Luuüdi vereloome tüvirakud ja luuüdi siirdamine

Rakusiirdamine ei alanud mitte embrüonaalsete tüvirakkude derivaatidega, vaid luuüdi rakkude siirdamisega. Esimesed eksperimentaalse luuüdi siirdamise uuringud peaaegu 50 aastat tagasi algasid loomade ellujäämise analüüsiga täieliku kiirituse ajal, millele järgnes luuüdi hematopoeetiliste rakkude infusioon. Kliinikus uuriti süngeense luuüdi siirdamise efektiivsust ägeda leukeemia ravis, mis ei allunud radiokemoteraapiale, ning esmakordselt tehti ulatuslik uuring ägeda leukeemia vormiga patsientidel, kellele tehti luuüdi siirdamine HLA-identsetelt sugulusdoonoritelt. Isegi siis oli seitsmel ägeda müeloblastse leukeemia ja kuuel ägeda lümfoblastse leukeemia juhul luuüdi allotransplantatsiooni tulemusena võimalik saavutada täielik remissioon, mis kestis 4,5 aastat ilma säilitusravi kasutamata. Kuuel ägeda müeloidse leukeemiaga patsiendil ületas haigusvaba elulemus pärast ühte luuüdi allotransplantatsiooni 10 aastat.

Seejärel viidi korduvalt läbi luuüdi allotransplantatsiooni tulemuste retrospektiivne analüüs. California Ülikooli Los Angeleses läbiviidud uuringus võrreldi luuüdi allotransplantatsiooni ja suure annuse tsütosiin-arabinosiidi ravi efektiivsust ägeda müeloidleukeemia korral remissiooni I faasis (patsiendid vanuses 15 kuni 45 aastat). Pärast luuüdi allotransplantatsiooni täheldati madalamat retsidiivide määra (40% vs 71%), kuid usaldusväärseid rühmadevahelisi erinevusi retsidiivivaba ja üldise elulemuse osas ei registreeritud. Hiljem leiti, et haiguse faas luuüdi siirdamise ajal on üks siirdamisjärgse elulemuse määramisel olulisi tunnuseid. Kanada teadlaste uuringud näitasid, et luuüdi siirdamine kroonilises faasis annab palju paremaid tulemusi kui kroonilise müeloidleukeemia aktseleratsiooniperioodil või blastses kriisis.

J. Reiffersi jt (1989) prospektiivses randomiseeritud uuringus saadi esimesed tõenduspõhised luuüdi allotransplantatsiooni eelised hemoblastooside ravi ees ainult keemiaravi ravimitega - 30-kuuline retsidiivivaba elulemus oli pärast allogeense luuüdi siirdamist patsientidele 4 korda suurem. Seejärel esitati andmed pikaajalise remissiooni kohta 50% -l patsientidest, kellel oli luuüdi allotransplantatsiooni tagajärjel äge müeloblastiline leukeemia ja kes olid varem olnud resistentsed vähemalt kahe induktsioonkeemiaravi tsükli suhtes.

Samal ajal olid peaaegu kõigis uuringutes kroonilise müeloidse leukeemia blastses kriisis tehtud luuüdi allotransplantatsiooni tulemused negatiivsed. Sellistel patsientidel vähenes retsidiivivaba elulemus pärast luuüdi allotransplantatsiooni kiiresti ja progresseeruvalt, ulatudes vastavalt 43, 18 ja 11%-ni 100 päeva, 1 aasta ja 3 aasta jooksul, samas kui haiguse retsidiivi tõenäosus 2 aasta jooksul ulatus 73%-ni. Sellest hoolimata annab luuüdi allotransplantatsioon patsiendile, ehkki väikese, võimaluse eluks, samas kui isegi kombineeritud keemiaravi ei suuda selles kategoorias patsientide pikaajalist ellujäämist täielikult tagada. Hiljem näidati, et mõnikord on kroonilise müeloidse leukeemia lümfoidse tüübi blastses kriisi faasis keemiaravi läbiviimisega võimalik saavutada lühiajaline remissioon. Kui allogeenne luuüdi siirdamine tehakse sel perioodil, suureneb ellujäämise tõenäosus pärast siirdamist 44%-ni.

Kroonilise müeloidleukeemiaga patsientide ellujäämist ja retsidiivide määra mõjutavate tegurite uuring pärast allogeenset luuüdi siirdamist kroonilises faasis on viinud järeldusele, et parimate tulemustega on seotud patsiendi vanus alla 30 aasta, luuüdi siirdamine 2 aasta jooksul pärast diagnoosi ning naissoost patsiendi ja doonori sugu. Selliste siirdamiseelsete omaduste korral ulatub 6-8-aastane retsidiivivaba elulemus 75-80%-ni ja haiguse retsidiivi tõenäosus ei ületa 10-20%. Kiirendusfaasis luuüdi allotransplantatsiooni korral väheneb patsientide siirdamisjärgne elulemus järsult, mis on seotud nii retsidiivide määra suurenemise kui ka suremuse suurenemisega, mis ei ole põhjustatud hemoblastoosi retsidiivist.

Järgmine üsna suur randomiseeritud prospektiivne uuring viidi läbi 1995. aastal EORTC ja GIMEMA rühmade poolt. Võrdlusanalüüsi objektiks olid luuüdi allotransplantatsiooni ja tsütosiinarabinosiidi ja daunorubitsiiniga konsolideeriva suure annusega keemiaravi tulemused. Enne luuüdi siirdamist viidi läbi müeloablatiivne konditsioneerimine kahes variandis: tsüklofosfamiid + täielik kiiritus ja busulfaan + tsüklofosfamiid. Nelja-aastane retsidiivivaba elulemus pärast luuüdi allotransplantatsiooni oli 55%, pärast autotransplantatsiooni - 48%, pärast suure annusega keemiaravi - 30%. Haiguse retsidiivi risk oli pärast luuüdi allotransplantatsiooni oluliselt väiksem - nii võrreldes autotransplantatsiooniga kui ka võrreldes keemiaraviga (vastavalt 24, 41 ja 57%). Üldise elulemuse osas ei olnud olulisi rühmadevahelisi erinevusi, kuna kõigil keemiaravi järgse retsidiivi juhtudel viidi läbi intensiivne retsidiivivastane ravi ja remissiooni II saavutamisel teostati luuüdi rakkude autotransplantatsioon.

Hemoblastooside ravimeetodite täiustamine jätkus. A. Mitus jt (1995) teatasid ägeda müeloblastse leukeemiaga täiskasvanud patsientide ravi tulemustest, kellel indutseeriti ja konsolideeriti remissiooni tsütosiin-arabinosiidi suurte annustega ning seejärel tehti luuüdi allo- või autotransplantaat. Sõltumata siirdamise tüübist oli nelja-aastane retsidiivivaba elulemus 62%. Samal ajal oli retsidiivide sagedus oluliselt suurem patsientidel, kellele tehti luuüdi autotransplantaat.

Järk-järgult laienesid ka retsidiivivastase ravi võimalused. Luuüdi doonorlümfotsüütidega adoptiivse immunoteraapia tulemuste üldistamine näitas selle kõrget efektiivsust kroonilise müeloidleukeemia korral. Adoptiivse immunoteraapia kasutamine tsütogeneetilise retsidiivi taustal viis täieliku remissioonini 88%-l patsientidest ning pärast luuüdi doonorlümfotsüütide infusiooni hematoloogilise retsidiivi taustal indutseeriti täielik remissioon 72%-l patsientidest. Viieaastase elulemuse tõenäosus adoptiivse ravi korral oli vastavalt 79 ja 55%.

Euroopa Luuüdi Siirdamise Grupi laiendatud uuringus uuriti 1114 täiskasvanud patsiendil onkohematoloogiliste haiguste siirdamisjärgset dünaamikat pärast luuüdi allo- ja autotransplantatsiooni. Üldiselt leiti pärast luuüdi allotransplantatsiooni kõrgem retsidiivivaba elulemus ja madalam retsidiivi risk. Seejärel viidi läbi põhjalik retrospektiivne analüüs luuüdi rakkude auto- ja allotransplantatsiooni efektiivsuse kohta hemoblastoosides. Sõltuvalt blastrakkude tsütogeneetilistest kõrvalekalletest jagati patsiendid madala, standardse ja kõrge retsidiiviriskiga rühmadesse. Uurimisrühmade patsientide retsidiivivaba elulemus pärast luuüdi allotransplantatsiooni oli vastavalt 67, 57 ja 29%. Pärast luuüdi autotransplantatsiooni, mis viidi läbi standardse ja kõrge riskiga patsientidel, oli retsidiivivaba elulemus madalam - 48 ja 21%. Saadud andmete põhjal peetakse sobivaks luuüdi allotransplantatsiooni teostamist I remissiooni ajal standardse ja kõrge riskiga patsientidel. Samal ajal soovitab autor prognostiliselt soodsa karüotüübiga patsientidel luuüdi siirdamist edasi lükata kuni I retsidiivi alguseni või II remissiooni saavutamiseni.

Siiski ei saa luuüdi allotransplantatsiooni tulemusi ägeda müeloidse leukeemia korral väljaspool remissiooni I faasi pidada rahuldavaks. Kolmeaastase retsidiivivaba elulemuse tõenäosus pärast siirdamist ravimata retsidiivi I taustal on vaid 29–30% ja remissiooni II faasis 22–26%. Kuna keemiaraviga on remissioon saavutatav mitte rohkem kui 59%-l ägeda müeloidse leukeemiaga patsientidest, on luuüdi allotransplantatsioon lubatud varajase retsidiivi I faasis, kuna see samm võib siiski parandada elulemust. Selleks, et luuüdi allotransplantatsiooni saaks teha esimeste retsidiivi tunnuste ilmnemisel, on vaja kõigil patsientidel kohe pärast remissiooni I saavutamist teha HLA tüpiseerimine. Harvemini kasutatakse luuüdi allotransplantatsiooni ägeda lümfoblastse leukeemia I remissiooni konsolideerimiseks. Allogeense luuüdi siirdamise tegemine ägeda lümfoblastse leukeemiaga täiskasvanud patsientidele keemiaravi ajal suure retsidiiviriski korral võib aga suurendada kolme- ja viieaastast retsidiivivaba elulemust 34 ja 62%-ni.

Isegi sellise äärmiselt ebasoodsa hemoblastoosi variandi puhul nagu Ph-positiivne äge lümfoblastleukeemia, mille puhul indutseeritud remissiooni kestus ei ületa ühte aastat, aitab luuüdi allotransplantatsiooni kasutamine remissiooni I konsolideerimiseks kaasa ravitulemuste olulisele paranemisele: kolmeaastase retsidiivivaba elulemuse tõenäosus suureneb 60%-ni ja retsidiivide määr väheneb 9%-ni. Seetõttu on ägeda lümfoblastleukeemiaga patsientidel, keda iseloomustavad ebasoodsad prognostilised tunnused, mis viitavad suurele retsidiivi riskile, soovitatav teha luuüdi allotransplantatsioon remissiooni I ajal. Luuüdi allotransplantatsiooni tulemused ägeda lümfoblastleukeemiaga täiskasvanud patsientidel remissiooni II ajal või retsidiivi alguses olid oluliselt halvemad: kolme- ja viieaastane retsidiivivaba elulemus oli alla 10% ja retsidiivide määr ulatus 65%-ni.

Ägeda lümfoblastse leukeemia varajase retsidiivi korral, mis tekib käimasoleva säilituskemoteraapia ajal või vahetult pärast selle lõpetamist, tuleb patsientidele teha viivitamatu luuüdi allotransplantatsioon ilma teise rea keemiaravi kasutamata (tsütotoksiinide kogunemise vähendamiseks veres). Ägeda lümfoblastse leukeemia retsidiivi korral pärast pikaajalist remissiooni I tuleks keskenduda remissiooni II esilekutsumisele, mis võimaldab suurendada järgneva allotransplantatsiooni efektiivsust.

Allogeense luuüdi siirdamise efektiivsust saab suurendada konditsioneerimismeetodite optimeerimise abil. I. Demidova jt (2003) kasutasid leukeemiaga patsientide luuüdi siirdamiseks ettevalmistamisel konditsioneerimist, mis põhines busulfaani järjestikusel kasutamisel annuses 8 mg/kg, mis põhjustab piisavalt sügavat müelosupressiooni. Autorite saadud andmed näitavad, et busulfaani kasutamine tagab doonori luuüdi eduka kinnitumise enamikul hemoblastoosiga patsientidest. Siirdumise puudumist täheldati ainult kahel juhul. Esimesel juhul oli siirde ebaõnnestumine seotud väikese arvu ülekantud hematopoeetiliste eellasrakkudega (1,2 x 108/kg). Teisel juhul tuvastati kõrge tiitriga HLA-vastased antikehad. Kõigil patsientidel sõltus siirde kinnitumise dünaamika peamiselt kasvajamassi algmahust. Järkjärgulist siirde hülgamist täheldati juhtudel, kui retsipiendi luuüdis tuvastati üle 20% blastrakke.

Uute ravimite teke, millel on võime avaldada märkimisväärset immunosupressiooni ilma vereloome olulise pärssimiseta (näiteks fludarabiin), võimaldab oluliselt suurendada allogeense luuüdi siirdamise terapeutilist efektiivsust, vähendades varajast suremust, mis on sageli tingitud siirdamiseelsete ettevalmistusrežiimide kõrgest toksilisusest.

Tuleb rõhutada, et luuüdi allotransplantatsiooni efektiivsust piirab oluliselt leukeemia ägenemise teke, eriti haiguse hilisemas staadiumis patsientidel (ägeda leukeemia teine ja järgnevad remissioonid, kroonilise müeloidleukeemia aktseleratsioonifaas). Sellega seoses pööratakse suurt tähelepanu siirdamisjärgsete ägenemiste ravi kõige tõhusamate meetodite leidmisele. Esimene samm allogeense luuüdi retsipientide varajase ägenemise ravis, eeldusel, et puudub raske transplantaadi-peremehe vastane reaktsioon, on immunosupressiivse ravi järsk lõpetamine tsüklosporiin A ärajätmisega. Mõnedel kroonilise müeloidleukeemia ja ägeda hemoblastoosiga patsientidel võib immunosupressiooni lõpetamine parandada haiguse kulgu, kuna tekkiv transplantaadi-peremehe vastane reaktsioon peatab leukeemia progresseerumise. Enamikul juhtudel dikteerib haiguse ägenemise täielik pilt aga vajaduse kohese tsütostaatilise ravi järele. Sellisel juhul on keemiaravi tulemusi määravaks oluliseks teguriks ajavahemik luuüdi siirdamise ja hemoblastoosi ägenemise vahel.

Kõige intensiivsem katse kasvaja klooni hävitamiseks on teine luuüdi siirdamine, mida tehakse leukeemia ägenemise korral. Kuid isegi sel juhul sõltub ravi edukus suuresti esimese luuüdi siirdamise ja haiguse ägenemise tunnuste ilmnemise vahelisest ajavahemikust. Lisaks on suure tähtsusega varasema keemiaravi intensiivsus, haiguse faas ja patsiendi üldine seisund. Teisel luuüdi siirdamisel, mis tehakse vähem kui aasta pärast esimest, on kõrge suremus, mis on otseselt seotud siirdamisega. Samal ajal ei ületa kolmeaastane ägenemisteta elulemus 20%. Patsientidel, kellel on pärast süngeenset või autoloogset luuüdi siirdamist tekkinud ägenemine, tehakse mõnikord edukalt teine allogeenne luuüdi siirdamine HLA-identselt õelt-vennalt, kuid isegi nendel juhtudel täheldatakse konditsioneerimisrežiimiga seotud tõsiseid toksilisi tüsistusi.

Sellega seoses töötatakse välja hemoblastooside ägenemiste vastase võitluse meetodeid, mis põhinevad adoptiivse immunoteraapia kasutamisel. H. Kolbi jt (1990) kliinilise uuringu kohaselt saab pärast luuüdi allotransplantatsiooni tekkinud kroonilise müeloidse leukeemia hematoloogilise ägenemisega patsientidel täieliku tsütogeneetilise remissiooni esile kutsuda doonori luuüdi lümfotsüütide ülekannetega ilma keemia- või kiiritusravita. Ägeda leukeemia korral on kirjeldatud ka doonori luuüdi lümfotsüütide ülekande järgset "transplantaadi versus leukeemia" efekti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Luuüdi siirdamist mõjutavad tegurid

Ägeda müeloidse leukeemiaga patsientidel luuüdi allotransplantatsiooni tulemusi mõjutavate negatiivsete prognostiliste tegurite hulgas tuleb märkida patsiendi vanust, kõrget leukotsütoosi haiguse diagnoosimise ajal, M4-M6 esinemist (FAB klassifikatsiooni variantide järgi), pikka haiguse perioodi enne luuüdi siirdamist, samuti pikka remissiooni puudumist. Enamiku spetsialistide hinnangul on siirdamisjärgsete ägenemiste ravimise kõige lootustandvam meetod adoptiivne immunoteraapia luuüdi doonorlümfotsüütide abil, eriti leukeemia ägenemise korral esimesel aastal pärast luuüdi siirdamist, kuna sel perioodil kaasneb intensiivse keemiaraviga äärmiselt kõrge suremus.

Patsientidel, kellel tekib retsidiiv hiljem kui aasta pärast luuüdi siirdamist, võib korduvaid remissioone esile kutsuda sagedamini. Neid ravitulemusi ei saa aga pidada rahuldavaks saavutatud remissioonide lühikese kestuse tõttu. Euroopa Luuüdi Siirdamise Grupi retrospektiivne uuring näitas, et standardne keemiaravi võimaldab saavutada korduvat remissiooni 40%-l ägeda leukeemiaga patsientidest, kuid selle kestus ei ületa 8–14 kuud. Ainult 3%-l patsientidest kogeb remissiooniperioodi, mis kestab üle 2 aasta.

Ägeda leukeemiaga patsientidel pärast siirdamist esinevate retsidiivide korral halvenevad ka adoptiivse immunoteraapia tulemused - ainult 29%-l ägeda müeloblastilise leukeemiaga patsientidest ja ainult 5%-l ägeda lümfoblastilise leukeemiaga patsientidest on võimalik doonorlümfotsüütide ülekandega esile kutsuda remissioon. Samal ajal on ägeda müeloblastilise leukeemiaga patsientide viieaastase elulemuse tõenäosus 15% ja ägeda lümfoblastilise leukeemiaga patsientide seas ei ületa see hemoblastooside ravi efektiivsuse näitaja 2 aastat. Eriti raske on saavutada remissiooni leukeemia retsidiivi korral 100 päeva jooksul pärast luuüdi siirdamist, millega kaasneb alati äärmiselt kõrge suremus, kuna keemiaravi põhjustab sellistel patsientidel siirdamiseelse ettevalmistamise tõttu raskeid toksilisi tüsistusi, samuti hiljuti siirdatud luuüdi kõrget tundlikkust tsütostaatiliste ravimite suhtes.

Põhimõtteliselt peaks hemoblastooside ravistrateegia olema suunatud patoloogilise klooni elimineerimisele, mis kahjuks pole alati teostatav. Täpsemalt kasutatakse kroonilise müeloidse leukeemia raviks praegu kolme erinevat taktikalist lähenemisviisi: keemiaravi, interferoon- või gleevec-ravi ja luuüdi allotransplantatsioon. Keemiaravi saab vähendada ainult kasvaja mahtu. Rekombinantne interferoon ja gleevec võivad oluliselt piirata leukeemilise klooni suurust (tsütogeneetilist paranemist täheldatakse 25–50% patsientidest) ja isegi täielikult elimineerida patoloogilise klooni 5–15% ja mõnede andmete kohaselt 30% patsientidest, mida kinnitavad nii tsütogeneetiliste kui ka molekulaarbioloogiliste uuringute tulemused. Luuüdi allotransplantatsiooni kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientide ravis kasutati esmakordselt 1970. aastatel. 1979. aastal teatasid A. Fefer ja kaasautorid süngeense luuüdi siirdamise tulemustest neljal kroonilise müeloidse leukeemia kroonilises faasis patsiendil. Leukeemiline kloon elimineeriti edukalt kõigil patsientidel. 1982. aastal esitas A. Fefer andmed süngeense luuüdi siirdamise tulemuste kohta 22 patsiendil, kellest 12 patsiendile tehti siirdamine haiguse kroonilises faasis. Viis neist elasid pärast luuüdi siirdamist 17–21 aastat ilma kroonilise müeloidleukeemia retsidiivita (teaduskirjanduses pole aga seni teateid nende surmast). Ühel patsiendil ulatus retsidiivivaba elulemus pärast esimest ja teisel 8 aastani pärast teist luuüdi siirdamist, mis tehti haiguse ägenemise tõttu.

Küsimus luuüdi allotransplantatsiooni ajastusest kroonilise müeloidse leukeemia korral on endiselt mitte ainult asjakohane, vaid ka vastuoluline. See on osaliselt tingitud asjaolust, et randomiseeritud uuringuid, mis hindaksid luuüdi siirdamise efektiivsust võrreldes keemiaravi või interferooni ja Gleeveci raviga, ei ole läbi viidud. L. Mendelejeva (2003) märgib, et keemiaravi tagab peaaegu kõigile patsientidele mugava ellujäämise 2-4 aasta jooksul. Interferooni ja Gleeveciga ravi (pikaajaline ja kallis) kaasneb teatud ebamugavustundega (gripilaadne sündroom, depressioon jne). Lisaks ei ole veel selgitatud, kas pärast tsütogeneetilise efekti saavutamist on võimalik ravimid täielikult lõpetada. Luuüdi allotransplantatsioon on samuti kallis ravi ja sellega kaasneb ka mitmeid raskeid tüsistusi. Allogeenne luuüdi siirdamine on aga praegu ainus kroonilise müeloidse leukeemia* ravimeetod, mille abil on võimalik saavutada bioloogiline ravi, elimineerides patoloogiliste rakkude klooni.

Mitmed uuringud on võrrelnud allotransplantatsiooni, keemiaravi ja autoloogse luuüdi siirdamise efektiivsust. Enamikus uuringutes määrati luuüdi siirdamise randomiseerimine HLA-identse doonori olemasolu alusel. Sellise doonori puudumisel said patsiendid keemiaravi või autoloogse luuüdi siirdamise. Ägeda lümfoblastse leukeemia ravi tulemuste prospektiivses ulatuslikus uuringus remissioonis I ei erinenud viieaastase retsidiivivaba elulemuse tõenäosus pärast luuüdi allotransplantatsiooni keemiaravi või autoloogse luuüdi siirdamise saanud patsientidest. Ravi tulemuste diskriminantanalüüs, mis võttis arvesse prognostilisi tegureid (Rh-positiivne äge lümfoblastne leukeemia, vanus üle 35 aasta, leukotsütoosi tase diagnoosimise ajal ja remissiooni saavutamiseks kuluv aeg), näitas aga olulisi erinevusi viieaastase elulemuse osas patsientide vahel, kes said allogeenset (44%) või autoloogset (20%) luuüdi siirdamist, ja patsientide vahel, kes said keemiaravi (20%).

N. Chao jt (1991) töös olid ägeda lümfoblastse leukeemiaga patsientidel remissiooni I faasis luuüdi allotransplantatsiooni läbiviimise kriteeriumiteks ka leukotsütoos ja ekstramedullaarsed kahjustused haiguse alguses - t (9, 22), t (4, 11), t (8,14), vanus üle 30 aasta ja lisaks remissiooni puudumine pärast keemiaravi induktsioonkuuri esimest faasi. Enamikul patsientidest tehti luuüdi allotransplantaat esimese 4 kuu jooksul pärast remissiooni saavutamist. Keskmise vaatlusperioodiga, mis oli peaaegu üheksa aastat, oli retsidiivivaba elulemus pärast siirdamist 61% ja retsidiive 10%.

Seega on allogeenne luuüdi siirdamine üsna efektiivne meetod veresüsteemi kasvajaliste haiguste raviks. Erinevate autorite sõnul on luuüdi siirdamise läbinud hemoblastoosiga patsientide pikaajaline elulemus sõltuvalt riskigrupist 29–67%. Selline ravi mitte ainult ei avalda kasvajarakkudele tugevat tsütostaatilist (radiomimeetilist) toimet, vaid põhjustab ka transplantaadi ja leukeemia reaktsiooni teket, mis põhineb jääkkasvaja klooni immunoloogilise nihke seni ebaselgel mehhanismil. Viimastel aastatel on sellele nähtusele antud juhtiv roll luuüdi siirdamisel kasvajavastase toime tagamisel.

Mõnede uuringute tulemused näitavad, et luuüdi allotransplantatsioon võib saavutada paranemist isegi juhtudel, kus keemiaravi ei võimalda remissiooni esile kutsuda. Eelkõige teatasid A. Zander jt (1988) positiivsetest ravitulemustest kolmel üheksast ägeda müeloidse leukeemiaga patsiendist, kellele tehti luuüdi allotransplantatsioon pärast ebaõnnestunud remissiooni esilekutsumist. Tuleb märkida, et suhtumine luuüdi allotransplantatsiooni ägeda müeloidse leukeemia korral on viimastel aastatel oluliselt muutunud. See ravimeetod, mida varem kasutati ainult refraktaarse leukeemiaga patsientidel, on liikunud ägeda müeloidse leukeemia täieliku remissiooni intensiivse konsolideerimise valdkonda. Alates 1980. aastate algusest on kõik avaldatud kliinilised uuringud näidanud, et luuüdi allotransplantatsioon on kõige tõhusam ravi ägeda müeloidse leukeemiaga patsientidele remissioonis I (eeldusel, et on olemas HLA-identne sugulusdoonor ja luuüdi siirdamisele ei ole vastunäidustusi). Erinevate autorite andmetel on retsipientide retsidiivivaba elulemus pärast luuüdi allotransplantatsiooni enam kui viie aasta jooksul 46–62%, üldine elulemus ületab 50% ja retsidiivide määr ei ulatu 18%-ni.

Luuüdi allotransplantatsiooni kasutamine leukeemia täieulatusliku kliinilise pildi ajal on endiselt problemaatiline küsimus. Mitmemõõtmeline analüüs, mille eesmärk oli leida luuüdi allotransplantatsiooni prognostilisi tegureid aktseleratsioonifaasis, hõlmas patsiendi vanust, haiguse kestust, varasema keemiaravi tüüpi, leukotsütoosi esinemist haiguse alguses, põrna suurust diagnoosimise ajal ja enne luuüdi siirdamist, doonori ja retsipiendi sugu, konditsioneerimisrežiime, samuti Ph-kromosoomi ja muude tsütogeneetiliste kõrvalekallete olemasolu. Tehti kindlaks, et ellujäämise suurenemisele ja mitte-retsidiivi suremuse vähenemisele kaasaaitavad tegurid on retsipiendi noor vanus (kuni 37 aastat) ja aktseleratsioonifaasile iseloomulike hematoloogiliste muutuste puudumine (diagnoos pandi antud juhul täiendavate tsütogeneetiliste muutuste põhjal).

Erinevate leukeemia vormide, aplastilise aneemia ja paljude teiste raskete verehaiguste ravis luuüdi siirdamise abil kogunenud kogemus tõestab, et allogeenne luuüdi siirdamine võimaldab paljudel juhtudel radikaalset ravi. Samal ajal seisab kliiniline transplantoloogia silmitsi keerulise probleemiga HLA-identse luuüdidoonori valimisel. Retsidiveerunud leukeemia adoptiivsel immunoteraapial on ka omad piirangud, mis avalduvad luuüdidoonori lümfotsüütide ülekannete erinevas efektiivsuses, sõltuvalt leukeemiliste rakkude omadustest.

Lisaks on leukeemilistel rakkudel erinev tundlikkus tsütokiinide, näiteks tuumorinekroosifaktori, interferonide ja IL-12 tsütotoksiliste mõjude suhtes. Lisaks käsitletakse tsütokiinide sünteesi kodeerivate geenide in vivo ülekannet praegu peamiselt teoreetiliselt. Hemoblastooside tsütokiinipõhise ravi valdkonnas on endiselt problemaatilised geeni resistentsuse küsimused lagunemise ja pakendamise suhtes, mis võimaldab selektiivselt jõuda sihtrakku, integreeruda genoomi ja ekspresseerida valguprodukti, tagades samal ajal ohutuse teistele keharakkudele. Praegu töötatakse välja meetodeid terapeutilise geeni reguleeritud ekspressiooniks, eelkõige testitakse geeni kohaletoimetamist ligandide abil teatud ainulaadsetele retseptoritele sihtraku pinnal, samuti vektorite spetsiifilist kaitset inaktiveerimise eest inimese vereplasmas. Luuakse retroviirusvektori konstruktsioone, mis on veres stabiilsed, koespetsiifilised ja transdutseerivad selektiivselt jagunevaid või mittejagunevaid rakke.

Ja ometi on allogeense luuüdi siirdamise peamiseks probleemiks HLA-ühilduvate doonorite puudus. Hoolimata asjaolust, et Euroopas, Ameerikas ja Aasias on juba pikka aega olemas vereloomerakkude doonorite registrid, kus 2002. aastal oli üle 7 miljoni potentsiaalse luuüdi ja nabaväädivere tüvirakkude doonori, rahuldatakse HLA-ühilduvate vereloomerakkude taotlusi isegi verehaigustega laste puhul vaid 30–60%. Lisaks, kui selline doonor on Ameerika või Euroopa registrites saadaval, ulatuvad doonori luuüdi otsimise ja siirdamiskeskusesse toimetamise kulud 25 000 kuni 50 000 USA dollarit.

Luuüdi siirdamine pärast madala intensiivsusega hemo- ja immunosupressiooni (madala doosiga konditsioneerimine) on laialdaselt kasutusel kogu maailmas mitmesuguste haiguste ravis, alates hemoblastoosidest kuni süsteemsete sidekoehaigusteni. Optimaalse konditsioneerimisrežiimi valimise probleem pole aga veel lahendatud. Vaatamata erinevate immunosupressantide, keemiaravi ravimite ja väikeste kiirgusdooside kombinatsioonide kasutamisele jääb lahtiseks küsimus, kuidas saavutada madala toksilisuse ja immunosupressiooni koosmõju, mis oleks piisav siiriku kinnitumise tagamiseks.

Seega on luuüdi allotransplantatsioon praegu hemoblastooside ravis kõige efektiivsem meetod, mis on tingitud mitte ainult siirdamiseelse konditsioneerimise intensiivsest kasvajavastasest toimest, vaid ka "transplantaadi versus leukeemia" võimsast immuunefektist. Arvukad uurimiskeskused uurivad jätkuvalt meetodeid allogeense luuüdi retsipientide retsidiivivaba elulemuse pikendamiseks. Arutelu käsitleb patsientide valiku, luuüdi siirdamise ajastamise, jälgimise ja optimaalse raviskeemi probleeme minimaalse jääkhaiguse korral, mis on leukeemia siirdamisjärgse retsidiivi põhjus. Luuüdi siirdamisest on saanud osa paljude mitteonkoloogiliste verehaiguste ja mõnede kaasasündinud haiguste, samuti luuüdi ägedate kiirituskahjustuste ravipraktikast. Luuüdi siirdamine annab sageli radikaalse efekti aplastilise aneemia ja teiste müelosupressiivsete seisundite ravis. Euroopas ja Ameerikas on loodud HLA-tüüpi doonorite registrid, kes on valmis vabatahtlikult annetama oma luuüdi patsientide raviks, kes vajavad vereloomekoe asendamist ja/või taastamist. Vaatamata suurele hulgale potentsiaalsetele luuüdidoonoritele on selle kasutamine piiratud tsütomegaloviiruse infektsiooni olulise levimuse, õige doonori otsingu pikkuse (keskmiselt 135 päeva) ja suurte rahaliste kulude tõttu. Lisaks on mõnede etniliste vähemuste puhul HLA-identse doonori luuüdi valimise tõenäosus vaid 40–60%. Igal aastal registreeritakse kliinikutes umbes 2800 last, kellel on äsja diagnoositud äge leukeemia, kellest 30–60% vajab luuüdi siirdamist. Immunoloogiliselt sobiv doonor leitakse aga vaid kolmandikule sellistest patsientidest. Suguluses luuüdi saajatel on endiselt kõrge raske transplantaadi-peremehe vastu suunatud haiguse esinemissagedus, samas kui mittesugulusasetsetel siirdamistel täheldatakse seda tüsistust 60–90% patsientidest.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]