Ravimite metabolism maksas

1. etapp

Peamine ravimeid metaboliseeriv süsteem asub hepatotsüütide mikrosomaalses fraktsioonis (siledas endoplasmaatilises retiikulumis). See hõlmab segafunktsiooniga monooksügenaase, tsütokroom C reduktaasi ja tsütokroom P450. Kofaktoriks on tsütosoolis redutseeritud NADP. Ravimid läbivad hüdroksüülimise või oksüdeerimise, mis suurendab nende polarisatsiooni. Alternatiivseks 1. faasi reaktsiooniks on etanooli muundamine atseetaldehüüdiks alkoholdehüdrogenaaside abil, mida leidub peamiselt tsütosoolis.

Ensüümide indutseerimist põhjustavad barbituraadid, alkohol, anesteetikumid, hüpoglükeemilised ja krambivastased ravimid (griseofulviin, rifampitsiin, glutetimiid), fenüülbutasoon ja meprobamaat. Ensüümide indutseerimine võib pärast ravimravi alustamist põhjustada maksa suurenemist.

2. etapp

Biotransformatsioon, mille ravimid või nende metaboliidid läbivad, seisneb nende konjugeerimises väikeste endogeensete molekulidega. Selle tagavad ensüümid ei ole maksale spetsiifilised, kuid neid leidub selles suurtes kontsentratsioonides.

Aktiivne transport

See süsteem asub hepatotsüüdi sapiteede pooluses. Transport toimub energiatarbimisega ja sõltub transporditava aine küllastumisastmest.

Eritumine sapi või uriiniga. Ravimi biotransformatsiooni produktid võivad erituda sapi või uriiniga; eritumise meetodit määravad paljud tegurid, millest mõnda pole veel uuritud. Väga polaarsed ained, samuti metaboliidid, mis on pärast konjugeerimist muutunud polaarsemaks, erituvad muutumatul kujul sapiga. Ained molekulmassiga üle 200 kDa erituvad samuti sapiga. Mida väiksem on aine molekulmass, seda rohkem eritub seda uriiniga.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Tsütokroom P450 süsteem

Hepatotsüütide endoplasmaatilises retiikulumis paiknev P450 hemoproteiinisüsteem metaboliseerib ravimeid, tekitades toksilisi metaboliite. On tuvastatud vähemalt 50 P450 süsteemi isoensüümi ja kahtlemata on neid veelgi. Igaüht neist ensüümidest kodeerib eraldi geen. Inimestel tagavad ravimite metabolismi tsütokroomid, mis kuuluvad kolme perekonda: P450-I, P450-II ja P450-III. Igal tsütokroom P450 molekulil on ainulaadne substraadikoht, mis suudab siduda ravimeid (kuid mitte kõiki). Iga tsütokroom on võimeline metaboliseerima mitmeid ravimeid. Ensüümi katalüütilise aktiivsuse geneetilised erinevused võivad põhjustada ravimi suhtes idiosünkraatiat. Näiteks P450-I I-D6 isoensüümi ebanormaalse ekspressiooni korral täheldatakse debrisokviini (antiarütmikum) metabolismi halvenemist. Sama ensüümsüsteem metaboliseerib enamiku beetablokaatoreid ja neuroleptikume. Debrisokviini metabolismi häireid saab tuvastada mutantsete tsütokroom P450-II-D6 geenide piirkondade tuvastamise teel polümeraasi ahelreaktsiooni (PCR) abil, mis annab lootust, et tulevikus on võimalik ennustada ravimite patoloogilisi reaktsioone.

P450-II-E1 isoensüüm osaleb paratsetamooli metabolismi elektrofiilsete produktide moodustumisel.

P450-III-A isoensüüm osaleb tsüklosporiini, aga ka teiste ravimite, eriti erütromütsiini, steroidide ja ketokonasooli metabolismis. P450-II-C isoensüümi polümorfism mõjutab mefenütoiini, diasepaami ja paljude teiste ravimite metabolismi.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Ensüümide indutseerimine ja ravimite koostoimed

Tsütokroom P450 ensüümide sisalduse suurenemine induktsiooni tagajärjel viib toksiliste metaboliitide tootmise suurenemiseni. Leiti, et siirdatud maksas säilivad P450 ensüümide ekspressioon ja selle indutseerimine fenobarbitaali poolt hepatotsüütides, olenemata nende asukohast acinuses või sinusoidide olekust.

Kui kaks aktiivset ravimit konkureerivad ensüümi sama seondumiskoha pärast, aeglustub madalama afiinsusega ravimi metabolism ja pikeneb selle toime kestus.

Etanool indutseerib P450-II-E1 sünteesi ja suurendab seeläbi paratsetamooli toksilisust. Paratsetamooli toksilisus suureneb ka ravi korral isoniasiidiga, mis samuti indutseerib P450-II-E1 sünteesi.

Rifampitsiin ja steroidid indutseerivad P450-III-A isoensüümi, mis metaboliseerib tsüklosporiini. See selgitab tsüklosporiini veretaseme langust nende ravimitega koosmanustamisel. Tsüklosporiin, FK506, erütromütsiin ja ketokonasool konkureerivad P450-III-A isoensüümi seondumiskoha pärast, seega nende ravimite väljakirjutamisel tsüklosporiini veretase suureneb.

Omeprasool indutseerib P450-IA-d. See isoensüüm mängib olulist rolli prokartsinogeenide, kantserogeenide ja paljude ravimite biotransformatsioonis. On võimalik, et omeprasooli võtmine suurendab kasvajate tekke riski.

Tulevikus on võimalik määrata P450 profiile ja tuvastada isikuid, kellel on suur risk ravimite kõrvaltoimete tekkeks. P450 profiili saab muuta selektiivsete inhibiitorite või indutseerijate abil.

Immuunne hepatotoksilisus

Metaboliit võib olla maksarakkude valkude hapteen ja põhjustada neile immuunkahjustusi. Selles protsessis võivad osaleda P450 süsteemi ensüümid. Hepatotsüütide membraanil on mitu P450 isoensüümi, mille indutseerimine võib viia spetsiifiliste antikehade tekkeni ja hepatotsüütide immuunkahjustuseni.

Halotaanist põhjustatud hepatiidi korral tuvastatakse patsientide seerumis selle ravimi poolt kahjustatud maksa mikrosomaalsete valkude antikehad.

Diureetikumide ja tienüülhappe idiosünkraatiaga kaasneb autoantikehade teke, mis interakteeruvad maksa ja neerude mikrosoomidega (anti-LKM II). Antigeen, millele need antikehad on suunatud, kuulub P450-II-C perekonda, mis osaleb ka tienüülhappe metaboliseerimises.