Loomade osteoartriidi eksperimentaalne modelleerimine

K.R.N. Pritzker (1994) määratletud eksperimentaalse mudeli mis tahes loomade haigused nagu "homogeenne rühm loomi, kus on päritud, loomulikul teel või katseliselt indutseeritud bioloogilise protsessi suhtes teadusuuringute, et üks või mitu parameetrid sarnased tõbi inimestel." Osteoartroos loomkatsetes on kasulikud uurides areng struktuurimuutusi liigesekudesid teha kindlaks, kuidas erinevate riskifaktorite nad algatada või kaasa aidata nende muutuste, samuti hindamise ravivõtted rakendada. Tuleb meeles pidada, et osteoartriidi - haiguse keegi koe - kõhre ja kõik mõjutatud liigeskudede, sealhulgas subkondraalse luust, sünoviaalkestades meniski, sidemete, Periartikulaarse lihaseid ja aferentsete närvilõpmete mis peituvad nii väljaspool liigesekapsli. Käimasolevad farmakoloogiliste toimeainete uuringud loommudelitel keskenduvad peamiselt nende liigese kõhre mõjutamisele. Eksperimentaalsetes mudelites ei ole võimalik hinnata osteoartriidi peamist sümptomit inimestel - liigesevalu. Samal ajal simulatsiooni osteoartriidi loomadel ei võta arvesse mitmeid olulisi tegureid, mis aitavad kaasa ja osteoartriidi progressiooni (nt vertikaalne asend keha, nõrkus Periartikulaarse lihased ja teised.).

Loomulikult on haiguse kõige ilmsem mudel selline, mis on kõige sarnasem inimese osteoartriidi muutustega. Loomade osteoartroosi kõige huvitavamad mudelid on esitatud DMOADi (haigust modifitseerivate OA ravimite) efektiivsuse uuringute põhjal. Vaatamata asjaolule, et mitmed selles grupis sisalduvad ravimid takistavad või aeglustavad loomadel eksperimentaalselt indutseeritud või spontaanset osteoartriidi progresseerumist nende toimete uurimisel inimestel, kõik need osutuvad ebaefektiivseks.

Loomade osteoartriidi mudelid

Modelleerimismehhanism	Loomade liik	Induktiivne faktor / aine	Allikas
Spontaanne osteoartriit	Merisiga	Vanus / ülekaaluline	Bendele AM et al., 1989
	Hiired STR / ORT, STR / INS	Geneetiline eelsoodumus	Gupta EP jt, 1993 Dunham J. Et al., 1989 Dunham J. Et al., 1990
	Must hiir C57	Geneetiline eelsoodumus	OkabeT., 1989 StabescyR. Et al., 1993 Takahama A. 1990 van der Kraan PM et al., 1990
	Hiired	Kollageeni II mutatsioon	GarofaloS. Et al., 1991
	Hiired	Kollageeni IX mutatsioon	NakataK. Etal, 1993
	Koerad	Hip-düsplaasia	SmaleG. Etal., 1995
	Primaadid	Geneetiline eelsoodumus	Alexander CJ, 1994 Carlson CS et al., 1994 ChateauvertJ.M. Et al., 1990
Keemiliselt indutseeritud osteoartriit	Kanad	Jodoatsetaat in / s *	Kalbhen DA, 1987
	Küülikud	Papain sisse / s	MarcelonG. Et al., 1976 CoulaisY. Et al., 1983 CoulaisY. Et al., 1984
	Merisiga	Papain sisse / s	TanakaH. Etal., 1992
	Koerad	Chymopapain in / s	Leipold HR et al., 1989
	Hiired	Papain sisse / s	Van der Kraan PM et al., 1989
	Hiired	Kollagenaasi sisse / sisse	Van der Kraan PM et al., 1989
	Hiired	TGF-R / s	Van den Berg WB. 1995
	Küülikud	Hüpertooniline NaCl lahus	VasilevV. Etal .. 1992
Füüsiline (kirurgiline) indutseeriv osteoartriit	Koerad	Eesmise ristuva sideme ristumiskoht (ühepoolne)	Marshall JL et al., 1971 Brandt KD, 1994
	Koerad	Eesmise ristuva sideme ristumiskoht (kahepoolne)	Marshall KW. Chan AD, 1996
	Küülikud	Rist-eesmine ristuv sideme	Christensen SB, 1983 VignonE. Et al., 1991
	Lambad	Meniskektoomia	Ghosh P. Et al., 1993
	Küülikud	Meniskektoomia	FamA.G. Et al., 1995 Moskowitz RW, Goldberg VM, 1987
	Merisiga	Meniskektoomia	Bendele AM, 1987
	Merisiga	Myoektoomia	ArseverC.L, BoleG.G., 1986 LaytonM.W. Etal., 1987 Dedrick DK et al., 1991
	Küülikud	Põlvkonna kontusioon	OegemaT.RJ et al., 1993 MazieresB. Et al., 1990
	Küülikud	Imobiliseerimine	Langenskiold A. Jt., 1979, Videman, 1982, 1982
	Koerad	Imobiliseerimine	Howell DS et al., 1992 Ratcliffe A. Jt., 1994 PalmoskiM., Brandt KD, 1981
	Koerad	Hingamine endise ristuva sideme järgneva ristumisega	VilenskyJA et al., 1994

* in / s - intraartikulaarselt.

Praegu on väga populaarsed osteoartroosi füüsikalised ja keemilised indutseeritud mudelid, kuid pigem peegeldavad need sekundaarset osteoartriiti inimestel täheldatud protsesse kui idiopaatilisi. Nende alternatiiviks on spontaanse osteoartriidi mudelid kahepoolsete primaatide ja neljarikmeliste loomade puhul.

Mõned autorid on väga skeptilised osteoartriidi modelleerimisel loomadel üldiselt. Seega, vastavalt MEJ Billing (1998), et kasutada mudeleid avamise modifitseerimisagendist osteoartriit narkootikume on "... Kallis õnnemäng."

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Spontaanse osteoartriidi mudelid

Peaaegu kõik hiirte inbroodsed read tekitavad erineva raskusastmega ja lokaliseeruva osteoartriiti. Osteoartriidi ja kõige tõsisema haigusjuhtumi esinemissagedus on täheldatud STR / ORT ja STR / INS hiirtel. STR / ORT hiirte seas on haigus tavalisem, see on meestel raskem kui naistel. Loomuliku kõhre peamine kahjustus tekib sääreluukiplaadi keskosas. Oletati, et välimus muutusi kõhre põlvekedra eelneb segamise siiski RG Evans jt (1994) ja S. Collins jt (1994) leidsid, et kõik hiired selle joone kõhre kahjustus arenenud kuni 11 kuud, kuid mitte üldse tuvastasime nihe patellar . Samad autorid leidsid, et muutused liigesekõhre hiirtel STR / ORT read eelneb sageli kondrotsüütkoostisosadele-osteoblastilisi metaplaasia kõõlustes ja sidemete ümber haige põlveliigeste, mis näitab, millist tähtsust Nende muutuste patogeneesis osteoartriit selles mudelis. On võimalik, et esmane lupjumise kõõluste muudab mehhaaniline surve liigesesisesesse struktuurid ja edasiste muutuste liigesekõhre peegeldavad katset säilitada normaalset koormust ühine. Erinevalt mudelitest lehe merisead ja makaakidel, kelle kõhre degeneratsioon eelneda muutused subkondraalse luu hiirtel STR / ORT jooned ja STR / INS kõhrealune sclerosis hiljem ilmnenud.

Osteoartriidi selle mudeli eeliseks on loomade väike suurus, mis nõuab testitava farmakoloogilise aine minimaalseid kulutusi. Kuid suurus on ka puudus, kuna biokeemiline, pathohistoloogiline kõhre analüüs on hiirtel raske.

Uurimused А.М. Bendele, JE Hulman (1988), A.M. Bendel ja kolleegid (1989), samuti SCR Meacock jt (1990), mis on pühendatud uuring looduslugu spontaanse osteoartriidi merisead, intensiivistunud huvi selle haiguse mudeli järgi. Alates 13 kuu vanusest on kõigil Dunkin Hurtley liini isastel merisigadel liigesekõhre degeneratsioon. Sarnased muutused naistel ilmuvad mõnevõrra hiljem ja on pehmemad. 1 aasta vanuselt täheldatakse reieluu ja sääreluu mediaalkondiilil täieliku liigese kõhre kaotust. Suurenenud kehakaal mere svinoklinii Dunkin Hurtley teravdab haiguse ja kehakaalu vähendamine alla 900 g ja parandab käigus osteoartriit. 8 nädala vanuselt on subkondraalse luu muutused selles mudelis juba täheldatud, st viimane eelneb kõhrekahjustusele. Põlveliigeste ristumishaagide muutused võivad kiirendada luukoe remodelleerimist.

Spetsiaalne osteoartriit areneb reesus ja cynomolgus ahvidel. Osteoartriidi eksperimentaalse mudeli loomiseks kasutatud teiste primaatide väga oluline eelis on kahepoolne. Haigus areneb keskmise / vanadusega inimestel. Varajased histoloogilised leiud on subkondraalse luu paksenemine koos liigesekõhre järgneva liigutamisega bollyleebi luu mediaalplaadis. Hiljem protsessis osaleb külgplaat. Tähelepanuväärne on, et liigesekõhre degeneratsioon hakkab arenema alles pärast seda, kui subkondraalse luu paksus jõuab 400 μm. Makaakide osteoartriidi levimus ja raskusaste suureneb koos vanusega, kuid nende näitajate mõju soo ja kehamassile ei mõjuta. DMOAD-ide efektiivsuse uurimiseks ei ole siiani kasutatud primaate osteoartriidi mudelit.

Füüsiliselt (kirurgiliselt) indutseeritud osteoartriidi mudelid

Mudel osteoartriidi, mis põhineb kirurgiliselt esilekutsutud lõtvuse põlve, muutes mehhaaniline surve neile enamkasutatavad koertel ja küülikutel. Kõige laialdasemalt kasutatav mudel on ristuv sideme ristmik koertel. Luues kirurgilise osteoartriidi mudelis küülikud lehe operatsiooni lõikumise teel koos väljalõikamist cruciate sidemete ja mediaalne tagatise ligament või ilma, osaline või täielik meniskektoomia, kirurgilised tear meniski. Merisigad kirjeldavad osteoartriidi kirurgilisi mudeleid, mis on loodud ristioosi ja tagahaiguste ületamise teel, osaline menistektoomia. Osaline meniskektoomia merisigadele viib moodustamine osteophytes 2 nädalat ning liigne liigesekõhre degeneratsiooni 6 nädala jooksul.

Alles hiljuti mudel osteoartroosi koerad, et arendada pärast ületamisel anterior ristatisideme, skeptiline puudumisel haavandid kõhre ja olulise haiguse progresseerumist osteoartriidi korral täheldatud inimestel. JL Marshall ja S. - E. Olsson (1971) leidis, et muutused kudedes põlveliigese koertel pärast 2 aastat pärast operatsiooni peaaegu ei erine registreeritud vahetult pärast seda. Autorid näitasid, et mehaanilised tegurid (näiteks fibroos liigeskapsel moodustamisel osteophytes) stabiliseerida korrapäratut pärast põlveliigese kirurgia ja vältida edasist progresseerumist hävitamise liigesekõhre. Samuti tehti ettepanek, et seda mudelit peetakse kõhrekahjustuste ja paranduste mudeliks, mitte osteoartriidi mudeliks. Kuid uuringute tulemused poolt KD Brandt jt (1991), mis on enam uuritud dünaamika muutused kudedes põlve tasakaalust ristumiskohas eesmise ristatisideme ümber lükatud eeldusel Eelmise autorid.

S.A. MCDEVITT ja kolleegid (1973, 1977) leidis, et esimestel päevadel pärast ületamisel ristikujulistesse ligamentidesse suurendab proteoglükaani sünteesi kondrotsüüdist liigesekõhre. Ajal 64 nädalat pärast induktsiooni kirurgilised ebastabiilsus põlveliigese kõhre paksus oli normaalsest kõrgem, kuigi biokeemilised, metaboolne ja histoloogilise selle muutuste vastavad arvudele osteoartriit. See paksenemise kõhre seostatakse suurenenud sünteesi proteoglükaanidele ja nende kõrges kontsentratsioonis liigesekõhre. Kasutades magnetresonantstomograafia (MPT), ME Adams ja KD Brandt (1991) näitasid, et pärast ületamisel ristikujulistesse ligamentidesse kõhre hüpertroofia säilitatakse 36 kuud tulevikus on progresseeruv kõhr, nii et pärast 45 kuud palju liigesepinnad puudub kõhr. Kõhre morfoloogiline uurimine 54 kuud pärast operatsiooni kinnitas MRI tulemusi. Seega M.E. Adams ja KD Brandt (1991) on näidanud, et koertel põhjustatud kirurgiliselt indutseeritud põlveliigese ebastabiilsust võib pidada OA mudeliks.

Liigesekõrva hüpertroofilise parandamise nähtus on hästi illustreeritud ülalnimetatud osteoartriidi mudelis koertel. Siiski on teada, et see nähtus on omane mitte ainult sellele. Hüpertroofia liigesekõhre, kellel oli repareerivate iseloomu, kirjeldati esmakordselt patsientidel osteoartriidi EGL BYWATERS (1937), hiljem LC Johnson. Samuti on avastatud teiste mudelite osteoartriit - küülikutel pärast osalist meniskektoomia (. Vignon E. Jt, 1983), reesusmakaakidega kõhre hüpertroofia arendab spontaanselt.

Date kirjeldus patogeneesis on keskendunud peamiselt progressive "kadu" kõhre, kuid autorid sageli unustavad selle paksenemist ja suurenenud sünteesi proteoglükaanid mis vastab homeostaatilises faasi stabiliseeritud osteoartriit. Selles etapis kompenseerib kõhre remont oma kadu ja suudab püsida liigese funktsionaalses olekus pikka aega. Aga repareerivate koe sageli ei suuda toime tulla oma mandaadiga mehaanilise stressi tervislikud liigesekõhre, mis viib suutmatus säilitada normaalset kondrotsüütkoostisosadele maatriksi koostise ja vähendada proteoglükaanide sünteesi. Osteoartriidi viimane etapp areneb.

Sharko artropaatia uuringu tulemuseks oli kirurgiliselt indutseeritud osteoartriidi modelleerimise neurogeense kiirenduse meetod. Charcot artropaatiaga iseloomustab raske liigeskahjustustega, väljendada "hiired", efusioon ühisesse sideme rebestus ebastabiilsuse uue luu moodustumine ja kõhre liigeses. Üldkontseptsiooni patogeneesis Charcot artropaatiaga (neurogeenne) katkeb tuvastussüsteemidel signaale proprioceptors ja nociceptors jäsemed kesknärvisüsteemis (KNS). Kiirendamiseks osteoartriidi kulgemisega indutseeritud ristumiskohas anterior ristatisideme koertel enne operatsiooni või ekstsisioon tegutseda gangliyektomiyu närvi innerveeruvatest liigese-, mis viib välimus kõhre erosioonid juba esimesel nädalal pärast operatsiooni. Huvitaval kombel uue DMOAD diatsereiiniks osutus efektiivne, kui kasutatakse aeglaselt progresseeruv (neuroloogiliselt vigastamata) osteoartriit mudelid, kuid neurogeenne kiirendatud osteoartriit eksperimentaalset ravimit oli ebaefektiivne.

Kokkuvõttes tuleb märkida, et see on võimatu täielikult hinnata identiteedi eksperimentaalses mudelis osteoartriit ja osteoartriit inimestel, kuna tekkepõhjused ja patogeneesi täpne haiguse mehhanisme seni välja selgitatud. Nagu varem, peamine eesmärk, kasutades eksperimentaalse mudelite osteoartriit loomadel on neid kasutada, et hinnata efektiivsust uute ravimite, peamiselt on muuta "haigus." Samuti ei saa kindlaks määrata tõenäosust, et looma ravitulemused kattuvad eksperimentaalse farmakoloogilise aine kasutamise tulemustega inimestel. NS Doherty et al (1998) keskendus olulisi erinevusi tüüpi kasutatavate loomade modelleerimine osteoartriidi poolest erinevad arendamist patoloogias erinevate neurotransmitterite retseptorite, ensüümid, mis viivad kallutatud ekstrapoleerimisel ravitoime uute ravimite kasutatud loomadelt inimesele . Näiteks on NSAIDide kõrge efektiivsus närilistel põletikulise artriidi modelleerimisel. See on viinud ümberhindamist tõhusust mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite inimorganismis, prostaglandiinide ei mängivad olulist rolli haiguse patogeneesis, mida nad mängivad närilised ja kliinilise efektiivsuse mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite piirdub sümptomite asemel haiguse modifikatsiooni.

Samal ajal võib uute farmakoloogiliste ainete alahindamine nende efektiivsuse uurimisel loommudelites põhjustada potentsiaalselt efektiivsete terapeutiliste ainete kaotuse inimestel. Näiteks kullasoolasid, penitsillamiin klorokiiniga sulfasalasiin, millel on kindel toime reumatoidartriidi ei ole täiesti loomadel efektiivseks, mida kasutatakse sõelumiseks reumavastaseks narkootikume.

Erinevalt loomade simuleeritud patsiendi reaktsioonist osteoartroosi ja osteoartriit DMOAD ravi sõltub suuresti kollagenaasiravi - ensüüm, mis arvatakse olevat aktiivselt patogeneesis osteoartriit. Näriliste imiteeritud OA leiavad sageli inhibiitorid interstitsiaalne kollagenaas (Kollagenaasiga 1 või (MMP) -1), kuid homoloog inimese kollagenaas-1 närilistel ei leita, ehk ta ei eksisteeri. Seega ei avalda inimese kollagenaas-1 spetsiifilised inhibiitorid katselise osteoartriidiga närilistel terapeutilist efektiivsust. Enamik MMP inhibiitorite loodud siiani mitte-selektiivsed ja takistavad seega kollagenaas-3 (MMP-13) patogeneesis osalevate eksperimentaalsete osteoartriit närilistel. Lisaks on uuringud näidanud, NRA Beeley jt (1994), JMP Freije et al (1994), kollagenaas-3 väljendub inimese liigesekõhre patsientidel osteoartriit ja võib mängida rolli haiguse patogeneesi.

Võib eeldada, et need vahendajad, retseptorid või ensüümid mängivad samasugust rolli simuleeritud osteoartriidi patogeneesis konkreetsel loomal ja inimestel. Näitena on võime Kemotaktilise leukotrieeni B4, mis on inimese, hiire ja küüliku peetakse samaks, kuid aktiivsuse antagonistide toimeaine varieerub liigiti loomade 1000 korda. Selliste eksituste ebatäpsuste vältimiseks on vaja luua meetodid, mis võimaldavad farmakodünaamikat in vivo uurida . Näiteks saab uurida ainete mõju eksogeensete ensüümide või inimese vahendajate aktiivsusele. Seda meetodit on rakendatud V Ganu jt (1994) aktiivsuse hindamiseks MMP inhibiitorite võime määramisega narkootikumide pärssida vabanemist proteoglükaanid liigesekõhre pärast süstimist inimese stromelezina küüliku põlveliigese.

Vaatamata asjaolule, et simuleeritud osteoartriidi katses saadud tulemused võivad viia potentsiaalse DMOADi ebaõige hindamiseni, on loomade osteoartroosi mudelitel põhiuuringutes oluline osa. Lõplik otsus farmakoloogiliste ainete efektiivsuse kohta inimeste haiguste ravis saab teha alles pärast kliiniliste uuringute kolmandat etappi inimestel.