Hepatotoksiliste ravimite loetelu

Ensüümide indutseerimise ja inhibeerimise tagajärjed

Fenobarbitaaliga ravitud rottidel põhjustas süsiniktetrakloriidi manustamine ensüüminduktsiooni tagajärjel 3. tsooni nekroosi väljendunumat.

Alkoholi tarbimine suurendab oluliselt paratsetamooli toksilisust: märkimisväärne maksakahjustus on võimalik juba 4–8 g ravimiga. Ilmselt on see tingitud P450-3a (P450-II-E1) indutseerimisest alkoholi poolt, millel on oluline roll toksiliste metaboliitide moodustumisel. Lisaks osaleb see nitrosamiinide oksüdeerimises alfa-positsioonis. Teoreetiliselt võib see suurendada alkohoolikutel vähiriski. Tsimetidiin, mis pärsib segafunktsiooniga P450 oksüdaaside aktiivsust, vähendab paratsetamooli maksatoksilist toimet. Omeprasoolil on sarnane toime. Ranitidiini suured annused vähendavad samuti paratsetamooli metabolismi, samas kui väikesed annused suurendavad selle maksatoksilisust.

Mikrosomaalseid ensüüme indutseerivate ravimite, näiteks fenütoiini, manustamine põhjustab seerumi GGT taseme tõusu.

Perekonna Amanita seened

Erinevate Amanita perekonna seente, sealhulgas A. phalloides'i ja A. vema, tarbimine võib põhjustada ägedat maksapuudulikkust. Haigust saab jagada kolmeks staadiumiks.

• I etapp algab 8–12 tundi pärast seente söömist ja seda iseloomustab iiveldus, kõhukrambid ja lahtised väljaheited riisipuljongi kujul. See kestab 3–4 päeva.
• II etappi iseloomustab patsientide seisundi märgatav paranemine.
• III staadiumis esineb maksa-, neeru- ja kesknärvisüsteemi düstroofia koos ulatusliku rakkude hävimisega. Maksas tuvastatakse 3. tsooni väljendunud nekroos ilma olulise põletikulise reaktsioonita. Rasvmaksat täheldatakse surmaga lõppenud juhtudel. Vaatamata raskele maksakahjustusele on taastumine võimalik.

Seenetoksiin falloidiin pärsib aktiini polümerisatsiooni ja põhjustab kolestaasi. Amanitiin pärsib valgusünteesi, pärssides RNA-d.

Ravi seisneb elutähtsate organite funktsiooni toetamises kõikvõimalike vahenditega, sealhulgas hemodialüüsi abil. On teateid edukast maksasiirdamisest.

Salitsülaadid

Ägeda reumaatilise palaviku, juveniilse reumatoidartriidi, täiskasvanute reumatoidartriidi ja süsteemse erütematoosse luupuse raviks salitsülaate saavatel patsientidel võib tekkida äge maksakahjustus ja isegi krooniline aktiivne hepatiit. Maksakahjustus tekib isegi madala seerumi salitsülaaditaseme korral (alla 25 mg%).

Kokaiin

Ägeda kokaiinimürgistuse ja rabdomüolüüsi korral ilmnevad 59%-l patsientidest maksakahjustuse biokeemilised tunnused.

Maksa histoloogilisel uurimisel ilmneb 1., 2. tsooni või 1. tsooni väikeste tilkade rasvumisega kombinatsiooni nekroos.

Hepatotoksiline metaboliit on norkokaiinnitroksiid, mis tekib kokaiini N-metüleerimisel tsütokroom P450 osalusel. Väga reaktiivsed metaboliidid kahjustavad maksa lipiidide peroksüdatsiooni, vabade radikaalide moodustumise ja kovalentse seondumise kaudu maksavalkudega. Kokaiini hepatotoksilisust suurendab ensüümindutseerijate, näiteks fenobarbitaali kasutamine.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Hüpertermia

Kuumarabandusega kaasneb hepatotsüütide kahjustus, mis 10% juhtudest on raske ja võib viia ohvri surmani. Histoloogilisel uuringul ilmneb väljendunud peente tilkadeta rasvane infiltratsioon, vere stagnatsioon, kolestaas (mõnikord juha), hemosideroos ja primitiivsete rakkudega sinusoidide infiltratsioon. Surmaga lõppenud juhtudel on väljendunud portaalsüsteemi veenulite laienemine. Biokeemilise uuringu käigus võib täheldada bilirubiini ja transaminaaside aktiivsuse suurenemist ning protrombiini ja albumiini taseme langust seerumis. Kahjustused tekivad hüpoksia ja kõrgenenud temperatuuri otsese mõju tagajärjel. Mõned muutused võivad olla seotud endotokseemiaga. Ülekaalulisus suurendab maksakahjustuse riski.

Füüsilise pingutuse ajal tekkivat kuumarabandust iseloomustavad kollaps, krambid, hüpertensioon ja hüperpüreksia. Sellega võivad kaasneda rabdomüolüüs ja väikeaju neuronite kahjustus. Ravi hõlmab hüpotermiat ja rehüdratsiooni. Vajalikuks võib osutuda maksasiirdamine.

3,4-metüleendioksümetamfetamiin (ecstasy) võib põhjustada pahaloomulise hüpertermia sündroomi koos hepatotsüütide nekroosiga, mis meenutab viirushepatiiti. Vajalikuks võib osutuda maksasiirdamine.

Hüpotermia

Kuigi katseloomadel täheldatakse hüpotermia ajal olulisi muutusi maksas, on need inimestel ebaolulised. Tõsise maksakahjustuse tõenäosus madala temperatuuriga kokkupuutel on väike.

Põletused

36–48 tunni jooksul pärast põletust tekivad maksas muutused, mis meenutavad süsiniktetrakloriidi mürgistuse pilti. Nendega kaasnevad väikesed muutused maksafunktsiooni biokeemilistes näitajates.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Hepatotsüütide nekroosi tsoon 1

Morfoloogilised muutused sarnanevad 3. tsooni kahjustusega, kuid piirduvad peamiselt 1. tsooniga (periportaalne).

Raudsulfaat

Suurte raudsulfaadi annuste juhuslik allaneelamine põhjustab 1. tsooni hepatotsüütide koagulatiivset nekroosi koos nukleopüknoosi, karüorreksi ja põletiku puudumise või kerge puudumisega.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Fosfor

Punane fosfor on suhteliselt mittetoksiline, kuid kollane fosfor on äärmiselt mürgine – isegi 60 mg võib olla surmav. Kollase fosfori pulbrit, mida kasutatakse rottide tapmiseks või ilutulestiku valmistamiseks, võetakse kogemata või enesetapu eesmärgil.

Mürgistus põhjustab mao ägedat ärritust. Loputusvees on tuvastatav fosfor. Patsiendi väljahingataval õhul on iseloomulik küüslaugu lõhn ja väljaheited on sageli fosforestseeruvad. Kollatõbi tekib 3.-4. päeval. Mürgistus võib kulgeda ägedalt kooma ja surmaga 24 tunni jooksul või sagedamini esimese 4 päeva jooksul.

Maksa biopsia näitab 1. tsooni nekroosi koos suure ja keskmise suurusega rasvase infiltratsiooniga. Põletik on minimaalne.

Umbes pooled juhtudest lõpevad paranemisega, kus maksafunktsioon taastub täielikult. Spetsiifilist ravi ei ole.

Mitokondriaalsed tsütopathiad

Mõnede ravimite toksiline toime mõjutab peamiselt mitokondreid ja seisneb eelkõige hingamisahela ensüümide aktiivsuse pärssimises. Kliiniliselt avaldub see patsiendi oksendamise ja letargiana. Tekib laktatsidoos, hüpoglükeemia ja metaboolne atsidoos. Rasvhapete beetaoksüdatsiooniga mitokondrites kaasneb peenete tilkade kujul esineva rasvainfiltratsiooni teke. Elektronmikroskoopia näitab mitokondrite kahjustusi. Toksiline kahjustus mõjutab paljusid organsüsteeme.

Naatriumvalproaat

Ligikaudu 11%-l naatriumvalproaati saavatest patsientidest esineb asümptomaatiline transaminaaside aktiivsuse tõus, mis väheneb annuse vähendamisel või ravimi ärajätmisel. Siiski võivad tekkida raskemad maksakahjustused, sealhulgas surm. Enamasti haigestuvad lapsed ja noored - vanuses 2,5 kuud kuni 34 aastat, 69%-l juhtudest ei ületa patsientide vanus 10 aastat. Mehed on sagedamini haigestunud. Esimesed sümptomid ilmnevad 1-2 kuu jooksul pärast ravimi võtmise algust ja ei teki pärast 6-12 kuud kestnud ravi. Esimesteks ilminguteks on oksendamine ja teadvusehäired, millega kaasneb hüpoglükeemia ja verehüübimishäired. Lisaks võib tuvastada ka teisi piiskrasvumise sündroomile iseloomulikke tunnuseid.

Biopsia näitab väikeste piisknäärete rasvumist, peamiselt 1. tsoonis. 3. tsoonis on täheldatud erineva raskusastmega hepatotsüütide nekroosi. Elektronmikroskoopia näitab mitokondrite kahjustusi.

Mitokondriaalset düsfunktsiooni, eriti rasvhapete beetaoksüdatsiooni, põhjustab naatriumvalproaat ise või selle metaboliidid, eriti 2-propüülpentaanhape. Polüfarmatsia, arvatavasti ensüümide indutseerimise kaudu, suurendab väikelastel surmaga lõppeva toksilise maksakahjustuse riski. Täheldatud vere ammoniaagitaseme tõus näitab uurea tsükli ensüümide pärssimist mitokondrites. Naatriumvalproaat pärsib uurea sünteesi isegi tervetel inimestel, põhjustades hüperammoneemiat. Rasked reaktsioonid ravimile võivad olla tingitud uurea tsükli ensüümide kaasasündinud puudulikkusest, mida aga ei ole tõestatud. Siiski on teatatud kaasasündinud karbamoüültransferaasi puudulikkusega patsiendist, kes suri pärast naatriumvalproaadi võtmist.

Tetratsükliinid

Tetratsükliinid pärsivad transportvalkude tootmist, mis tagavad fosfolipiidide eemaldamise hepatotsüütidest, mis viib rasvmaksa tekkeni.

On olnud juhtumeid, kus rasedad naised on surnud hepatorenaalse puudulikkuse tõttu, mis tekkis pärast seda, kui püelonefriidi raviks manustati intravenoosselt suuri tetratsükliini annuseid. Lisaks on tetratsükliini kasutamisega seostatud raseduse ägedat rasvmaksa. Kuigi maksakahjustus tekib tõenäoliselt ainult suurte tetratsükliini annuste intravenoossel manustamisel, tuleks neid ravimeid rasedatel vältida.

Viirusevastase toimega nukleosiidi analoogid

FIAU (fluoritud püridiin-nukleosiidi derivaat, mida algselt pakuti välja AIDSi raviks) kliinilised uuringud kroonilise B-hepatiidiga patsientidel andsid pettumust valmistavaid tulemusi. 8–12 nädala pärast tekkisid vabatahtlikel maksapuudulikkus, laktatsidoos, hüpoglükeemia, koagulopaatia, neuropaatia ja neerupuudulikkus. Neist 3 patsienti surid mitme organi puudulikkuse tõttu ja 4 patsienti vajasid maksasiirdamist, mille käigus 2 surid. Maksa biopsia näitas mikrovaskulaarset rasvumist ja mitokondriaalset kahjustust. Kahjustuse mehhanism seisneb tõenäoliselt FIAU inkorporeerimises mitokondriaalsesse genoomi tümidiini asemel.

Didanosiiniga ravitud AIDS-i põdevatel patsientidel on teatatud fulminantsest hepatiidist koos raske laktatsidoosiga. Mõned zidovudiini ja zaltsitabiini kõrvaltoimed on tõenäoliselt seotud mitokondriaalse DNA sünteesi pärssimisega. Lamivudiin, nukleosiidi analoog, mida praegu B-hepatiidi patsientidel kliinilistes uuringutes uuritakse, ei avalda olulist toksilist toimet ega pärsi mitokondriaalse DNA replikatsiooni tervetes rakkudes.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Steatohepatiit

Reaktsioon, mida nimetatakse mittealkohoolseks steatohepatiidiks, sarnaneb histoloogiliselt ägeda alkohoolse hepatiidiga; elektronmikroskoopia näitab mõnikord lüsosomaalse fosfolipidoosi tunnuseid. Erinevalt tõelisest alkohoolsest hepatiidist leidub 3. tsoonis hüaliinseid Mallory kehakesi.

Perheksüliinmaleaat

Perheksiliinmaleaat, valuvaigisti, mida tänapäeval enam ei kasutata, põhjustab maksas histoloogilisi muutusi, mis meenutavad ägedat alkohoolset hepatiiti. Kahjustused tekivad patsientidel geeni puudumise tõttu, mis tagab debrisokviini oksüdatsiooni. See defekt põhjustab monooksüdaasi reaktsiooni puudulikkust maksa mikrosoomides.

Amiodaroon

Antiarütmikum amiodaroon võib põhjustada toksilisi kahjustusi kopsudele, sarvkestale, kilpnäärmele, perifeersetele närvidele ja maksale. Biokeemilise maksafunktsiooni häireid täheldatakse 15–50%-l patsientidest.

Toksiline maksakahjustus tekib tavaliselt rohkem kui aasta pärast ravi algust, kuid seda võib täheldada ka esimese kuu jooksul. Kliiniliste ilmingute spekter on lai: isoleeritud asümptomaatilisest transaminaaside aktiivsuse suurenemisest kuni fulminantse hepatiidini, mis lõpeb surmaga. Hepatotoksiline toime avaldub tavaliselt transaminaaside aktiivsuse suurenemisena ja harva kollatõbena. Asümptomiteta kulgu korral avastatakse maksakahjustus alles rutiinse biokeemilise vereanalüüsi käigus; maks ei suurene alati. Võimalik on raske kolestaasi teke. Amiodaroon võib viia maksatsirroosi tekkeni, mis lõpeb surmaga. Selle toksiline toime võib avalduda ka lastel.

Amiodaroonil on suur jaotusruumala ja pikk T1 _/2, seega võib selle kõrgenenud veretase pärast manustamise lõpetamist püsida mitu kuud. Amiodarooni ja selle peamist metaboliiti N-desetüülamiodarooni saab maksakoes tuvastada mitu kuud pärast manustamise lõpetamist. Kõrvaltoimete tekkimise tõenäosus ja raskusaste sõltuvad ravimi kontsentratsioonist seerumis. Amiodarooni ööpäevane annus peaks olema vahemikus 200–600 mg.

Amiodaroon on jooditud, mis suurendab koetihedust kompuutertomograafias. See ei ole aga seotud maksakahjustuse astmega.

Histoloogilised muutused meenutavad ägedat alkohoolset hepatiiti koos fibroosiga ja mõnikord väikeste sapijuhade märgatava proliferatsiooniga. Võib tekkida raske maksatsirroos. Elektronmikroskoopia näitab fosfolipiididega laetud ja müeliinikujusid sisaldavaid lüsosoomide lamellaarseid kehasid. Need tuvastatakse alati amiodaroonravi ajal ja näitavad ainult kokkupuudet ravimiga, mitte joovet. Sarnased inklusioonid ilmnesid amiodarooni ja deetüülamiodarooniga kokkupuutunud rottide hepatotsüütide kultuurides. Suurenenud 3. tsooni granulaarsed makrofaagid lüsosomaalsete kehadega, mis ilmselt sisaldavad joodi, võivad olla amiodarooni hepatotoksilise toime varajaseks markeriks. On võimalik, et ravim ise või selle peamine metaboliit pärsib lüsosomaalseid fosfolipaase, mis tagavad fosfolipiidide katabolismi.

Sarnane fosfolipidoos võib tekkida parenteraalse toitumise ja trimetoprim/sulfametoksasooliga (Septrin, Bactrim) ravi korral.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Sünteetilised östrogeenid

Eesnäärmevähi ravi sünteetiliste östrogeenide suurte annustega võib põhjustada alkohoolse hepatiidi sarnast pilti.

Kaltsiumi antagonistid

Nifedipiini ja diltiaseemiga ravi võib põhjustada steatohepatiidi teket, kuid selle kohta pole piisavalt andmeid.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Amodiakviin

Amodiakviin on malaariavastane ravim, mis võib 4–15 nädalat pärast ravi algust põhjustada erineva raskusastmega maksareaktsiooni. Maksakahjustuse aste sõltub annusest ja ravi kestusest. Amodiakviini ei kasutata praegu malaaria ennetamiseks. Imetajate rakukultuurides pärsib ravim valgusünteesi.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Tsüaaniamiid

Tsüaanamiid on aldehüüddehüdrogenaasi inhibiitor, mida kasutatakse alkoholi suhtes vastumeelsuse tekitamiseks. Seda ravimit saanud patsientidel, kellel ei esinenud maksakahjustuse sümptomeid, näitas biopsia 3. tsoonis mattklaasist hepatotsüüte, mis meenutasid HBsAg-d sisaldavaid rakke. Need hepatotsüüdid ei värvunud aga ortseiiniga ja olid PAS-positiivsed. Pärast ravimi ärajätmist neid ei tuvastatud.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Fibroos

Fibroosi esineb enamiku ravimitest põhjustatud maksakahjustuse korral, kuid see on domineeriv tunnus vaid väheste puhul. Kiudkude ladestub Disse ruumi ja häirib sinusoidaalset verevoolu, põhjustades mittetsirrootilist portaalhüpertensiooni ja hepatotsüütide düsfunktsiooni. Vigastuse põhjustavad ravimite toksilised metaboliidid ja see lokaliseerub tavaliselt 3. tsoonis; erandiks on metotreksaat, mis mõjutab 1. tsooni.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Metotreksaat

Metotreksaatravi ajal tekkiv maksakahjustus on põhjustatud toksilise metaboliidi moodustumisest mikrosoomides, mis põhjustab fibroosi ja viib lõpuks tsirroosini. Võib tekkida primaarne maksavähk. Hepatotoksilisus tekib tavaliselt pikaajalise ravi ajal, näiteks psoriaasi, reumatoidartriidi või leukeemia korral. Reumatoidartriidi korral on toksilise maksakahjustuse risk väiksem kui psoriaasi korral. Maksakahjustus on kliiniliselt harva ilmne. Maksa biopsia näitab tavaliselt aja jooksul pöörduvaid muutusi, kuigi rasket maksakahjustust täheldati 3-l 45-st reumatoidartriidiga patsiendist. Fibroosi aste võib ulatuda minimaalsest, kliiniliselt tähtsusetu, kuni oluliseni, sealhulgas tsirroosini, mille korral tuleb ravim ära jätta.

Fibroosi raskusaste määratakse annuse ja ravi kestuse järgi. 5 mg annustamist vähemalt 12-tunniste intervallidega kolm korda nädalas (st 15 mg/nädalas) peetakse ohutuks. Maksa biopsia enne ravi tuleks teha ainult kõrge riskiga patsientidel, kes tarbivad märkimisväärses koguses alkoholi või kellel on anamneesis maksahaigus. Transaminaaside aktiivsus on maksahaiguse halb näitaja, kuid seda tuleks mõõta iga kuu; kõrgenenud transaminaaside aktiivsus on maksa biopsia näidustus. Maksa biopsia tehakse ka kõigil patsientidel, kes on metotreksaati võtnud 2 aastat või kelle ravimi kumulatiivne annus ületab 1,5 g.

Ultraheliuuringuga (UH) saab tuvastada fibroosi ja määrata metotreksaadi kasutamise lõpetamise näidustused. On teateid maksasiirdamisest patsientidel, kellel on metotreksaadi põhjustatud raske maksakahjustus.

Muud tsütostaatilised ravimid

Teiste tsütostaatiliste ravimite hepatotoksilisuse aste on erinev. Maks on üllatavalt vastupidav nende ravimite kahjustustele, võimalik, et tänu oma madalale proliferatiivsele aktiivsusele ja kõrgele detoksifitseerimisvõimele.

Suurtes annustes tsütostaatikumid põhjustavad transaminaaside taseme tõusu. Metotreksaat, asatiopriin ja tsüklofosfamiid põhjustavad 3. tsooni hepatotsüütide nekroosi, fibroosi ja tsirroosi. Pärast leukeemia ravimist tsütostaatikumidega täheldati mõnede portaalvoonide mõõduka skleroosi teket, mis viis idiopaatilise portaalhüpertensiooni pildi tekkimiseni.

Veno-oklusiivne haigus võib olla seotud raviga tsüklofosfamiidi, busulfaani või röntgenkiirgusega. Tsütarabiini võtmisel täheldatakse kolestaasi teket, mille raskusaste sõltub ravimi annusest. Asatiopriiniga ravi võib olla keeruline hepato-kanalikulaarse kolestaasi tekke tõttu. Sugu- või anaboolsete steroidhormoonidega ravimisel täheldatakse siinusoidaalset laienemist, pelioosi ja maksakasvajate teket. Kombineerituna võib ravimite toksiline toime tugevneda, näiteks doksorubitsiin võimendab 6-merkaptopuriini toimet.

Tsütostaatiliste ravimite pikaajaline kasutamine (neeru siirdamise järgselt patsientidel või ägeda lümfotsütaarse leukeemiaga lastel) põhjustab kroonilist hepatiiti, fibroosi ja portaalhüpertensiooni.

Arseen

Kolmevalentsed orgaanilised arseeniühendid on eriti mürgised. Psoriaasi pikaajalisel ravimisel 1% arseentrioksiidiga (Fowleri lahus) on teatatud portaalhüpertensioonist tsirroosi puudumisel. Äge arseenimürgistus (tõenäoliselt surmav) põhjustab perisinusoidaalset fibroosi ja veno-oklusiivset haigust.

Indias võib joogivees leiduv arseen ja rahvapärased abinõud olla "idiopaatilise" portaalhüpertensiooni põhjuseks. Maksas leitakse portaaltraktide fibroosi ja portaalveeni harude skleroosi. Kirjeldatud on angiosarkoomi teket.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Vinüülkloriid

Pikaajaline tööstuslik kokkupuude vinüülkloriidiga põhjustab hepatotoksilise reaktsiooni teket. Esialgu ilmneb 1. tsooni portaalveenulite skleroos, mis avaldub kliiniliselt splenomegaalia ja portaalhüpertensioonina. Seejärel võivad tekkida maksa angiosarkoom ja pelioos. Vinüülkloriidiga kokkupuute varajaste histoloogiliste tunnuste hulka kuuluvad hepatotsüütide fokaalne hüperplaasia ja hepatotsüütide ning sinusoidrakkude fokaalne segatüüpi hüperplaasia. Nendele muutustele järgneb subkapsulaarse portaal- ja perisinusoidaalse fibroosi teke.

A-vitamiin

A-vitamiini kasutatakse üha enam dermatoloogias, vähi ennetamiseks, hüpogonadismi korral ja söömishäiretega inimeste poolt. Mürgistusnähud ilmnevad, kui seda võtta annuses 25 000 RÜ/päevas 6 aasta jooksul või 50 000 RÜ/päevas 2 aasta jooksul. Alkoholi kuritarvitamine suurendab joobe raskust.

Mürgistuse ilmingute hulka kuuluvad iiveldus, oksendamine, hepatomegaalia, muutused biokeemilistes testides ja portaalhüpertensioon. Eksudaadi või transudaadi kogunemise tõttu võib tekkida astsiit. Histoloogiliselt tuvastatakse rasva talletavate rakkude (Ito-rakkude) hüperplaasia, mis sisaldab UV-valguses fluorestseeruvaid vakuoole. Võivad tekkida fibroos ja tsirroos.

A-vitamiini varud metaboliseeruvad aeglaselt, seega on seda maksas võimalik tuvastada veel mitu kuud pärast ravi lõpetamist.

Retinoidid

Retinoidid on A-vitamiini derivaadid, mida kasutatakse laialdaselt dermatoloogias. Raske maksakahjustuse võib põhjustada etretinaat, mille struktuur sarnaneb retinooliga. Selle metaboliitidel atsitretiinil ja isotretinoiinil on samuti hepatotoksiline toime.

Vaskulaarsed kahjustused

Rasestumisvastaste vahendite või anaboolsete steroidide kasutamist võib raskendada 1. tsooni sinusoidide fokaalne laienemine. Esineb hepatomegaalia ja kõhuvalu ning seerumi ensüümide aktiivsus suureneb. Maksaarteriograafia näitab maksaarteri laienenud ja hõrenenud harusid ning ebaühtlast parenhüümi kontrasti.

Hormoonravi lõpetamine viib nende muutuste pöördumiseni.

Sarnast pilti täheldatakse ka asatiopriini võtmisel pärast neerusiirdamist. 1-3 aasta pärast võib patsientidel tekkida maksafibroos ja tsirroos.

Pelioos

See tüsistus põhjustab suurte verega täidetud õõnsuste teket, mis on sageli vooderdatud sinusoidide rakkudega. Need on jaotunud ebaühtlaselt ja nende läbimõõt on 1 mm kuni mitu sentimeetrit. Õõnsuste teke võib põhineda punaste vereliblede läbimisel sinusoidide endoteelibarjäärist, mis ilmneb elektronmikroskoopia abil, mille tulemuseks on perisinusoidaalse fibroosi areng.

Pelioosi täheldatakse suukaudsete rasestumisvastaste vahendite, rinnavähi tamoksifeenravi ning meestel androgeenide ja anaboolsete steroidide kasutamisel. Pelioosi on kirjeldatud ka pärast neerusiirdamist. See võib tekkida ka danasoolravi korral.

Veenide oklusioonhaigus

3. tsooni väikesed maksaveenid on eriti tundlikud toksiliste kahjustuste suhtes, tekitades subendoteliaalset turset ja hiljem kollageeniseerumist. Haigust kirjeldati esmakordselt Jamaical kui väikseimate maksaveenide toksilist kahjustust, mille põhjustasid pürrolüsidiinalkaloidid, mis sisalduvad maapähkli lehtedes ja olid osa mõnedest ravimtee sortidest. Hiljem tuvastati see Indias, Iisraelis, Egiptuses ja isegi Arizonas. Selle teket seostatakse heliotroopiga saastunud nisu tarbimisega.

Ägedas staadiumis avaldub haigus suurenenud ja valuliku maksa, astsiidi ja kerge kollatõvena. Seejärel on võimalik täielik paranemine, surm või üleminek subakuutsesse staadiumisse koos hepatomegaalia ja korduva astsiidiga. Kroonilises staadiumis tekib tsirroos, millel puuduvad iseloomulikud tunnused. Haigus diagnoositakse maksa biopsia abil.

Asatiopriin põhjustab endoteeliiti. Asatiopriini pikaajaline kasutamine pärast neeru- või maksasiirdamist on seotud sinusoidaalse dilatatsiooni, pelioosi, veno-oklusiivhaiguse ja maksa nodulaarse regeneratiivse hüperplaasiaga.

Tsütostaatiliste ravimitega, eriti tsüklofosfamiidi, asatiopriini, busulfaani, etoposiidiga, samuti täieliku kiiritusega annuses üle 12 Gy, kaasneb VOD teke. VOD võib tekkida ka suurte tsütostaatilise annuste korral pärast luuüdi siirdamist. Morfoloogiliselt iseloomustab seda 3. tsooni ulatuslik kahjustus, mis hõlmab hepatotsüüte, sinusoide ja eriti väikeseid maksaveenuleid. Kliiniliselt avaldub VOD kollatõvena, maksa suurenemise ja valu ning kehakaalu suurenemisena (astsiit). 25%-l patsientidest on see raske ja viib surmani 100 päeva jooksul.

Maksa kiiritus. Maks on röntgenravi suhtes üsna tundlik. Kiiritushepatiit tekib siis, kui maksa kiirgusdoos ulatub või ületab 35 Gy (10 Gy nädalas). VOD-i tunnused ilmnevad 1-3 kuud pärast ravi lõppu. Need võivad olla mööduvad, kuid rasketel juhtudel viia maksapuudulikkuse tõttu surmani. Histoloogiline uuring näitab verejookse 3. tsoonis, fibroosi ja maksaveenulite obliteratsiooni.

Suukaudsete rasestumisvastaste vahendite kasutamise ja neerusiirdamise järgse asatiopriinravi ajal on kirjeldatud maksaveenide oklusiooni (Budd-Chiari sündroom).