Äge ravimiga põhjustatud hepatiit

Ägeda ravimi hepatiit areneb vaid väheses osakaalus ravimeid võtvatelt patsientidelt ja ilmneb ligikaudu 1 nädala jooksul pärast ravi algust. Tõsise ravimi hepatiidi tekkimise tõenäosus ei ole ennustatav. See ei sõltu annusest, kuid see suureneb ravimi korduva kasutamisega.

[1], [2], [3], [4], [5]

Isoniasiid

Raske maksakahjustus teatati 1931-st 2231 tervislikust töötajast, kes said isoniasiidi positiivse tuberkuliiniproovi tõttu. Kahjustuse sümptomid ilmnesid 6 kuu jooksul pärast ravimi alustamist; 13 patsiendil tekkis kollatõbi, 2 suri.

Pärast atsetüülimist muundatakse isoniasiid hüdrasiiniks, mille kaudu moodustub lüsiseerivate ensüümide toimel võimas atsetüülimisaine, mis põhjustab maksa nekroosi.

Isoniatsiidi toksiline toime suureneb ensüümide indutseerijate kasutamisel, näiteks rifampitsiiniga, samuti alkoholiga, anesteetikumide ja paratsetamooliga. Ioonitsiidi ja pürasiinamiidi kombinatsiooni oluliselt suurenenud suremus. Samal ajal aeglustab PASK ensüümide sünteesi ja võib-olla selgitab see PASK-i ja isoniasiidi kombinatsiooni suhtelist ohutust, mida varem on kasutatud tuberkuloosi raviks.

Inimestel, kes kuuluvad "aeglase" atsetülaatoritesse, on ensüümi N-atsetüültransferaasi aktiivsus vähenenud või puudub. Kuna mõju isoniatsiidi hepatotoksilisusele atsetüleerub, ei ole teada, on siiski leitud, et jaapani "kiiretel" atsetüleerijal on isoniasiidi suhtes tundlikkus.

Võib-olla tekib maksakahjustus immuunmehhanismide osalusel. Kuid allergilist manifestatsiooni ei täheldatud ja subkliinilise maksakahjustuse esinemissagedus on väga suur - 12 ... 20%.

Esimese 8 ravinädala jooksul jälgitakse sageli transaminaaside aktiivsuse suurenemist. Tavaliselt on see asümptomaatne ja isegi isoniasiidi jätkuv kasutamine vähendab nende aktiivsust. Siiski tuleb transaminaaside aktiivsust määrata enne ja pärast ravi algust 4 nädala pärast. Kui see suureneb, testitakse korduvalt 1 nädala järel. Transaminaaside aktiivsuse edasise suurenemise korral tuleb ravim katkestada.

Kliinilised ilmingud

Raske hepatiit areneb sageli vanematel kui 50-aastastel inimestel, eriti naistel. Pärast 2-3-kuust ravi võivad ilmneda mittespetsiifilised sümptomid: anoreksia ja kehakaalu langus. 1-4 nädala pärast tekib ikterus.

Pärast ravimi ärajätmist hepatiit laguneb tavaliselt kiiresti, kuid kui tekkib ikterust, ulatub suremus 10% -ni.

Hepatiidi raskusaste suureneb oluliselt, kui pärast kliiniliste ilmingute tekkimist või transaminaaside aktiivsuse suurenemist jätkatakse ravimi kasutamist. Kui pärast ravi alustamist on möödunud rohkem kui kaks kuud, jätkub hepatiit ruttu. Alatoitumus ja alkoholism süvendavad maksakahjustusi.

Kui maksa biopsia näitab ägeda hepatiidi pilti. Ravi jätkamine soodustab ägeda hepatiidi üleminekut krooniliseks. Ravimi kaotamine takistab ilmselt kahjustuse edasist arengut.

[6], [7], [8], [9], [10],

Rifampitsiin

Rifampitsiini kasutatakse tavaliselt koos isoniasiidiga. Rifampitsiin ise võib põhjustada kerget hepatiiti, kuid tavaliselt esineb see üldise allergilise reaktsiooni ilmnemisel.

Metildofa

Metüüldopa ravis kirjeldatakse 5% -l juhtudest transaminaaside aktiivsuse tõusu, mis tavaliselt kaob isegi ravimi kasutamise jätkamise taustal. Võibolla see suurenemine on tingitud metaboliidist, kuna inimese mikrosoomides võib metüüldopa muuta võimsaks arüülivaks aineks.

Lisaks on võimalikud metaboliitide aktivatsiooni ja spetsiifiliste antikehade tootmisega seotud ravimi hepatotoksilisuse immuunsusmehhanismid.

Kahjustused on sagedamini postmenopausis naistel, kes võtavad metüüldofu rohkem kui 1-4 nädalat. Tavaliselt tekib hepatiit esimese 3 ravikuu jooksul. Hepatiit võib olla enne lühiajalist palavikku. Maksa biopsia korral tuvastatakse sillad ja mitmeliigiline nekroos. Ägeda faasi korral on surmav tulemus võimalik, kuid tavaliselt pärast ravimi katkestamist paraneb patsiendi seisund.

Teised antihüpertensiivsed ravimid

Teiste antihüpertensiivsete ravimite metabolism, nagu debrisokviin, määratakse tsütokroom P450-II-D6 geneetilise polümorfismi järgi. Metoprolooli, atenolooli, labetalooli, atsebutolooli ja hüdralasiini derivaatide hepatotoksilisus on kindlaks tehtud.

Enalapriil (angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitor) võib põhjustada hepatiiti koos eosinofiiliaga. Verapamiil on samuti võimeline tekitama akuutse hepatiidi sarnast reaktsiooni.

Halle

Halotaleenist põhjustatud maksa kaotamine on väga haruldane. See toimib kas kergelt, ilmneb ainult transaminaaside aktiivsuse suurenemisega või fulminantselt (tavaliselt patsientidel, kes on halotageeniga juba kokku puutunud).

Mehhanism

Redutseerivate reaktsioonide produktide hepatotoksilisust suurendab hüpoksemia. Samuti on aktiivsed oksüdatiivsete reaktsioonide tooted. Aktiivsed metaboliidid põhjustavad LPO ja ensüümide inaktiveerimist, mis tagavad ravimi metabolismi.

Halotane koguneb rasvkoesse ja sekreteeritakse aeglaselt; Halotase hepatiit areneb sageli rasvumise taustal.

Arvestades arengut halotaanita hepatiit, tavaliselt pärast korduvat manustamist ravimi, samuti milline on palavik ja arengu mitmeid juhtumeid eosinofiilia ja nahalööbed, võib eeldada osa immuunkaitsemehhanisme. Halotaan-hepatiidi korral avastatakse seerumis spetsiifilised antikehad mikrosomaalsete maksavalkade suhtes, millega halotaan-metaboliidid seonduvad.

Patsiendid ja nende perekonnad diagnoositakse lümfotsüütide tsütotoksilisuse suurenemisega. Väga harv fulminantne hepatiit näitab eelsoodumusega isikutel biotransformatsiooni toote ebatavaline mehhanism ja / või kudede väärarengut reaktsioon polaarsete metaboliitidena halotaani.

Kliinilised ilmingud

Halotoksilise anesteesiaga patsientidel, kellel on korduvalt manustatud halotaseemiline hepatiit, ilmneb oluliselt sagedamini. Rasvunud eakate naiste puhul on eriti suur risk. Võimalik maksakahjustus lastel.

Kui mürgistusreaktsiooni arendab esimeses sisseviimine halotaanita, palavik, tavaliselt jahedus kaasneb halb enesetunne, mittespetsiifilised düspeptilisi nähtusi ja valu parempoolses ülemises osas, ei ole varem kui 7 päeva (8 x 13-x päeva) pärast operatsiooni . Mitme halotaananesteesia korral täheldatakse 1-11 päeva pärast operatsiooni temperatuuri tõusu. Varsti pärast palavik, tavaliselt pärast 10-28 päeva pärast esimest manustamist halotaanita ja pärast 3-17 päeva puhul korratakse halotaananesteesiat, kollatõbi. Palaviku ja ligikaudu 1 nädala pikkuse kollatähnuse ilmnemise vaheline ajavahemik on diagnostilise väärtusega ja jätab välja muud põhjused pärastoperatiivset ikterust.

Leukotsüütide arv veres on tavaliselt normaalne, mõnikord on võimalik eosinofiilia. Seerumi bilirubiinisisaldus võib olla väga kõrge, eriti surmajuhtumite korral, kuid 40% patsientidest ei ületa 170 μmol / l (10 mg%). Halotooni hepatiit võib esineda ka ilma kollatõbe. Transaminaaside aktiivsus vastab viirusliku hepatiidi omadustele. Mõnikord suureneb seerumi aluseline fosfataasi aktiivsus märkimisväärselt. Kollatõve kujunemisel suureneb letaalsus märkimisväärselt. Ühe uuringu kohaselt suri 139 (46%) 310 halotaan-hepatiidi patsiendist. Koma väljaarendamisel ja IIb märkimisväärsel suurenemisel ei ole praktiliselt mingit võimalust taastuda.

[11], [12], [13]

Maksa muutused

Maksa muutused ei pruugi olla erinevad ägedast viiruslikust hepatiidist tingitud muutustest. Narkootikumide etioloogiat võib kahtlustada leukotsüütide infiltratsiooni kaudu sinusoide, granuloomide esinemise ja rasva muutuste tõttu. Nekroos võib olla alistuv ja äravoolu või massiivne.

Lisaks sellele võib 1. Nädalal kujutada maksakahjustuse pilti otsesest kahjustusest 3. Tsooni hepatotsüütide massiivse nekroosiga metaboliitidele, mis katab kaks kolmandikku iga acütsiinist ja rohkem.

Väiksemal kahtlusel, isegi pärast esimest halotaananesteesiat, on kerge reaktsioon, halotaani korduv manustamine on vastuvõetamatu. Enne mis tahes muu anesteetikumi kasutuselevõttu tuleb hoolikalt analüüsida haiguse ajalugu.

Halotaani korduv anesteesia võib toimuda mitte varem kui 6 kuud pärast esimest. Kui enne selle perioodi lõppu on vaja operatsiooni, tuleks kasutada mõnda muud anesteetikumit.

Enfluroan ja isofluraan metaboliseeruvad palju vähemal määral kui halotaan ja vilets lahustuvus veres põhjustab nende kiiret vabanemist väljahingatava õhuga. Järelikult moodustuvad vähem toksilised metaboliidid. Siiski tähistas isopluriini korduv kasutamine FPNi arengut. Kuigi pärast enfluroraani manustamist on maksakahjustuse juhtumeid kirjeldatud, on need väga haruldased. Vaatamata kõrgetele kuludele on need ravimid eelistatavamad kui halotaan, kuid neid ei tohiks lühikese ajaga kasutada. Pärast halotaan-hepatiiti jäävad endiselt antikehad, mis võivad "ennetada" enfluroani metaboliite. Seetõttu halotaani ja enfluroani asendamine korduva anesteesia korral ei vähenda maksakahjustuse ohtu eelsoodumusega patsientidel.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20],

Ketokonasool (nizoraal)

Ketokonasooli ravis tekkivad kliiniliselt olulised maksareaktsioonid tekivad väga harva. Siiski on 5 ... 10% -l patsientidest, kes seda ravimit tarvitavad, transaminaaside aktiivsuse pöörduvat suurenemist.

Sageli täheldatakse kahjustust peamiselt eakatel patsientidel (keskmine vanus 57,9 aastat), sagedamini naistel, tavaliselt ravi kestusega üle 4 nädala; Ravimi manustamine vähem kui 10 päeva jooksul ei põhjusta toksilist reaktsiooni. Histoloogilises uuringus esineb sageli kolestaasi, mis võib põhjustada surma.

Reaktsioon viitab isiksüklopeedile, kuid ei ole immuunne, kuna see näitab harva palavikku, lööve, eosinofiiliat või granulomatoosi. Kirjeldatakse kaht surmajuhtumit tohilisest maksakroosist, peamiselt 3 acini tsoonis.

Hepatotoksilisus võib olla iseloomulik kaasaegsetele seenhaigustele - flukonasoolile ja itrakonasoolile.

Tsütotoksilised ravimid

Nende ravimite ja BEP-i hepatotoksilisust on juba eespool käsitletud.

Fluvamiid, eesnäärmevähi raviks kasutatav antiandrogeenne ravim, võib põhjustada nii hepatiiti kui ka kolestaatilist ikterust.

Äge hepatiit võib põhjustada tsüproterooni ja etoposiidi.

[21], [22], [23], [24]

Närvisüsteemi mõjutavad vahendid

Tacrin, Alzheimeri tõve raviks kasutatav ravim, põhjustab hepatiiti peaaegu 13% patsientidest. Transaminaaside aktiivsuse tõus, tavaliselt esimese 3 ravikuu jooksul, on täheldatud pooletel patsientidel. Kliinilised ilmingud on haruldased.

Ravimi ärajätmisega väheneb transaminaaside aktiivsus, kusjuures ravimi taastamine tavaliselt ei ületa normi, mis näitab võimalust kohandada maksa takriiniga. Ravimi hepatotoksilisest mõjust tingitud surmajuhtumeid ei ole kirjeldatud, kuid esimese kolme ravikuu jooksul ravi takriiniga tuleb jälgida transaminaaside aktiivsust.

Lastel kasutatav kesknärvisüsteemi stimulant pemoliin põhjustab ägedat hepatiiti (tõenäoliselt metaboliidi poolt põhjustatud), mis võib viia patsientide surma.

Disulfiraam, mida kasutatakse kroonilise alkoholismi raviks, põhjustab ägedat hepatiiti, mõnikord surmav.

Glafeniin. Sellele analgeetikumile avaldub maksa reaktsioon 2 nädala jooksul - 4 kuud pärast protseduuri algust. Kliiniliselt sarnaneb see zinhoveni reaktsiooniga. 12 patsiendist, kellel tekkis mürgistusreaktsioon glapheniin 5-ga.

Klosapiin. See ravim skisofreenia raviks võib põhjustada FPN-i.

Pika toimeajaga nikotiinhappe (niatsiin) ravimid

Pika toimeajaga nikotiinhappe ravimid (erinevalt kristallilistest vormidest) võivad avaldada hepatotoksilist toimet.

Toksiline reaktsioon areneb 1-4 nädalat pärast ravi alustamist annusega 2-4 mg / päevas, ilmneb psühhoosina ja võib lõppeda surmaga.

[25], [26], [27], [28], [29]

Ägeda ravim-hepatiidi sümptomid

Pre-zheltushnom perioodil on seedetrakti kahjustuste mittespetsiifilised sümptomid, mida täheldatakse ägeda hepatiidi korral. Selle tulemusena tekib kollatõbi, millega kaasneb muutunud väljaheide ja uriini tumenemine, samuti maksa suurenemine ja valulikkus. Biokeemiline uuring näitab maksaensüümide aktiivsuse suurenemist, mis viitab hepatotsüütide tsütolüüsi olemasolule. Seerumi y-globuliinide tase suureneb.

Patsientide taastumisel hakkab seerumi bilirubiinisisaldus langema 2-3-ndal nädalal. Kui vool on ebasoodne, väheneb maks ja patsient sureb maksapuudulikkuse korral. Suremus diagnoosi saavate inimeste seas on suurem - kõrgem kui sporaadilise viirusliku hepatiidi korral. Maksapuudulikkuse või kooma arengu korral jõuab suremus 70%.

Maksa histoloogilised muutused ei pruugi akuutse viirushepatiidi korral täheldatavat mustrit erineda. Mõõduka aktiivsusega avastatakse nekrootilised motiivid, mille tsoon laieneb ja võib kogu kudede tekke vältel kogu hingamisteedesse hajutatult katta. Sageli areneb sillakkroos; Põletikulist infiltratsiooni väljendatakse erinevates astmetes. Mõnikord tekib hiljem krooniline hepatiit.

Mehhanism selliste maksakahjustuses võib seisneda kas vahetult kahjustava toime mürgiste metaboliitide narkootikumide või nende kaudsete meetmete kui need metaboliidid tegutsedes hapteenidena, seotud proteiine rakkudes ning põhjustada immuun- maksakahjustusi.

Ravimhepatiit võib põhjustada palju ravimeid. Mõnikord tuvastatakse see ravimi omadus pärast selle müüki. Teavet üksikute toodete kohta saab erijuhistest. Isoniasiidi, metüüldofu ja halotaani toksilisi reaktsioone kirjeldatakse üksikasjalikult, ehkki need võivad ilmneda teiste ravimite kasutamisel. Iga üksik ravim võib põhjustada mitmesuguseid reaktsioone ning kombineerida võib ägedat hepatiiti, kolestaasi ja allergilist reaktsiooni.

Reaktsioonid toimuvad tavaliselt väga raskelt, eriti kui te lõpetate ravimi võtmise. FPN-i väljakujunemise korral võib osutuda vajalikuks maksa siirdamine. Kortikosteroidide efektiivsust ei ole tõestatud.

Äge ravimiga kaasnev hepatiit areneb eriti sagedamini eakamatele naistele, lastel on see harva.