Äge ravimitest põhjustatud hepatiit

Äge ravimhepatiit tekib vaid väikesel osal ravimeid tarvitavatest patsientidest ja see tekib umbes 1 nädal pärast ravi algust. Ägeda ravimhepatiidi tekkimise tõenäosust on tavaliselt võimatu ennustada. See ei sõltu annusest, kuid suureneb ravimi korduval kasutamisel.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Isoniasiid

Rasket maksakahjustust on kirjeldatud 19-l 2231-st tervest töötajast, kellele määrati isoniasiid positiivse tuberkuliinitesti tõttu. Kahjustuse sümptomid ilmnesid 6 kuu jooksul pärast ravimi alustamist; 13 patsiendil tekkis kollatõbi ja 2 patsienti surid.

Pärast atsetüülimist muundatakse isoniatsiid hüdrasiiniks, millest lüüsivate ensüümide toimel moodustub võimas atsetüüliv aine, mis põhjustab maksas nekroosi.

Isoniasiidi toksiline toime tugevneb samaaegsel manustamisel ensüümindutseerijatega, näiteks rifampitsiiniga, samuti alkoholi, anesteetikumide ja paratsetamooliga. Suremus suureneb märkimisväärselt, kui isoniasiidi kombineeritakse pürasiinamiidiga. Samal ajal aeglustab PAS ensüümisünteesi ja võib-olla see seletab PAS-i ja isoniasiidi kombinatsiooni suhtelist ohutust, mida varem tuberkuloosi raviks kasutati.

"Aeglaste" atsetüleerijatega inimestel on ensüümi N-atsetüültransferaasi aktiivsus vähenenud või puudub üldse. Ei ole teada, kuidas atsetüleerimise võime mõjutab isoniasiidi maksatoksilisust, kuid on kindlaks tehtud, et jaapanlastel on "kiired" atsetüleerijad isoniasiidi suhtes tundlikumad.

Maksakahjustus võib tekkida immuunmehhanismide osalusel. Allergilisi ilminguid aga ei täheldata ja subkliinilise maksakahjustuse esinemissagedus on väga kõrge - 12–20%.

Ravi esimese 8 nädala jooksul täheldatakse sageli transaminaaside aktiivsuse suurenemist. See on tavaliselt asümptomaatiline ja isegi isoniasiidi jätkuva manustamise korral nende aktiivsus väheneb. Siiski tuleks transaminaaside aktiivsust määrata enne ravi alustamist ja pärast ravi alustamist 4 nädala pärast. Kui see suureneb, korratakse teste 1-nädalaste intervallidega. Kui transaminaaside aktiivsus jätkab suurenemist, tuleb ravimi kasutamine lõpetada.

Kliinilised ilmingud

Raske hepatiit tekib kõige sagedamini üle 50-aastastel inimestel, eriti naistel. Pärast 2-3-kuulist ravi võivad ilmneda mittespetsiifilised sümptomid: isutus ja kaalulangus. Kollatõbi tekib 1-4 nädala pärast.

Pärast ravimi ärajätmist taandub hepatiit tavaliselt kiiresti, kuid kui tekib kollatõbi, ulatub suremus 10%-ni.

Hepatiidi raskusaste suureneb märkimisväärselt, kui ravimi võtmist jätkatakse pärast kliiniliste ilmingute ilmnemist või transaminaaside aktiivsuse suurenemist. Kui ravi algusest on möödunud rohkem kui 2 kuud, on hepatiit raskem. Alatoitumus ja alkoholism süvendavad maksakahjustust.

Maksa biopsia näitab ägedat hepatiiti. Ravimi jätkuv kasutamine soodustab ägeda hepatiidi üleminekut krooniliseks. Ravimi ärajätmine takistab ilmselt kahjustuse edasist progresseerumist.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Rifampitsiin

Rifampitsiini kasutatakse tavaliselt koos isoniasiidiga. Rifampitsiin ise võib põhjustada kerget hepatiiti, kuid see ilmneb tavaliselt üldise allergilise reaktsiooni ilminguna.

Metüüldopa

Metüüldopaga ravi ajal on 5% juhtudest kirjeldatud transaminaaside aktiivsuse suurenemist, mis tavaliselt kaob isegi ravimi jätkuva kasutamise korral. See suurenemine võib olla tingitud metaboliidi toimest, kuna metüüldopa saab inimese mikrosoomides muuta võimsaks arüülivaks aineks.

Lisaks on võimalikud ravimite hepatotoksilisuse immuunmehhanismid, mis on seotud metaboliitide aktiveerimise ja spetsiifiliste antikehade tootmisega.

Kahjustus esineb sagedamini postmenopausis naistel, kes võtavad metüüldopat kauem kui 1-4 nädalat. Hepatiit tekib tavaliselt ravi esimese 3 kuu jooksul. Hepatiitile võib eelneda lühiajaline palavik. Maksa biopsia näitab sildumist ja multilobulaarset nekroosi. Ägedas staadiumis on võimalik surmav tulemus, kuid patsientide seisund paraneb tavaliselt pärast ravimi ärajätmist.

Muud antihüpertensiivsed ravimid

Teiste antihüpertensiivsete ravimite, näiteks debrisokviini, metabolismi määrab tsütokroom P450-II-D6 geneetiline polümorfism. Metoprolooli, atenolooli, labetalooli, atsebutolooli ja hüdralasiini derivaatide maksatoksilisus on kindlaks tehtud.

Enalapriil (angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitor) võib põhjustada eosinofiiliaga hepatiiti. Verapamiil võib samuti põhjustada ägeda hepatiidi sarnast reaktsiooni.

Halotaan

Halotaanist põhjustatud maksakahjustus on väga haruldane ning on kas kerge, avaldudes ainult transaminaaside aktiivsuse suurenemisena, või äge (tavaliselt patsientidel, kes on juba halotaaniga kokku puutunud).

Mehhanism

Redutseerimisreaktsioonide produktide maksatoksilisus suureneb hüpokseemia korral. Oksüdeerimisreaktsioonide produktid on samuti aktiivsed. Aktiivsed metaboliidid põhjustavad lipiidide peroksüdatsiooni ja ravimite metabolismi tagavate ensüümide inaktiveerimist.

Halotaan koguneb rasvkoesse ja eritub aeglaselt; halotaanhepatiit tekib sageli rasvumise kontekstis.

Arvestades halotaanhepatiidi teket reeglina ravimi korduva manustamise korral, samuti palaviku olemust ning mõnel juhul eosinofiilia ja nahalööbe teket, on võimalik eeldada immuunmehhanismide kaasamist. Halotaanhepatiidi korral tuvastatakse seerumis spetsiifilised antikehad maksa mikrosomaalsete valkude vastu, mis seonduvad halotaanmetaboliitidega.

Patsientidel ja nende pereliikmetel on täheldatud suurenenud lümfotsüütide tsütotoksilisust. Äärmine haruldane fulminantne hepatiit viitab sellele, et eelsoodumusega inimestel võib ravim biotransformeeruda ebatavalise mehhanismi kaudu ja/või tekkida patoloogiline koereaktsioon polaarsetele halotaani metaboliitidele.

Kliinilised ilmingud

Patsientidel, kes läbivad korduvat halotaananesteesiat, tekib halotane hepatiit oluliselt sagedamini. Risk on eriti suur rasvunud eakatel naistel. Maksakahjustus on võimalik ka lastel.

Kui halotaani esmakordsel manustamisel tekib toksiline reaktsioon, ilmneb palavik, tavaliselt külmavärinad, millega kaasneb halb enesetunne, mittespetsiifilised düspeptilised sümptomid ja valu kõhu paremas ülakõhus, mitte varem kui 7 päeva (8 kuni 13 päeva) pärast operatsiooni. Mitme halotaani anesteesia korral täheldatakse temperatuuri tõusu 1.-11. päeval pärast operatsiooni. Kollatõbi tekib varsti pärast palavikku, tavaliselt 10-28 päeva pärast halotaani esmakordset manustamist ja 3-17 päeva korduva halotaani anesteesia korral. Palaviku ja kollatõve ilmnemise vaheline ajavahemik, mis on ligikaudu võrdne 1 nädalaga, on diagnostilise väärtusega ja võimaldab välistada muud postoperatiivse kollatõve põhjused.

Valgete vereliblede arv on tavaliselt normaalne, aeg-ajalt esineb eosinofiiliat. Seerumi bilirubiini tase võib olla väga kõrge, eriti surmaga lõppenud juhtudel, kuid 40%-l patsientidest ei ületa see 170 μmol/l (10 mg%). Halotaanhepatiit võib esineda ka ilma kollatõveta. Transaminaaside aktiivsus on sarnane viirushepatiidi korral täheldatuga. Seerumi aluselise fosfataasi aktiivsus võib mõnikord oluliselt suureneda. Suremus suureneb kollatõve korral oluliselt. Ühes uuringus leiti, et 310-st halotaanhepatiidiga patsiendist suri 139 (46%). Kui tekib kooma ja IIb tase tõuseb oluliselt, pole paranemisvõimalusi praktiliselt üldse.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Muutused maksas

Maksa muutused ei pruugi erineda ägeda viirushepatiidi iseloomulikest muutustest. Ravimi etioloogiat saab kahtlustada leukotsüütide infiltratsiooni põhjal sinusoidides, granulomatoossete moodustiste ja rasvunud muutuste olemasolu põhjal. Nekroos võib olla submassiivne ja konfluentne või massiivne.

Lisaks võib esimesel nädalal maksakahjustuse muster olla kooskõlas metaboliitide otsese kahjustusega, millega kaasneb 3. tsooni hepatotsüütide massiivne nekroos, mis katab iga acinuse kaks kolmandikku või rohkem.

Kui pärast esimest halotananesteesiat on vähimgi kahtlus isegi kerge reaktsiooni suhtes, on halotaani korduv manustamine vastuvõetamatu. Enne mis tahes muu anesteetikumi manustamist tuleb patsiendi haiguslugu hoolikalt analüüsida.

Korduvat halotananesteesiat võib manustada mitte varem kui 6 kuud pärast esimest. Kui operatsioon on vajalik enne seda perioodi, tuleb kasutada teist anesteetikumi.

Enfluraan ja isofluraan metaboliseeruvad palju vähemal määral kui halotaan ning nende halb lahustuvus veres tingib nende kiire eritumise väljahingatava õhuga. Seetõttu tekib vähem toksilisi metaboliite. Isofluraani korduval kasutamisel on aga täheldatud FPN-i teket. Kuigi pärast enfluraani manustamist on kirjeldatud maksakahjustuse juhtumeid, on need siiski äärmiselt haruldased. Vaatamata kõrgele hinnale on need ravimid eelistatavamad kui halotaan, kuid neid ei tohiks kasutada lühikeste intervallidega. Pärast halotaanhepatiiti jäävad antikehad, mis suudavad enfluraani metaboliite "ära tunda". Seetõttu ei vähenda halotaani asendamine enfluraaniga korduva anesteesia ajal eelsoodumusega patsientidel maksakahjustuse riski.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Ketokonasool (nizoraal)

Kliiniliselt olulised maksakahjustused ketokonasoolravi ajal on väga haruldased. Siiski on 5–10%-l seda ravimit võtvatest patsientidest täheldatud transaminaaside aktiivsuse pöörduvat suurenemist.

Kahjustus esineb peamiselt eakatel patsientidel (keskmine vanus 57,9 aastat), sagedamini naistel, tavaliselt ravi kestusega üle 4 nädala; ravimi võtmine vähem kui 10 päeva ei põhjusta toksilist reaktsiooni. Histoloogiline uuring näitab sageli kolestaasi, mis võib põhjustada surma.

Reaktsioon on idiosünkraatiline, kuid mitte immuunvahendatud, kuna palavikku, löövet, eosinofiiliat või granulomatoosi esineb harva. Massiivse maksanekroosi, peamiselt 3. tsooni acinuse, tagajärjel on teatatud kahest surmajuhtumist.

Hepatotoksilisus võib olla iseloomulik ka kaasaegsematele seenevastastele ainetele - flukonasoolile ja itrakonasoolile.

Tsütotoksilised ravimid

Nende ravimite ja VOB-i maksatoksilisust on juba eespool käsitletud.

Flutamiid, eesnäärmevähi raviks kasutatav antiandrogeenravim, võib põhjustada nii hepatiiti kui ka kolestaatilist ikterust.

Ägedat hepatiiti võivad põhjustada tsüproteroon ja etoposiid.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Närvisüsteemi mõjutavad ravimid

Takriin, Alzheimeri tõve raviks kasutatav ravim, põhjustab hepatiiti kuni 13%-l patsientidest. Pooltel patsientidest on täheldatud transaminaaside aktiivsuse suurenemist, tavaliselt ravi esimese 3 kuu jooksul. Kliinilised ilmingud on haruldased.

Kui ravimi kasutamine lõpetatakse, väheneb transaminaaside aktiivsus ja kui see taasalustatakse, ei ületa see tavaliselt normi, mis viitab maksa kohanemise võimalusele takriiniga. Ravimi hepatotoksilisest toimest tingitud surmajuhtumeid ei ole kirjeldatud; siiski tuleb transaminaaside aktiivsust jälgida takriiniravi esimese 3 kuu jooksul.

Pemoliin, lastel kasutatav kesknärvisüsteemi stimulant, põhjustab ägedat hepatiiti (tõenäoliselt metaboliidi tõttu), mis võib lõppeda surmaga.

Kroonilise alkoholismi raviks kasutatav disulfiraam põhjustab ägedat hepatiiti, mis mõnikord lõpeb surmaga.

Glafeniin. Maksareaktsioon sellele valuvaigistile tekib 2 nädala kuni 4 kuu jooksul pärast ravi algust. Kliiniliselt sarnaneb see reaktsiooniga tsinkopeenile. 12 patsiendist, kellel tekkis glafeniinile toksiline reaktsioon, suri 5.

Klosapiin: See skisofreenia raviks kasutatav ravim võib põhjustada FP-d.

Pikatoimelised nikotiinhappe preparaadid (niatsiin)

Nikotiinhappe pikatoimelised preparaadid (erinevalt kristallilistest vormidest) võivad avaldada hepatotoksilist toimet.

Toksiline reaktsioon tekib 1-4 nädalat pärast ravi alustamist annuses 2-4 mg/päevas, avaldub psühhoosina ja võib lõppeda surmaga.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Ägeda ravimiindutseeritud hepatiidi sümptomid

Preikterilisel perioodil ilmnevad seedetrakti kahjustuse mittespetsiifilised sümptomid, mida täheldatakse ägeda hepatiidi korral. Sellele järgneb kollatõbi, millega kaasneb värvimuutus väljaheites ja tume uriin, samuti suurenenud ja valulik maks. Biokeemilised testid näitavad maksaensüümide aktiivsuse suurenemist, mis viitab hepatotsüütide tsütolüüsile. Seerumi γ-globuliinide tase tõuseb.

Paranevatel patsientidel hakkab seerumi bilirubiini tase langema 2.-3. nädalast. Ebasoodsa kulu korral maks kahaneb ja patsient sureb maksapuudulikkusesse. Suremus diagnoosiga inimeste seas on kõrge - kõrgem kui sporaadilise viirushepatiidiga patsientidel. Maksa prekooma või kooma tekke korral ulatub suremus 70%-ni.

Maksa histoloogilised muutused ei pruugi mingil moel erineda ägeda viirushepatiidi korral täheldatust. Mõõduka aktiivsuse korral tuvastatakse kirju nekroos, mille tsoon laieneb ja võib hajusalt katta kogu maksa koos selle kokkuvarisemise arenguga. Sageli tekib silla nekroos; põletikuline infiltratsioon on erineval määral väljendunud. Mõnikord tekib hiljem krooniline hepatiit.

Sellise maksakahjustuse mehhanism võib olla kas toksiliste ravimite metaboliitide otsene kahjustav toime või nende kaudne toime, kui need metaboliidid hapteenidena toimides seonduvad rakuvalkudega ja põhjustavad maksale immuunkahjustusi.

Ravimitest põhjustatud hepatiiti võivad põhjustada paljud ravimid. Mõnikord avastatakse ravimi see omadus alles pärast turuletulekut. Teavet üksikute ravimite kohta leiate spetsiaalsetest käsiraamatutest. Üksikasjalikult kirjeldatakse isoniasiidi, metüüldopa ja halotaaniga seotud toksilisi reaktsioone, kuigi need võivad esineda ka teiste ravimite puhul. Iga ravim võib põhjustada mitut tüüpi reaktsioone ning ägeda hepatiidi, kolestaasi ja allergilise reaktsiooni ilmingud võivad olla kombineeritud.

Reaktsioonid on tavaliselt rasked, eriti kui ravimi võtmist ei lõpetata. FPN-i tekkimisel võib osutuda vajalikuks maksasiirdamine. Kortikosteroidide efektiivsust ei ole tõestatud.

Äge ravimitest põhjustatud hepatiit on eriti levinud vanematel naistel, lastel aga haruldane.