Maksapuudulikkus vähi keemiaravi korral

Maksapuudulikkusel (LF) puudub üldtunnustatud definitsioon. Paljud arstid mõistavad LF-i kui sündroomi, mis tekib ägedate või krooniliste maksahaiguste korral ning mille peamiseks patogeneetiliseks mehhanismiks on hepatotsellulaarne puudulikkus ja portaalhüpertensioon.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemioloogia

Erineva raskusastmega ravimitest põhjustatud hepatiit tekib 2–10%-l hospitaliseeritud vähihaigetest.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Põhjused

Eakatel patsientidel suureneb ravimite hepatotoksiline toime, mis aitab kaasa maksapuudulikkuse tekkele, mis on tingitud ravimite biotransformatsioonis osalevate ensüümide aktiivsuse vähenemisest, maksa mahu vähenemisest ja maksa verevoolu vähenemisest.

[ 11 ]

Kuidas tekib maksapuudulikkus vähi keemiaravi ajal?

Ravimite metabolismi maksas saab jagada, ehkki mõnevõrra tinglikult, faasideks:

• 1. faas - metabolism, mis hõlmab hepatotsüütide mikrosomaalset fraktsiooni, monooksügenaase, tsütokroom C reduktaasi ja tsütokroom P450. Nende süsteemide universaalne kofaktor on redutseeritud NADP.
• 2. faas - biotransformatsioon, mille läbivad ravimid või nende metaboliidid, faasi põhiolemus on metaboliitide konjugeerimine endogeensete molekulidega. Konjugatsiooni pakkuvad ensüümsüsteemid ei ole maksaspetsiifilised, neid leidub üsna suurtes kontsentratsioonides.
• 3. faas - biotransformeeritud toodete aktiivne transport ja eritumine sapi ja uriiniga.

Ravimite põhjustatud maksakahjustuse tekkeks on mitu peamist mehhanismi:

• Ainevahetusprotsesside häired hepatotsüütides (eriti acinus-tsoonis).
• Subtsellulaarsete struktuuride toksiline hävimine.
• Immuunvastuste esilekutsumine.
• Kartsinogenees.
• Hepatotsüütide verevarustuse häire.
• Olemasoleva hepatotsellulaarse kahjustuse ägenemine.

Hepatotoksiliste ravimite loetelu

Maksapuudulikkuse sümptomid vähi keemiaravi ajal

Ravimitest põhjustatud maksakahjustuse kliinilised ja morfoloogilised ilmingud liigitatakse atsiinide III ja I tsooni hepatotsüütide nekroosiks, mitokondriaalseteks tsütopatiateks, steatohepatiidiks, maksafibroosiks, veresoonte kahjustuseks, ägedaks ja krooniliseks hepatiidiks, ülitundlikkusreaktsioonideks, ägedaks ja krooniliseks kolestaasiks, kolangiidiks ja sapi staasiks.

III acinus-tsooni hepatotsüütide nekroos tekib paratsetamooli, salitsülaatide ja kokaiini kasutamisel. Seda tüüpi ravimitest põhjustatud maksakahjustuse korral tekivad hepatotsüütide kahjustused aktiivsete ravimi metaboliitide poolt, millel on kõrge polaarsus. Nendel vaheühenditel on väljendunud alküüliv või atsetüüliv toime, millega kaasneb rakusisese detoksifikatsiooni vähenemine ja mida iseloomustab glutatiooni (endogeense peptiidi) sisalduse oluline vähenemine, mis on üks olulisemaid rakusiseseid detoksifikatsioonivahendeid. Kliiniline kulg hõlmab ka teiste organite ja süsteemide, eriti neerude kahjustusi, mis väljendub nende funktsioonide rikkumises kuni ägeda neerupuudulikkuse tekkeni.

Acinuse esimese tsooni hepatotsüütide nekroos tekib rauapreparaatide ja fosfororgaaniliste ühendite suukaudsel manustamisel suurtes annustes. Kliinilises pildis ei ole neerukahjustuse märke selgelt näha, kuid sageli täheldatakse seedetrakti kahjustusi (gastriiti ja enteriiti).

Mitokondriaalsed tsütopaatiad on seotud tetratsükliini antibiootikumide (doksütsükliin) ja nukleosiidi analoogide kasutamisega viirusnakkuste raviks (didanosiin, zidovudiin). Toksilise toime mehhanism tuleneb hingamisahela ensüümide blokeerimisest mitokondrites. Maksa parenhüümi kahjustuse morfoloogilistele tunnustele on iseloomulik hepatotsüütide nekroos, peamiselt III tsoonis. Kliinilisest vaatepunktist on täheldatud hüperammoneemiat, laktatsidoosi, hüpoglükeemiat, düspeptilist sündroomi ja polüneuropaatiaid.

Steatohepatiiti põhjustavad sünteetilised östrogeenid, kaltsiumiooni antagonistid ja malaariavastased ravimid. Kliiniliselt avaldub kahjustus väga laialt, alates asümptomaatilisest transaminaaside aktiivsuse suurenemisest kuni fulminantse maksapuudulikkuse tekkeni (2–6% seda tüüpi ravimitest põhjustatud kahjustuse juhtudest), samuti on võimalik kolestaatilise sündroomi teke.

Maksafibroos on seotud tsütostaatikumide, retinoidide ja arseeniühendite kasutamisega. Erineva raskusastmega fibroos kui morfoloogiline protsess areneb praktiliselt igat tüüpi maksa parenhüümi kahjustusega. Siiski on mõnedes ravimitest põhjustatud maksakahjustuse variantides see morfoloogiline tunnus peamine, kusjuures kiuline kude moodustub peamiselt perisinusoidaalsetes ruumides, põhjustades verevoolu häireid sinusoidides ja palju vähemal määral hepatotsüütide funktsiooni häireid. Kliiniline ilming - mittetsirrootiline portaalhüpertensioon.

Vaskulaarseid kahjustusi esindavad pelioos, veno-oklusioonhaigus ja sinusoidide laienemine. Patsiendi uurimisel ilmneb suurenenud maks, astsiit, väljendunud tsütolüüs ja kerge kollatõbi algstaadiumis.

• Sinusoidide laienemine lokaliseerub peamiselt acinuse I tsoonis; protsessi täheldatakse rasestumisvastaste vahendite, anaboolsete steroidide ja asatiopriini kasutamisel.
• Pelioos on ravimitest põhjustatud maksakahjustuse morfoloogiline variant, mille puhul tekivad suured verega täidetud õõnsused. See maksakahjustus on põhjustatud rasestumisvastaste vahendite, androgeenide, anaboolsete steroidide, antiöstrogeensete ravimite (tamoksifeen) ja antigonadotroopsete ravimite kasutamisest.
• Veenide oklusioonhaigus on kõige sagedamini seotud tsütostaatikumide (tsüklofosfamiid, uurea derivaadid) kasutamisega ja seda iseloomustab acinuse kolmanda tsooni väikeste maksaveenide kahjustus, mis on eriti tundlikud toksiliste ainete suhtes.

Ägedat hepatiiti on kirjeldatud tuberkuloosivastaste ainete (isoniatsiid), aminoglükosiidide, seenevastaste ravimite (ketokonasool, flukonasool), androgeenide (flutamiid) kasutamisel, ägeda hepatiidi arengut on võimatu ennustada. Maksakahjustus avastatakse umbes 5-8 päeva pärast ravimi võtmise algust. Preikterilist perioodi iseloomustavad mittespetsiifilised sümptomid nagu isutus, düspepsia ja adünaamia. Ikterilisel perioodil täheldatakse akooliat, uriini tumenemist ja hepatomegaaliat, mis on seotud transaminaaside aktiivsuse suurenemisega. Kui ravim, mis arvatavasti haigust põhjustas, lõpetatakse, toimub kliiniliste sümptomite kiire taandumine, kuid võib tekkida äge maksapuudulikkus. Seda tüüpi maksakahjustust on kliiniliselt ja morfoloogiliselt võimatu eristada ägedast viirushepatiidist; põletikulise infiltratsiooni raskusaste on erinev ja sageli tekib nekroos.

Krooniline hepatiit sarnaneb oma sümptomite poolest autoimmuunse hepatiidiga: viirusnakkuse markerid puuduvad ja mõnel juhul võib tuvastada autoantikehi. Krooniline ravimitest põhjustatud hepatiit avastatakse sageli juhuslikult, ilma eelnevalt diagnoositud ägeda hepatiidi episoodita. Morfoloogilist pilti iseloomustab peamiselt kahjustuste atsinaarne ja periportaalne lokaliseerumine, suure hulga plasmarakkude olemasolu infiltraadis ja mõnikord väljendunud fibroos. Ravimitest, mis võivad seda tüüpi maksakahjustusi põhjustada, võib märkida isoniasiidi, nitrofuraane ja antibiootikume.

Ülitundlikkusreaktsioone põhjustavad sulfonamiidid, MSPVA-d, kilpnäärmevastased ja krambivastased ained. Morfoloogiline pilt on "kirju" nekroos, sapijuhade kaasatus protsessi, märkimisväärne eosinofiilne infiltratsioon maksa parenhüümis, granulomatoossete moodustumine. Maksakahjustuse kliiniline pilt on mitmekesine, alates tavalise ägeda hepatiidi ilmingutest mõõduka aktiivsusega kuni väga aktiivsete vormideni, millega kaasneb raske kollatõbi, artriit, naha vaskuliit, eosinofiilia ja hemolüüs.

Tubulaarne kolestaas tekib tsüklopentaanperhüdrofenantreeni tsüklit sisaldavate hormonaalsete ravimite (androgeenid, östrogeenid) võtmisel. Lisaks on selle maksapatoloogia põhjuseks anaboolsed steroidid, tsüklosporiin A. Protsessi patofüsioloogia põhineb sapi voolu vähenemisel, mis ei sõltu sapphapetest, siinusmembraanide voolavuse ja peri-tuubulaarsete mikrofilamentide kontraktiilsuse vähenemisel ning rakkudevaheliste kontaktide tiheduse rikkumisel. Morfoloogiline tunnus on maksa säilinud arhitektoonika, kolestaatiline komponent mõjutab peamiselt acinuse III tsooni nõrgalt väljendunud rakulise reaktsiooni tekkega. Peamised kliinilised ilmingud on naha sügelus ebaolulise bilirubiini tasemega, transaminaaside aktiivsuse mööduv tõus, samas kui aluselise fosfataasi (AP) aktiivsuse suurenemist ei registreerita alati, see jääb sageli normi piiresse.

Parenhümatoos-tuubulaarse kolestaasiga täheldatakse hepatotsüütide märkimisväärsemat kahjustust. Peamised seda tüüpi maksakahjustust põhjustavad ravimid on sulfonamiidid, penitsilliinid, makroliidid (erütromütsiin). Morfoloogilist pilti esindab kolestaatiline komponent, mis paikneb enamasti acinuse III ja I tsoonis, kusjuures väljendunud rakuline reaktsioon lokaliseerub peamiselt portaalselt, samas kui eosinofiile leidub infiltraadis suurtes kogustes ja võimalik on ka granuloomide moodustumine. Kliiniliselt eristuv tunnus on pikaajaline kolestaatiline sündroom (mitu kuud või aastat, hoolimata ravimi ärajätmisest).

Intraduktaalne kolestaas. Sapijuhad ja -tuubulid on täidetud bilirubiini ja kontsentreeritud sappi sisaldavate trombidega, ilma ümbritsevates kudedes põletikulise reaktsioonita. See ravimist põhjustatud maksakahjustus on väga haruldane (sarnast reaktsiooni on kirjeldatud ainult benoksüprofeeni kasutamisel, millega ravi on praegu keelatud).

Sapiteede sette iseloomustab sapiteede häiritud liikumist ekstrahepaatiliste kanalite kaudu. See nähtus on tingitud sapphapete transpordi häirest maksas ja lipiidide eritumisest sapiga. Sapi füüsikalis-keemiliste omaduste muutused on kombineeritud ravimite kaltsiumisoolade sisalduse suurenemisega. Peamised ravimid, mille kasutamine on seotud sette sündroomi tekkega, on tsefalosporiinantibiootikumid (tseftriaksoon, tseftasidiim). Kliiniliselt on sette sageli asümptomaatiline, kuid mõnedel patsientidel tekib sapikoolikute hoog.

Skleroseeriv kolangiit tekib siis, kui kasvajavastaseid aineid (5-fluorouratsiil, tsisplatiin) manustatakse otse maksaarterisse, röntgenravi koos alakõhu kiiritusega. Kliinilist pilti iseloomustab püsiv ja püsiv kolestaas. Peamine tunnus, mille järgi seda tüsistust saab eristada primaarsest skleroseerivast kolangiidist, on pankrease kanalite puutumatus.

Diagnostika

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Laboratoorsed uuringud

Hepatotsüütide kahjustuse hindamiseks kasutatakse kliinilisi ja biokeemilisi uuringuid rakkude terviklikkuse, eritusvõime ja kolestaasi, maksafunktsiooni, mesenhümaalse aktiivsuse ja immuunvastuse kohta.

Rakkude terviklikkuse uuring

Kliinilised sümptomid avalduvad erineva raskusastmega joobe ja kollatõvena. Ensüümtestid on hepatotsüütide tsütolüüsi ülitundlikud näitajad, mis määrab nende rolli erinevate etioloogiatega ägeda hepatiidi esmases diagnostikas. Arvutatakse AST/ALT suhe, mis on tavaliselt lähedane 1-le. Selle langus alla 0,7 kinnitab lisaks maksakahjustust ja tõus üle 1,3 - mittemaksa päritolu hüperensümeemiat. Suhte eriti olulist langust peetakse raske maksakahjustuse näitajaks. Hüperensümeemia olemuse, selle hepatogeense sõltuvuse hindamiseks kasutatakse nn maksaspetsiifiliste ensüümide - sorbitooldehüdrogenaasi (SDH), fruktoos-1-fosfaat aldolaasi, urokinaasi ja mõnede teiste - aktiivsuse uuringuid. Maksarakkude raskem kahjustus tekib mitokondrite hävimise tõttu ja sellega kaasneb glutamaatdehüdrogenaasi (GLD) taseme tõus.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Eritusvõime ja kolestaasi uuring

Bilirubiini metabolismi indeksid täiendavad oluliselt kollatõve kliinilist hindamist ja määravad maksa parenhüümi kahjustuse astme. Informatiivsemad on veres bilirubiini vaba ja seotud fraktsiooni eraldi kvantitatiivse määramise tulemused. Bilirubiini indeks iseloomustab seotud fraktsiooni ja selle kogusisalduse suhet viirushepatiidi korral ja ulatub 50–60%-ni, samas kui füsioloogilistes tingimustes seotud fraktsioon puudub või selle sisaldus ei ületa 20–25%. Kollatõve olemuse selgitamine (tsütolüüsi või kolestaasi ülekaal) on oluline patsiendi raviplaani põhjendamiseks ja ratsionaalseimate ravimite valimiseks. Kolestaas on funktsionaalne mõiste, mis iseloomustab sapi väljavoolu häiret. Seega ei kogune maksas ja veres mitte ainult sappigmendid (bilirubiini glükuroniidid), nagu tsütolüütilise iseloomuga kollatõve korral, vaid ka teised sapi komponendid (sapphapped, kolesterool, eritusesüümid, st aluseline fosfataas, leutsiini aminopeptidaas (LAP), γ-glutamüültranspeptidaas (SGT) ja pikaajalise kolestaasi korral vask). Kollatõve ilmnemine iseenesest ei viita kolestaasi tekkele. Sapi väljavoolu häire tunnused on maksapuudulikkuse anikteriliste vormide korral palju haruldasemad. Kolestaasi kriteeriumiks on sel juhul maksa ultraheliandmed, laienenud sapijuhade tuvastamine.

Maksafunktsiooni testid

Maksa parenhüümi ulatusliku kahjustuse ehk fulminantse PN korral väheneb peaaegu kõigi plasmavalkude süntees. Krooniliste maksahaigustega kaasneb albumiini, koliinesteraasi (ChE) ja hüübimisfaktorite taseme langus plasmas.

Mesenhümaalse aktiivsuse uuring

Uuring viiakse läbi γ-globuliinide, immunoglobuliinide ja prokollageen-III peptiidi taseme määramise teel. Krooniliste maksahaigustega kaasneb γ-globuliinide, IgA, IgG ja IgM taseme tõus. Lisaks viitab immunoglobulinemia väljendunud autoimmuunprotsessidele.

Immuunvastuse hindamine

Seda meetodit kasutatakse maksahaiguste diferentsiaaldiagnoosiks ja kulgu hindamiseks.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Instrumentaalne uuring

Erinevate kliiniliste ja biokeemiliste uuringute tulemuste kinnitamiseks kasutatakse instrumentaalseid uuringuid nagu CT, maksa stsintigraafia, ultraheli ja laparoskoopia.

Maksapuudulikkuse ravi vähi keemiaravi ajal

Raviprogramm peaks olema terviklik ja hõlmama kahte peamist valdkonda (etiotroopne ja patogeneetiline ravi). Etiotroopne ravi on suunatud kasvajavastase ravi korrigeerimisele, seda viiakse läbi vastavalt WHO soovitustele, mis eristavad kasvajavastaste ravimite kõrvaltoimete ja hepatotoksilisuse ilmingute viit intensiivsusastet alates 0 - ilmingute puudumine kuni 4 - maksakooma. Seda arvesse võttes on välja töötatud tsütostaatiliste annuste kohandamine sõltuvalt maksafunktsioonist. Kui laboratoorsed parameetrid kalduvad jätkuvalt normist kõrvale, on soovitatav kasvajavastane ravi lõpetada.

Antratsükliinide annuse vähendamine 50%, teiste tsütostaatikumide annus 25%, kusjuures bilirubiini üldsisaldus suureneb 1,26–2,5 korda ja transaminaaside aktiivsus 2–5 korda.

Antratsükliinide annuse vähendamine 75%, teiste tsütostaatikumide annus 50%, kusjuures bilirubiini üldsisaldus suureneb 2,6-5 korda ja transaminaaside aktiivsus 5,1-10 korda.

Patogeneetilise ravi programm eristab baas- ja mittespetsiifilist ravi.

Põhiteraapia on meetmete kogum, mis ei ole seotud ravimite kasutamisega ja mille eesmärk on tagada kaitserežiim ja piisav terapeutiline toitumine.

Mittespetsiifiline ravimteraapia hõlmab aminohapete ja elektrolüütide homöostaasi normaliseerimist, positiivse lämmastiku tasakaalu saavutamist, PE ennetamist ja ravi, samuti detoksifitseerimist ja ainevahetusravi.

Narkootikumide ravi

Ravimiteraapia hõlmab maksakahjustustele suunatud sihipärase toimega ravimite, käärsooles tekkiva ammoniaagi imendumist vähendavate ravimite ja maksas ammoniaagi teket parandavate ravimite kasutamist.

Ravimid, mis vähendavad ammoniaagi ja teiste jämesooles tekkivate toksiinide teket ja imendumist.

Laktuloos 10-30 ml 3 korda päevas, laktitool 0,3-0,5 g/kg päevas. Annus valitakse individuaalselt, optimaalne on, kui väljakirjutamisel saavutatakse pehme väljaheide 2-3 korda päevas.

Antibiootikumid (rifaksimiin, tsiprofloksatsiin, metronidasool). Antibiootikumide efektiivsus on sarnane laktuloosi omaga. Lisaks leevendavad antibiootikumid PE sümptomeid kiiremini ja on paremini talutavad kui laktuloos. Antibiootikumravi oluliseks puuduseks on nende kasutamise piiratud kestus (5-7 päeva).

Maksakahjustuste sihipärase toimega ravimite arsenal on väike. Nende hulka kuuluvad ademetioniin, ursodeoksükoliinhape (UDCA), essentsiaalsed fosfolipiidid, flumetsinool ja metadoksiin.

Ademetioniin on saadaval süstelahust sisaldavate lüofilisaatide viaalides ja enterokattega tablettides. Ravimit manustatakse esialgu parenteraalselt annuses 5-10 ml (400-800 mg) intravenoosselt või intramuskulaarselt 10-14 päeva jooksul, seejärel 400-800 mg (1-2 tabletti) 2 korda päevas. Ravikuuri kestus on 30 päeva. Vajadusel on võimalik ravikuuri pikendada või korrata. Riskirühma kuuluvad patsiendid vajavad kogu keemiaravi vältel pidevat ademetioniini võtmist. Ademetioniini kasutamisel ei ole vastunäidustusi.

Kasutamisnäidustused:

• kollatõbi ja hüperfermenteemia (transaminaaside aktiivsuse suurenemine 5 või rohkem korda) ilmnemine toksilise või viirushepatiidi korral koos kolestaasiga,
• patsiendid, kes olid algselt nakatunud B- ja C-hepatiidi viirustesse
• hepatotoksilisuse ennetamine patsientidel, kellel on anamneesis varasemate polükemoteraapia kuuride tagajärjel tekkinud maksakahjustus,
• juba tekkinud hepatopaatia ilmingute vähendamine,
• plaaniline suure annusega polükemoteraapia,
• luuüdi siirdamine.

UDCA on tertsiaarne sapphape, mis moodustub hepatotsüütides ja soolestikus, on hüdrofiilne ja mittetoksiline. Ravimite väljakirjutamisel võetakse arvesse järgmisi mehhanisme: kolereetiline, immunomoduleeriv, kolereetiline, antifibrootiline toime, samuti tsütoprotektiivne toime, mis on suunatud hepatotsüütidele ja sapijuhadele. Määratakse annuses 10-15 mg/kg päevas kuni kolestaas on lahenenud. Kolereetilised ained aitavad säilitada sapi sekretsiooni ja vältida sapi paksenemist. Ravimite kasutamine on soovitatav alles pärast täieliku akoolia lõppemist, vastasel juhul võib sapi sekretsiooni stimuleerimine esile kutsuda sapiteede hüpertensiooni ja aidata kaasa kolestaasi progresseerumisele.

Kolereetilised sappi sisaldavad ravimid sapp (kasutatakse pärast sööki), immortelle'i õied, maisisiid, kolereetilised infusioonid, flakumiin, tanatsehol, kibuvitsaviljaekstrakt, rasvlahustuvad vitamiinid retinool + E-vitamiin, E-vitamiin, retinool.

Fosfolipiidid ehk fosfoglütseriidid kuuluvad kõrgelt spetsialiseerunud lipiidide klassi, need on glütserofosforhappe estrid. Nende peamine ülesanne on moodustada rakumembraanides topeltlipiidkiht. Fosfolipiidide + multivitamiinide soovitatav võtmise raviskeem on 2 kapslit 2-4 korda päevas vähemalt 2-3 kuu jooksul, fosfolipiidid - 2-4 ampulli 5 ml 4-6 nädala jooksul (1 ampull sisaldab 250 mg asendamatuid fosfolipiide), kapsleid määratakse 3 korda päevas, 4-6 nädalat (enne sööki). Selle rühma ravimite väljakirjutamisel on võimalik saavutada kliiniliselt olulisi toimeid:

• indikaatormaksaensüümide taseme langus vereplasmas,
• lipiidide peroksüdatsiooni vähenemine,
• membraanikahjustuse raskuse vähendamine,
• hepatotsüütide regeneratsiooni kiirendamine,
• maksas toimuvate ainevahetusprotsesside parandamine.

Flumetsinool klassifitseeritakse fenobarbitaali tüüpi indutseerijaks. Selle manustamisel täheldatakse monooksügenaasi süsteemi tsütokroom P450 võtmeensüümi kogusisalduse olulist suurenemist ning suureneb ka maksa mikrosomaalse ensüümi glutatioon-B transferaasi aktiivsus. Flumetsinool on näidustatud patsientidele, kes on esialgu nakatunud B- ja C-hepatiidi viirustesse, ning patsientidele, kellel on anamneesis varasema ravi suhtes olulisi maksareaktsioone. Flumetsinooli soovitatav annus on 10 mg/kg kehakaalu kohta (kuid mitte rohkem kui 800 mg) üks kord nädalas. Juba tekkinud hepatopaatia ilmingute vähendamiseks - 1-2 annust ravimit, hepatotoksilisuse ilmingute vältimiseks on kogu keemiaravi vältel vajalik ravimi pidev manustamine.

Metadoksiin on püridoksiini ja pürrolidoonkarboksüülhappe ioonpaar. Ravimit manustatakse esialgu suu kaudu annuses 5-10 ml (300-600 mg) intravenoosselt või intramuskulaarselt 10-14 päeva jooksul ja seejärel annuses 500-1000 mg (1-2 tabletti) 2 korda päevas. Intravenoosseks manustamiseks lahjendatakse ravimi vajalik annus 500 ml isotoonilises naatriumkloriidi lahuses või 5% glükoosilahuses ja manustatakse tilkhaaval 1,5 tunni jooksul. Ravikuuri kestus on 30 päeva. Vajadusel saab ravikuuri pikendada või korrata. Metadoksiini kasutamine parandab patsientide subjektiivset seisundit ja vähendab depressiooni tunnuseid. Metadoksiini kasutamine on näidustatud:

• patsiendid, kellel on anamneesis alkohoolne maksahaigus,
• patsiendid, kellel on varasemate polükemoteraapia kuuride ajal esinenud toksilisi maksareaktsioone,
• plaanilise suure annusega polükemoteraapia ajal,
• luuüdi siirdamise ajal.

Ravim, mis parandab ammoniaagi moodustumist maksas - ornitiinaspartaat - mõjutab teatud seoseid maksa ainevahetushäiretes ja PE patogeneesis. Graanulid lahustatakse 200 ml vedelikus ja võetakse pärast sööki, infusioonikontsentraat lahustatakse 500 ml infusioonilahuses. Kroonilise maksapuudulikkusega patsientidel remissiooniperioodil on soovitatav võtta ornitiini kuuriannuseid 9-18 g päevas.

Ornitiini manustamisskeem

Granuleeritud	Infusioonikontsentraat
Erineva päritoluga krooniline hepatiit (sh viiruslik, alkohoolne toksiline), rasvane degeneratsioon	Erineva päritoluga krooniline hepatiit (sh viiruslik, alkohoolne toksiline), rasvane degeneratsioon
Raskete sümptomite korral 2 kotikest graanuleid 3 korda päevas	Raskete neuroloogiliste sümptomite korral (suur annus) kuni 4 ampulli päevas
Mõõdukate sümptomite korral 2-3 korda, 1 kotike graanuleid päevas	Mõõdukate sümptomitega maksatsirroos 1-4 ampulli päevas
Maksatsirroos koos raskete kopsuemboolia sümptomitega: 1-2 kotikest graanuleid 3 korda päevas, olenevalt haiguse raskusastmest.	Maksatsirroos koos raskete kopsuemboolia sümptomitega, millega kaasnevad teadvusehäired (prekooma) või kooma, kuni 8 ampulli päevas.