeeritud erinevates kudedes paiknevate kininaaside poolt. Tuleb meeles pidada, et bradükiniini lagundamise võime on ka angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE), mida mõnikord nimetatakse ka "kininaas-II"-ks, poolt.

Arvukaid rakulisi põletikumediaatoreid esindavad vasoaktiivsed amiinid, arahhidoonhappe metaboliidid, lüsosomaalsed ensüümid, tsütokiinid, aktiivse hapniku metaboliidid, neuropeptiidid jne.

Histamiin on põletiku kõige olulisem rakuline mediaator. See moodustub L-histidiinist ensüümi histidiindekarboksülaasi toimel. Histamiini peamised allikad on nuumrakud ning vähemal määral basofiilid ja trombotsüüdid. Histamiini toime realiseerub kahe praegu teadaoleva membraaniretseptori tüübi kaudu: H1-H2. H1 retseptorite stimuleerimine põhjustab bronhide silelihaste kokkutõmbumist, suurendab veresoonte läbilaskvust ja aheneb venulite ning H2 retseptorite stimuleerimine suurendab bronhide näärmete sekretsiooni, suurendab veresoonte läbilaskvust ja laiendab arterioole.

Põletiku tekkes on histamiini vaskulaarsed mõjud kõige olulisemad. Kuna selle toime tipp saabub 1-2 minuti jooksul pärast vabanemist nuumrakkudest ja toime kestus ei ületa 10 minutit, peetakse histamiini, nagu ka neurotransmitter serotoniini, põletikukolde esmaste mikrotsirkulatsioonihäirete ja veresoonte läbilaskvuse kiire suurenemise peamisteks mediaatoriteks. Huvitav on see, et toimides veresoonte seina retseptoritele, põhjustab histamiin arterioolide laienemist ja H1 retseptorite kaudu venulite ahenemist, millega kaasneb kapillaarisisese rõhu tõus ja veresoonte läbilaskvuse suurenemine.

Lisaks piirab histamiin neutrofiilide H2-retseptoritele toimides teatud määral nende funktsionaalset aktiivsust (põletikuvastane toime). Monotsüütide H1-retseptoritele toimides stimuleerib histamiin vastupidiselt nende põletikuvastast aktiivsust.

Histamiini vabanemise peamised mõjud nuumrakkude graanulitest aktiveerimisel on:

• bronhide ahenemine;
• arterioolide laienemine;
• suurenenud veresoonte läbilaskvus;
• bronhide näärmete sekretoorse aktiivsuse stimuleerimine;
• monotsüütide funktsionaalse aktiivsuse stimuleerimine põletiku ajal ja neutrofiilide funktsiooni pärssimine.

Samuti tuleks meeles pidada histamiini taseme tõusu süsteemseid toimeid: hüpotensioon, tahhükardia, vasodilatatsioon, näo punetus, peavalu, naha sügelus jne.

Eikosanoidid on põletikulise reaktsiooni keskne vahendaja. Neid moodustavad arahüdoonhappe metabolismi käigus peaaegu igat tüüpi tuumarakkude (nuumrakud, monotsüüdid, basofiilid, neutrofiilid, trombotsüüdid, eosinofiilid, lümfotsüüdid, epiteeli- ja endoteelirakud) stimuleerimisel.

Arahhidoonhape moodustub rakumembraanide fosfolipiididest fosfolipaas A2 toimel. Arahhidoonhappe edasine metabolism toimub kahel viisil: tsüklooksügenaasi ja lipoksügenaasi abil. Tsüklooksügenaasi rada viib prostaglandiinide (PG) ja tromboksaan A2g (TXA2) moodustumiseni, lipoksügenaasi rada aga leukotrieenide (LT) moodustumiseni. Prostaglandiinide ja leukotrieenide peamiseks allikaks on põletikukoldesse migreerunud nuumrakud, monotsüüdid, neutrofiilid ja lümfotsüüdid. Basofiilid osalevad ainult leukotrieenide moodustumisel.

Prostaglandiinide PGD2, PGE2 ja leukotrieenide LTC4, LTD4 ja LTE4 mõjul toimub arterioolide märkimisväärne laienemine ja veresoonte läbilaskvuse suurenemine, mis aitab kaasa põletikulise hüpereemia ja tursete tekkele. Lisaks põhjustavad PGD2, PGE2, PGF2b, tromboksaan A2 ja leukotrieenid LTQ, LTD4 ja LTE4 koos histamiini ja atsetüülkoliiniga bronhide silelihaste kokkutõmbumist ja bronhospasmi ning leukotrieenid LTC4, LTD4 ja LTE4 limaerituse suurenemist. Prostaglandiin PGE2 suurendab valuretseptorite tundlikkust bradükiniini ja histamiini suhtes,

Prostaglandiinide ja leukotrieenide peamine mõju põletiku fookuses

Arahhidoonhappe metaboliidid	Peamised mõjud põletiku fookuses
Prostaglandiinid ja tromboksaan A2
PGD 2	Bronhospasm Vasodilatatsioon Suurenenud veresoonte läbilaskvus Lümfotsüütide sekretoorse ja proliferatiivse aktiivsuse pärssimine
PGE 2	Bronhospasm Vasodilatatsioon Suurenenud veresoonte läbilaskvus Suurenenud kehatemperatuur Valuretseptorite suurenenud tundlikkus bradükiniini ja histamiini suhtes
PGF- 2a	Bronhospasm Kopsuveresoonte ahenemine
KGT	Kopsuveresoonte ahenemine Lümfotsüütide sekretoorse ja proliferatiivse aktiivsuse pärssimine
Saatja 2	Silelihaste kokkutõmbumine, bronhospasm Kopsuveresoonte ahenemine Leukotsüütide kemotaksis ja adhesioon Suurenenud trombotsüütide agregatsioon ja aktivatsioon
Leukotrieenid
LTB 4	Leukotsüütide kemotaksis ja adhesioon Lümfotsüütide sekretoorse ja proliferatiivse aktiivsuse pärssimine
LTC 4	Bronhospasm Vasodilatatsioon Suurenenud veresoonte läbilaskvus Suurenenud lima sekretsioon bronhides
OÜ 4	Bronhospasm Vasodilatatsioon Suurenenud veresoonte läbilaskvus Suurenenud lima sekretsioon bronhides
LTE4	Bronhospasm Vasodilatatsioon Suurenenud veresoonte läbilaskvus Suurenenud lima sekretsioon bronhides Bronhiaalne hüperaktiivsus

On huvitav, et prostaglandiinid PGF2a, PGI ja tromboksaan A2 ei põhjusta vasodilatatsiooni, vaid nende ahenemist ja seega takistavad põletikulise turse teket. See näitab, et eikosanoididel on võime moduleerida põletikule iseloomulikke peamisi patofüsioloogilisi protsesse. Näiteks stimuleerivad mõned arahhidoonhappe metaboliidid leukotsüütide kemotaksist, suurendades nende migratsiooni põletikukoldesse (LTB4, TXA2, PGE2), samas kui teised, vastupidi, pärsivad neutrofiilide ja lümfotsüütide aktiivsust (PGF2b).

Enamiku arahhidoonhappe metaboliitide (prostaglandiinide ja leukotrieenide) peamised patofüsioloogilised mõjud põletikukohas on:

• vasodilatatsioon;
• suurenenud veresoonte läbilaskvus;
• suurenenud lima sekretsioon;
• bronhide silelihaste kokkutõmbumine;
• valu retseptorite suurenenud tundlikkus;
• Leukotsüütide suurenenud migratsioon põletiku piirkonda.

Mõnedel eikosanoididel on vastupidine toime, mis näitab prostaglandiinide ja leukotrieenide olulist regulatiivset rolli põletikulises protsessis.

Tsütokiinid on polüpeptiidide rühm, mis moodustub leukotsüütide, endoteeli- ja teiste rakkude stimuleerimisel ning mis määrab lisaks paljudele põletikukoldes toimuvatele lokaalsetele patofüsioloogilistele muutustele ka hulga üldiseid (süsteemseid) põletiku ilminguid. Praegu on teada umbes 20 tsütokiini, millest olulisemad on interleukiinid 1-8 (IL 1-8), tuumorinekroosifaktor (TNFa) ja interferoonid. Tsütokiinide peamised allikad on makrofaagid, T-lümfotsüüdid, monotsüüdid ja mõned teised rakud.

Põletikukoldes reguleerivad tsütokiinid makrofaagide, neutrofiilide, lümfotsüütide ja teiste rakuliste elementide vastastikmõju ning koos teiste mediaatoritega määravad põletikulise reaktsiooni olemuse tervikuna. Tsütokiinid suurendavad veresoonte läbilaskvust, soodustavad leukotsüütide migratsiooni põletikukoldesse ja nende adhesiooni, võimendavad mikroorganismide fagotsütoosi, samuti reparatiivseid protsesse kahjustuskoldes. Tsütokiinid stimuleerivad T- ja B-lümfotsüütide proliferatsiooni, samuti erinevate klasside antikehade sünteesi.

Selline B-lümfotsüütide stimulatsioon toimub T-lümfotsüütide poolt vabastatavate interleukiinide IL-4, IL-5 ja IL-6 kohustuslikul osalemisel. Selle tulemusena toimub tsütokiinide mõjul B-lümfotsüütide proliferatsioon, mis toodab... Viimased kinnituvad nuumrakkude membraanidele, mis on selleks "ette valmistatud" interleukiini IL-3 toimel.

Niipea kui IgG-ga kaetud nuumrakk kohtub vastava antigeeniga ja viimane seondub selle pinnal asuva antikehaga, toimub nuumraku degranulatsioon, millest vabaneb suur hulk põletikumediaatoreid (histamiin, prostaglandiinid, leukotrieenid, proteaasid, tsütokiinid, trombotsüüte aktiveeriv faktor jne), mis käivitavad põletikulise protsessi.

Lisaks lokaalsetele efektidele, mida täheldatakse otse põletikukoldes, osalevad tsütokiinid põletiku üldistes süsteemsetes ilmingutes. Nad stimuleerivad hepatotsüüte tootma ägeda põletiku faasi valke (IL-1, IL-6, IL-11, TNF jne), mõjutavad luuüdi, stimuleerides kõiki vereloome idusid (IL-3, IL-11), aktiveerivad vere hüübimissüsteemi (TNFa), osalevad palaviku ilmnemises jne.

Põletiku fookuses suurendavad tsütokiinid veresoonte läbilaskvust, soodustavad leukotsüütide migratsiooni põletiku fookusesse, võimendavad mikroorganismide fagotsütoosi, kahjustusfookuses reparatiivseid protsesse, stimuleerivad antikehade sünteesi ja osalevad ka põletiku üldistes süsteemsetes ilmingutes.

Trombotsüütide aktiveerivat faktorit (PAF) toodetakse nuumrakkudes, neutrofiilides, monotsüütides, makrofaagides, eosinofiilides ja trombotsüütides. See on tugev trombotsüütide agregatsiooni ja sellele järgneva vere hüübimisfaktori XII (Hagemani faktori) aktiveerimise stimulaator, mis omakorda stimuleerib kiniinide moodustumist. Lisaks põhjustab PAF hingamisteede limaskesta väljendunud rakulist infiltratsiooni, samuti bronhide hüperaktiivsust, millega kaasneb kalduvus bronhospasmile.

Neutrofiilide spetsiifilistest graanulitest vabanevatel katioonsetel valkudel on kõrged bakteritsiidsed omadused. Elektrostaatilise interaktsiooni tõttu adsorbeeruvad nad bakteriraku negatiivselt laetud membraanile, häirides selle struktuuri, mille tulemuseks on bakteriraku surm. Siiski tuleb meeles pidada, et katioonsetel valkudel on lisaks oma kaitsvale funktsioonile võime kahjustada ka omaenda endoteelirakke, mis suurendab oluliselt veresoonte läbilaskvust.

Lüsosomaalsed ensüümid tagavad peamiselt bakteriaalsete rakkude jääkide, samuti kopsukoe enda kahjustatud ja surnud rakkude hävimise (lüüsi). Lüsosomaalsete proteaaside (elastaasi, katepsiin G ja kollagenaaside) peamine allikas on neutrofiilid, monotsüüdid ja makrofaagid. Põletikukoldes põhjustavad proteaasid mitmeid toimeid: nad kahjustavad veresoonte basaalmembraani, suurendavad veresoonte läbilaskvust ja hävitavad rakkude jääke.

Mõnel juhul põhjustab proteaaside poolt veresoonte endoteeli sidekoe maatriksi kahjustus endoteelirakkude rasket fragmentatsiooni, mis võib põhjustada hemorraagiaid ja tromboose. Lisaks aktiveerivad lüsosomaalsed ensüümid komplemendisüsteemi, kallikreiin-kiniini süsteemi, hüübimissüsteemi ja fibrinolüüsi ning vabastavad rakkudest tsütokiine, mis säilitavad põletikku.

Aktiivse hapniku metaboliidid

Põletikukohas toimuvate ainevahetusprotsesside intensiivsuse suurenemine, fagotsüütide "hingamisplahvatus" nende stimuleerimise ajal, arahhidoonhappe metabolismi aktiveerimine ja muud rakus toimuvad ensümaatilised protsessid kaasnevad hapniku vabade radikaalide liigse moodustumisega:

• superoksiidi anioon (O');
• hüdroksiidradikaal (HO');
• singletne hapnik (O'3);.
• vesinikperoksiid (H2O2) jne.

Kuna aktiivsete hapniku metaboliitide välimised aatom- või molekulaarorbitaalid sisaldavad ühte või mitut paardumata elektroni, on neil suurenenud reaktsioonivõime teiste molekulidega suhtlemiseks, põhjustades biomolekulide nn vabade radikaalide (või peroksiidide) oksüdatsiooni. Eriti oluline on lipiidide, näiteks fosfolipiidide, mis on osa rakumembraanidest, vabade radikaalide oksüdatsioon. Vabade radikaalide oksüdatsiooni tagajärjel hävivad küllastumata lipiidid kiiresti, rakumembraani struktuur ja funktsioon on häiritud ning lõpuks rakk sureb.

On selge, et vabade radikaalide hapniku metaboliitide kõrge destruktiivne potentsiaal avaldub nii bakterirakkude kui ka organismi enda kopsukoe rakkude ja fagotsüütide suhtes. Viimane asjaolu viitab vabade radikaalide oksüdatsiooni osalemisele põletikulises protsessis.

Samuti tuleb meeles pidada, et lipiidide, süsivesikute ja valkude vabade radikaalide oksüdatsiooni intensiivsust reguleerib tavaliselt antioksüdantne kaitsesüsteem, mis pärsib vabade radikaalide teket või inaktiveerib peroksüdatsiooniprodukte. Kõige olulisemate antioksüdantide hulka kuuluvad: superoksiiddismutaas; glutatioonperoksidaas; tokoferoolid (E-vitamiin); askorbiinhape (C-vitamiin).

Antioksüdantse kaitse vähenemine, näiteks suitsetamist kuritarvitavatel patsientidel või ebapiisava tokoferooli, askorbiinhappe ja seleeni tarbimisega patsientidel, aitab kaasa edasisele progresseerumisele ja pikaajalisele põletikule.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Mikrotsirkulatsiooni häired koos leukotsüütide eritumise ja emigratsiooniga

Erinevad veresoonkonna häired, mis tekivad põletikukoldes pärast kokkupuudet nakkustekitajaga, on põletikulise hüpereemia, turse ja eritise tekkes otsustava tähtsusega ning määravad suuresti haiguse kliinilise pildi. Veresoonte põletikuliste reaktsioonide hulka kuuluvad:

1. Veresoonte lühiajaline spasm, mis tekib refleksiivselt kohe pärast nakkustekitaja kahjustavat mõju kopsukoele.
2. Arteriaalne hüpereemia, mis on seotud arvukate põletikumediaatorite mõjuga arterioolide toonile ja põhjustab kahte iseloomulikku põletiku tunnust: punetust ja lokaalset koetemperatuuri tõusu.
3. Venoosne hüpereemia, mis kaasneb kogu põletikulise protsessi kulgemisega ja määrab põletikukohas mikrotsirkulatsiooni peamised patoloogilised häired.

Mittetäielikku ehk tõelist põletikulist hüpereemiat iseloomustab kopsu põletikulise piirkonna verevarustuse märkimisväärne suurenemine ja samaaegselt väljendunud mikrotsirkulatsioonihäired, mis on tingitud vere viskoossuse suurenemisest, erütrotsüütide ja trombotsüütide agregatsioonist, tromboosi kalduvusest, verevoolu aeglustumisest ja isegi vere staasist mõnedes mikroveresoonte harudes. Selle tulemusena tekib veresoonte endoteeli turse ja selle adhesiooni suurenemine. See loob tingimused neutrofiilide, monotsüütide ja teiste rakuliste elementide adhesiooniks endoteeliga. Endoteelirakud paisuvad ja ümarduvad, millega kaasneb interendoteliaalsete lõhede suurenemine, mille kaudu toimub leukotsüütide eritumine ja massiline migratsioon põletikulisse koesse.

Eksudatsioon on vere valku sisaldava vedela osa (eksudaadi) eritumine läbi veresoone seina põletikulisse koesse. Eksudatsiooni protsessi määravad kolm peamist mehhanismi.

1. Veresoonte seina (peamiselt venulite ja kapillaaride) suurenenud läbilaskvus, mis on põhjustatud peamiselt kopsupõletiku tekitaja enda, arvukate põletikumediaatorite ja mikrotsirkulatsiooni häirete mõjust.
2. Põletikukohas paiknevate anumate vere filtreerimisrõhu tõus, mis on põletikulise hüpereemia otsene tagajärg.
3. Suurenenud osmootne ja onkootne rõhk põletikulises koes, mis on põhjustatud põletikulise koe rakuliste elementide hävimisest ja rakust vabanevate kõrgmolekulaarsete komponentide hävimisest. See suurendab vee voolu põletikukoldesse ja süvendab koe turset.

Kõik kolm mehhanismi tagavad vere vedela osa väljumise veresoonest ja selle püsimise põletikulises fookuses. Eksudatsioon ei toimu mitte ainult laienenud interendoteliaalsete lõhede kaudu, vaid ka aktiivselt endoteelirakkude endi poolt. Viimased püüavad kinni plasma mikromullid ja transpordivad need basaalmembraani poole ning seejärel paiskavad need koesse.

Tuleb meeles pidada, et põletikulise eritise koostis erineb oluliselt mittepõletikulise päritoluga transudaadist. See on peamiselt tingitud asjaolust, et põletiku ajal põhjustab veresoonte läbilaskvuse häire arvukate leukotsüütide faktorite toime, mis kahjustavad veresoone seina. Mittepõletikulise turse korral (näiteks hemodünaamilise või toksilise kopsuödeemi korral) ei ole leukotsüütide faktoritel veresoone seinale praktiliselt mingit mõju ja veresoonte läbilaskvuse häire on vähem väljendunud.

Veresoonte läbilaskvuse olulist halvenemist põletiku ajal seletatakse asjaoluga, et eksudaati iseloomustab eelkõige väga kõrge valgusisaldus (>30 g/l). Lisaks domineerivad eksudaadis väikese läbilaskvuse häire korral albumiinid ning veresoone seina olulisema kahjustuse korral globuliinid ja isegi fibrinogeen.

Teine erinevus eksudaadi ja transudaadi vahel on patoloogilise efusiooni rakuline koostis. Eksudaati iseloomustab märkimisväärne leukotsüütide, peamiselt neutrofiilide, monotsüütide, makrofaagide ja pikaajalise põletiku korral T-lümfotsüütide sisaldus. Transudaati ei iseloomusta rakuliste elementide kõrge sisaldus.

Sõltuvalt valgu ja raku koostisest eristatakse mitut tüüpi eritist:

1. seroosne;
2. fibriinne;
3. mädane;
4. mädanev;
5. hemorraagiline;
6. segatud.

Seroosset eksudaati iseloomustab peamiselt peenelt hajutatud valgu (albumiini) mõõdukas suurenemine (30-50 g/l), vedeliku eritiheduse kerge suurenemine (kuni 1,015-1,020) ja rakuliste elementide (polümorfonukleaarsete leukotsüütide) suhteliselt madal sisaldus.

Fibriinne eritis näitab põletikukolde veresoonte läbitavuse olulist häiret. Seda iseloomustab väga kõrge fibrinogeeni sisaldus, mis kahjustatud kudedega kokkupuutel muutub kergesti fibriiniks. Fibriinniidid annavad eritisele ainulaadse välimuse, mis meenutab hingamisteede limaskestal või alveoolide seintel pindmiselt paiknevat villkilet. Fibriinikile eraldatakse kergesti alveolotsüütide limaskesta kahjustamata. Fibriinne eritis on nn krupoosse põletiku (sh krupoosse kopsupõletiku) iseloomulik tunnus.

Mädast eritist iseloomustab väga kõrge valgusisaldus ja polümorfonukleaarsed leukotsüüdid. See on tüüpiline mädaste kopsuhaiguste (abstsess, bronhoektaasia jne) korral ja kaasneb sageli streptokokkide põhjustatud põletikuga. Kui selle bakteriaalse mikroflooraga liituvad patogeensed anaeroobid, omandab eritis mädaneva iseloomu – sellel on määrdunudroheline värvus ja väga ebameeldiv, terav lõhn.

Hemorraagilist eritist iseloomustab kõrge erütrotsüütide sisaldus, mis annab eritisele roosa või punase värvuse. Erütrotsüütide esinemine eritises näitab veresoone seina olulist kahjustust ja läbilaskvuse halvenemist.

Kui ägeda põletiku põhjustavad mädased mikroobid, on eritises ülekaalus neutrofiilid. Kroonilise põletiku korral sisaldab eritis peamiselt monotsüüte ja lümfotsüüte ning neutrofiile on siin vähe.

Põletiku patogeneesi keskseks sündmuseks on leukotsüütide vabanemine põletikukoldesse. Selle protsessi käivitavad mitmesugused kemotaktilised ained, mida vabastavad mikroorganismid, fagotsüüdid ja kopsukoe enda kahjustatud rakud: bakteriaalsed peptiidid, mõned komplemendi fragmendid, arahhidoonhappe metaboliidid, tsütokiinid, granulotsüütide laguproduktid jne.

Kemotaktiliste ainete ja fagotsüütide retseptorite interaktsiooni tulemusena aktiveeruvad viimased ja kõik fagotsüütides toimuvad ainevahetusprotsessid intensiivistuvad. Tekib nn "hingamisplahvatus", mida iseloomustab haruldane hapnikutarbimise suurenemine ja selle aktiivsete metaboliitide moodustumine.

See aitab kaasa leukotsüütide adhesiooni suurenemisele ja nende kleepumisele endoteeli külge – tekib leukotsüütide marginaalse seismise nähtus. Leukotsüüdid vabastavad pseudopoode, mis tungivad endoteelivahelistesse tühimikesse. Endoteeli kihi ja basaalmembraani vahelisse ruumi sattudes eritavad leukotsüüdid lüsosomaalseid proteinaase, mis lahustavad basaalmembraani. Selle tulemusena satuvad leukotsüüdid põletikukoldesse ja liiguvad "amööbilaadselt" selle keskmesse.

Esimese 4-6 tunni jooksul pärast põletiku algust tungivad neutrofiilid veresoonte kaudu põletikupiirkonda, 16-24 tunni pärast - monotsüüdid, mis siin muutuvad makrofaagideks ja alles seejärel lümfotsüütideks.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Levitamine

Põletikulise proliferatsiooni all mõistetakse põletiku tagajärjel kadunud koe spetsiifiliste rakuliste elementide paljunemist. Proliferatiivsed protsessid hakkavad domineerima põletiku hilisemates staadiumides, kui koldes on saavutatud piisav koe "puhastumine" kopsupõletiku tekitajatest mikroorganismidest, samuti surnud leukotsüütidest ja kopsukoe enda muutumisproduktidest. Põletikukolde "puhastamise" ülesannet täidavad neutrofiilid, monotsüüdid ja alveolaarsed makrofaagid vabanenud lüsosomaalsete ensüümide (proteinaaside) ja tsütokiinide abil.

Kopsukoe proliferatsioon toimub strooma mesenhümaalsete elementide ja kopsuparenhüümi elementide tõttu. Selles protsessis mängivad olulist rolli fibroblastid, mis sünteesivad kollageeni ja elastiini ning eritavad peamist rakkudevahelist ainet - glükosaminoglükaane. Lisaks toimub makrofaagide mõjul põletikukoldes endoteeli- ja silelihasrakkude proliferatsioon ning mikroveresoonte kasvajad.

Märkimisväärse koekahjustuse korral asenduvad selle defektid proliferatiivse sidekoega. See protsess on pneumoskleroosi tekke aluseks, mis on üks kopsupõletiku võimalikest tagajärgedest.