Krooniline B-hepatiit: ravi

Patsienti tuleks nakkavuse suhtes uurida. See on eriti oluline, kui ta on HBeAg-positiivne. Patsiendi perekonda ja seksuaalpartnerit tuleks eraldi uurida HBsAg ja anti-HBc esinemise suhtes; negatiivsete testitulemuste korral on soovitatav vaktsineerida B-hepatiidi vastu.

Voodirežiim ei ole vajalik. Füüsiline aktiivsus peaks olema doseeritud. Normaalne toitumine. Alkoholi tarbimist tuleks vältida, kuna see parandab HBsAg kandjate prognoosi. Siiski on 1-2 klaasi veini või õlut päevas vastuvõetav, kui see on osa patsiendi elustiilist.

Enamik kroonilise B-hepatiidiga patsiente elab normaalset elu. Haiguste küüsi sattumise vältimiseks on vaja psühholoogilist tuge.

On vaja välja selgitada patsiendi nakkavusaste, sümptomite raskusaste või maksapuudulikkus. Ravi määramisele eelneb tavaliselt maksa biopsia. Raske kroonilise hepatiidi esinemine koos tsirroosiga sunnib ilmselgelt kiireloomulise ravi vajaduse esile. Lähenemine replikatiivses faasis olevatele kõrge nakkavusega patsientidele ja viiruse integratsioonifaasis olevatele madala nakkavusega patsientidele on erinev.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

HBeAg- ja HBV-DNA-positiivsed patsiendid

Kroonilise viirushepatiidi B ravi eesmärk on nakkavuse pärssimine, viiruse hävitamine, maksatsirroosi ja võimalusel ka hepatotsellulaarse kartsinoomi tekke ennetamine. Ükski ravimeetod ei vabasta patsienti viirusest, kuid edukas viirusevastane ravi võib vähendada protsessi raskust ja sellest tulenevat hepatotsüütide nekroosi.

Interferoon-a

Kaaluda tuleks nii lümfoblastoidse kui ka rekombinantse interferoon-α (IFN-α) kasutamist. Interferoon parandab HLA I klassi valkude ekspressiooni ja võib suurendada interleukiin-2 (IL-2) aktiivsust ning seeläbi hävitada haigestunud hepatotsüüte.

Interferoon HBeAg-positiivsete patsientide ravis: metaanalüüs (15 uuringut)

	Kadumine, %
	HBsAg	HBeAg
IFN-i ravis	7.8	33
Spontaanne	1.8	12

Interferoon-α-d kasutatakse ainult patsientidel, kellel esineb replitseeruv HBV, mis määratakse HBeAg ja HBV DNA positiivsete testide ning vajadusel ka hepatotsüütides leiduva HBeAg abil.

USA raviskeem hõlmab 5 miljoni RÜ manustamist päevas või 10 miljoni RÜ 3 korda nädalas nahaaluselt 16 nädala jooksul. Need annused on suuremad kui Euroopas kasutatavad ja põhjustavad palju kõrvaltoimeid, mistõttu on ravi katkestamise sagedus suur. Ravi kestuse pikendamine või ravimi suuremate annuste kasutamine ei mõjuta ravi efektiivsust.

Varased süsteemsed kõrvaltoimed on tavaliselt mööduvad, tekivad ravi esimesel nädalal, 4-8 tundi pärast süstimist ja leevenduvad paratsetamooli mõjul. Hilinenud tüsistused vaimsete häirete näol, eriti olemasoleva vaimuhaiguse taustal, on näidustuseks interferoonravi lõpetamisele. Vaimsete häirete anamnees on interferooni manustamise vastunäidustus. Autoimmuunsed muutused tekivad 4-6 kuud pärast ravi algust ja hõlmavad tuumavastaste, mitokondriaalsete ja kilpnäärmevastaste antikehade ilmnemist. Kilpnäärme mikrosoomide vastaste antikehade olemasolu enne ravi algust on interferooni manustamise vastunäidustus. Samuti on võimalik bakteriaalne infektsioon, eriti maksatsirroosi korral.

Positiivset vastust iseloomustab HBeAg ja HBV DNA kadumine ning seerumi transaminaaside aktiivsuse mööduv tõus umbes 8. nädalal nakatunud hepatotsüütide lüüsi tõttu. Maksa biopsia näitab põletiku ja hepatotsellulaarse nekroosi vähenemist. HBV replikatiivsed vormid kaovad maksast. Anti-HBe ilmneb umbes 6 kuu pärast. HBsAg kaob vaid 5–10%-l juhtudest, tavaliselt siis, kui ravi alustatakse haiguse väga varajases staadiumis. HBsAg eliminatsioon võib võtta mitu kuud.

Interferooni kõrvaltoimed

Varajane

• Gripilaadne sündroom
• Müalgiad, tavaliselt mööduvad
• Peavalu
• Iiveldus

Hiline

• Nõrkus
• Lihasvalu
• Ärrituvus
• Ärevus ja depressioon
• Kaalulangus
• Kõhulahtisus
• Alopeetsia
• Müelosupressioon
• Bakteriaalsed infektsioonid
• Autoimsete antikehade teke
• Nägemistrakti neuropaatia
• Sambliku planuse ägenemine

Interferoonravi on kahtlemata efektiivne. 15 kontrollitud interferooni efektiivsuse uuringu metaanalüüsi kohaselt on HBeAg-positiivsetel patsientidel HBsAg kadu 4 korda suurem ja HBeAg kadu 3 korda suurem võrreldes kontrollrühmaga.

Dekompenseeritud tsirroosiga patsiendid kannatavad kõrvaltoimete, eriti infektsioonide all, mis on interferoonravi lõpetamise või annuse vähendamise põhjuseks. Lastegrupis A võivad isegi väikesed interferoon-a annused (nt 1 miljon ühikut kolm korda nädalas) jagatud annustena olla efektiivsed, kuid B- või C-grupis on tulemused halvad ja täheldatakse palju kõrvaltoimeid.

Interferoon-α ravi efektiivsus avaldus pikaajalises maksakahjustuse remissioonis 8-l 15-st kroonilise HBV-infektsiooni ja glomerulonefriidiga patsiendist. Paranemist täheldatakse tavaliselt neerukahjustuse kulgu jälgides.

Need tulemused saadi valge rassi kuuluvatel täiskasvanud patsientidel, kellel oli hea üldseisund ja kompenseeritud maksahaigus. Vähem soodsaid tulemusi saadi Hiina päritolu patsientidel, kelle hulgas täheldati interferooniga saavutatud remissiooni järgseid ägenemisi 25%-l ning HBV DNA muutus tuvastamatuks ainult 17%-l patsientidest, kellel HBeAg kadus.

Interferoon võib lastel olla efektiivne. Koguannus 7,5 miljonit U/m2, ^{mida manustati} 3 korda nädalas 6 kuu jooksul, andis tulemuseks 30% HBeAg serokonversiooni anti-HBe-ks.

Madal edukuse määr koos ravi kõrge maksumuse ja kõrvaltoimetega raskendab patsientide valimist interferoonraviks. See on näidustatud tervishoiutöötajatele (kirurgid, hambaarstid, õed, meditsiinitudengid, laboritehnikud) ja isikutele, kes sageli vahetavad seksuaalpartnereid. Ravi suurim efektiivsus on täheldatud isikutel, kellel on olnud äge viirushepatiit, kellel on kõrge ALAT aktiivsus ja madal vireemia.

Nukleosiidi analoogid

Praegu uuritakse nukleosiidi analoogide efektiivsust kroonilise HBV-infektsiooni ravis. Adeniin-arabinosiid-5-monofosfaat (ARA-AMP) on sünteetiline puriinnukleosiid, millel on viirusevastane toime HBV vastu. Varased vaatlused kinnitasid seda toimet, kuid edasisi uuringuid ei läbi viidud kogu ravi vältel täheldatud neurotoksilisuse (müalgia, perifeerne neuropaatia) tõttu. Hiljutised uuringud on näidanud, et ARA-AMP-ravi tulemusena kaob HBV DNA verest 37%-l kroonilise HBV-infektsiooniga patsientidest, kuid täielik ja püsiv ravivastus saavutatakse ainult madala HBV replikatsioonitaseme korral. Müalgia oli ravi katkestamise põhjuseks 47%-l patsientidest.

Nukleosiidi analoogidel puudub HBV-vastane sisemine aktiivsus ja neid aktiveerivad rakkudes esinevad ensüümid. Need ensüümid on iga peremeesliigi (inimene või loom), iga rakutüübi ja iga rakutsükli etapi suhtes väga spetsiifilised. See raskendab eksperimentaalsete uuringute, näiteks hepadnaviirustega nakatunud loomarakukultuuridega läbi viidud uuringute andmete võrdlemist inimestega tehtud uuringute andmetega. Liigispetsiifilised erinevused võivad põhjustada ka nende ühendite toksilisuse erinevusi.

Uute suukaudsete nukleosiidi analoogide hulka kuuluvad fialuridiin, lamivudiin ja famtsükloviir. Toksilisuse profiili määrab nende afiinsus mitokondriaalse ja tuuma-DNA suhtes. Kui afiinsus tuuma-DNA suhtes on domineeriv, ilmneb toksilisus mõne nädala jooksul. Kui aga afiinsus mitokondriaalse DNA suhtes on domineeriv, ilmnevad toksilisuse sümptomid alles pärast mitmekuulist ravi. Seda saab seletada mitokondrite suure funktsionaalse reservi ja suure DNA koopiate arvuga mitokondri kohta. Toksilise sündroomi raskete ilmingute hulka kuuluvad müopaatia, neuropaatia, pankreatiit, maksafunktsiooni häired ja laktatsidoos.

Eeluuring näitas fialuridiinraviga häid tulemusi, kusjuures HBV DNA tase vähenes märkimisväärselt. Pikaajaline uuring peatati aga õigustatult raske mitokondriaalse toksilisuse ja vabatahtlikel tekkinud surmaga lõppenud tulemuste tõttu.

Lamivudiin inhibeerib pöördtranskriptaasi, mis on vajalik HBV RNA pregenoomi transkriptsiooniks HBV DNA-ks. Ravi annustega 100–300 mg/päevas 12 nädala jooksul annab julgustavaid tulemusi. HBV DNA kaob. Kontrollitud uuringud on praegu käimas. Erilist tähelepanu tuleks pöörata võimalikule mitokondriaalsele toksilisusele. Ravimi ärajätmisega võib kaasneda hepatiidi ägenemine.

Lamivudiini ja famtsükloviiri on kasutatud HBV DNA-positiivsetel maksatsirroosiga patsientidel pärast siirdamist reinfektsiooni vältimiseks.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kortikosteroidid

Kortikosteroidid suurendavad viiruse replikatsiooni ja pärast nende ärajätmist täheldatakse "immuunsüsteemi taastumist" HBV DNA kontsentratsiooni vähenemise näol. Pärast kortikosteroide määratakse täielik interferoonravi kuur. Seda ei määrata aga raskelt haigetele patsientidele, kuna immuunvastuse suurenemine võib viia maksarakkude puudulikkuseni. Lisaks ei näidanud kontrollitud uuring, milles võrreldi interferooni monoteraapiat prednisolooniraviga, millele järgnes interferoon, kombinatsioonravi mingeid eeliseid. Patsientidel, kelle seerumi transaminaaside esialgne aktiivsus oli alla 100 RÜ/l, parandas prednisolooni lisamine ravile selle tulemusi.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

HBV mutatsioonid

Spetsiifilised mutatsioonid tuumavalgus häirivad T-rakkude funktsiooni kroonilise HBV-infektsiooni hilisemates staadiumides ja võivad vähendada interferoonravi efektiivsust. Need mutatsioonid arenevad haiguse käigus ja mõjutavad peremeesorganismi immuunsüsteemi võimet peremeesorganismi ära tunda. Mõned uuringud on leidnud vastuolulisi seoseid mutatsioonide ja nõrga interferoonivastuse vahel ning teised uuringud pole seda kinnitanud. Pre-core mutantide teke ravi ajal ennustab tavaliselt viiruse hävitamise ebaõnnestumist, kuid muutused tuumapiirkonnas ei mõjuta haiguse üldist tulemust. Pre-core mutandid võivad pärast maksasiirdamist põhjustada HBV-infektsiooni raskeid ägenemisi.

Kroonilise B-hepatiidiga patsientide viirusevastase ravi ravivastust määravad tegurid

• Soodne
  • Naissugu
  • Heteroseksuaalsus
  • Ravi järgimine
  • Lühike nakkusajalugu
  • Kõrge seerumi transaminaaside aktiivsus
  • Histoloogiliste aktiivsuse tunnuste olemasolu
  • Madal HBV DNA tase
• Ebasoodne
  • Homoseksuaalsus
  • HIV-nakkus
  • Pikaajaline infektsioon
  • Ida päritolu

23 interferoonravile reageerinud patsiendi 3–7-aastasel jälgimisperioodil tuvastati retsidiiv 3-l, samas kui 20 patsienti jäid HBeAg-negatiivseks ja asümptomaatiliseks ning 13-l muutusid HBsAg-negatiivseks.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

HBeAg- ja HBV DNA-negatiivsed patsiendid

Neid patsiente iseloomustab vanem iga ja maksakahjustuse kaugelearenenud staadium. Sellele patsientide kategooriale spetsiifilist ravi ei ole, see on peamiselt sümptomaatiline ja hõlmab kõiki teadaolevaid aineid. Ursodeoksükoolhape, ohutu, mittetoksiline hüdrofiilne sapphape, vähendab hepatotsellulaarse kahjustusega patsientidel peetunud toksiliste sapphapete toimet. Päevases annuses 500 mg vähendab see seerumi transaminaaside aktiivsust kroonilise hepatiidiga patsientidel. Mõnel juhul avastatakse anti-HBe, kuid HBV DNA juuresolekul seerumis.

Patsientide skriining hepatotsellulaarse kartsinoomi suhtes

HBsAg-positiivsed kroonilise hepatiidi või tsirroosiga patsiendid, eriti üle 45-aastased mehed, peaksid hepatotsellulaarse kartsinoomi varajaseks avastamiseks regulaarselt läbima ennetava kontrolli, kui on võimalik maksa resektsioon. Seerumi alfafetoproteiini ja ultraheliuuringuid tehakse 6-kuuliste intervallidega.