Maksa ravimite metabolism

1. Etapp

Põhiline süsteem, mis metaboliseerib ravimeid, paikneb hepatotsüütide mikrosomaalses fraktsioonis (sile endoplasmaatilises retikulumis). See sisaldab segafunktsiooniga monooksügenaasi, tsütokroom C-reduktaasi ja tsütokroom P450. Koefaktor on tsütosoolis vähendatud NADPH. Need ravimid allutatakse hüdroksüülimisele või oksüdatsioonile, mis suurendab nende polarisatsiooni. 1. Faasi alternatiivne reaktsioon on etanooli muundamine atseetaldehüüdiks, kasutades alkoholdehüdrogenaasi, mis tuvastatakse peamiselt tsütosoolis.

Ensüümiinduktsioon põhjustatud barbituraadid, alkohol, anesteetikumid, antikonvulsandid ja hüpoglü (griseofulviinühendite, rifampitsiin, glutetimid), fenüülbutasoon ja meprobamaat. Ensüümide induktsioon võib põhjustada maksahaiguse suurenemist pärast ravi alustamist.

2. Etapp

Biotransformatsioon, millega ravimid või nende metaboliidid eksponeeritakse, seisneb nende konjugeerimises väikeste endogeensete molekulidega. Selline ensüümid ei ole maksa jaoks spetsiifilised, kuid leiduvad selles suure kontsentratsiooniga.

Aktiivne transport

See süsteem paikneb hepatotsüütide biliaarsel positsioonil. Transport viiakse läbi energiatarbimisega ja sõltub veetava aine küllastumisastmest.

Eritumine sapiga või uriiniga. Ravimite biotransformatsiooni saadused võivad erituda sapiga või uriiniga; Isolatsioonimeetodit määravad paljud tegurid, millest mõnda pole veel uuritud. Väga polaarseid aineid ja metaboliite, mis on pärast konjugatsiooni muutunud polaarsemaks, eritatakse muutmata kujul sapiga. Ained, mille molekulmass on üle 200 kDa, eritatakse ka sapiga. Mida madalam on aine molekulmass, seda rohkem see eritub uriiniga.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Tsütokroom P450 süsteem

Endoplasmaatiliste hepatotsüütide võrgus asuv hemoproteiinide süsteem P450 pakub ravimite metabolismi; samal ajal tekivad toksilised metaboliidid. P450 süsteemis on tuvastatud vähemalt 50 isoensüümi ja pole kahtlust, et neist on isegi rohkem. Iga sellist ensüümi kodeerib eraldi geen. Inimestel manustatakse ravimite ainevahetust kolme perekonna tsütokroomidega: P450-I, P450-II ja P450-III. Iga tsütokroom P450 molekulil on substraadi jaoks unikaalne koht, mis suudab siduda ravimeid (kuid mitte kõiki). Iga tsütokroom on võimeline metaboliseerima mitmeid ravimeid. Sellisel juhul võivad ensüümi katalüütilise aktiivsuse geneetilised erinevused põhjustada ravimi idiosünkraatia tekkimist. Näiteks P450-I I-D6 isoensüümi ebanormaalne ekspressioon näitab debrisokviini (antiarütmikum ravim) metabolismi halvenemist. Sama ensüümsüsteem metaboliseerub enamikes beeta-adrenoblokaatorites ja antipsühhootikumides. Debrisokviini metabolismi häiret saab määrata, avaldades tsütokroom P450-II-D6 mutantsete geenide saite polümeraasi ahelreaktsiooniga (PCR). See võimaldab meil loota, et tulevikus on võimalik prognoosida ravimite patoloogilisi reaktsioone.

P450-II-E1 isoensüüm osaleb paratsetamooli metabolismi elektrofiilsete toodete moodustumisel.

Isoüüm P450-III-A osaleb tsüklosporiini metabolismis ja ka teistes ravimites, eriti erütromütsiinis, steroides ja ketokonasoolis. Isoensüümi P450-II-C polümorfism mõjutab mefenitoini, diasepaami ja paljude teiste ravimite metabolismi.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Ensüümide indutseerimine ja ravimite koostoime

Induktsiooni tulemusena suurendab tsütokroom P450 süsteemi ensüümide sisalduse suurenemine toksiliste metaboliitide tootmist. Selgus, et ekspressiooni siirdatud maksa P450 ensüümi ja selle fenobarbitaal induktsiooni hepatotsüüdides jaotamata sõltumata nende positsiooni acinus või seisundi sinusoidides.

Kui kaks toimeainet konkureerivad ensüümi ühe seondumiskoha kohal, aeglustub ravimi metabolism vähem afiinsusega ja selle kestus suureneb.

Etanool indutseerib P450-II-E1 sünteesi ja suurendab seeläbi paratsetamooli toksilisust. Paratsetamooli toksilisus suureneb ka isoniasiidi korral, mis samuti indutseerib P450-II-E1 sünteesi.

Rifampitsiin ja steroidid indutseerivad tsüklosporiini metaboliseerivat P450-III-A-d. See seletab tsüklosporiini taseme langust veres, kui seda kasutatakse koos nende ravimitega. Suhe sidumissait isoensüümi P450-III konkureerimise tsüklosporiin A, FK506, erütromütsiin ja ketokonasooli siiski kinnistamisel need ravimid tsüklosporiin veres suureneb.

Omeprasool indutseerib P450-IA. See isoensüüm mängib olulist rolli prokartsinogeenide, kantserogeenide ja paljude ravimite biotransformatsioonil. Võimalik, et omeprasooli kasutamine suurendab kasvajate tekke riski.

Tulevikus on võimalik identifitseerida P450 profiilid ja tuvastada kõrvaltoimete suure riskiastmega isikuid. P450 profiili muutmiseks võib kasutada selektiivseid inhibiitoreid või indutseerijaid.

Immuunne hepatotoksilisus

Metaboliit võib olla maksaprobleemide proteiinide hapteen ja põhjustab nende immuunsüsteemi kahjustusi. Selles protsessis võivad osaleda P450 süsteemi ensüümid. Hepatotsüütide membraanil on mitmeid isoensüüme P450, mille induktsioon võib viia spetsiifiliste antikehade moodustumiseni ja hepatotsüütide immuunsüsteemi kahjustumisele.

Halotani poolt põhjustatud hepatiidi korral tuvastatakse patsiendi seerumis selle ravimi poolt kahjustatud maksa proteiini mikroosoomide antikehad.

Diureetikumid diureetikumide ja tienüülhappega kaasnevad maksa ja neeru mikrosoomidega interakteeruvate autoantikehade (LKM II-vastased) ilmnemisega. Antigeen, millele need antikehad suunatakse, kuuluvad perekonda P450-II-C, mis osaleb ka tienüülhappe metabolismis.