Mitokondriliste haiguste klassifikatsioon

Mitokondriaalsete haiguste ühtne klassifikatsioon puudub, kuna tuumagenoomi mutatsioonide panus nende etioloogias ja patogeneesis on ebaselge. Olemasolevad klassifikatsioonid põhinevad kahel põhimõttel: mutantse valgu osalemine oksüdatiivsetes fosforüülimise reaktsioonides ja see, kas mutantset valku kodeerib mitokondriaalne või tuuma-DNA.

Kudede hingamisprotsesside mitokondriaalsete valkude kodeerimise ja oksüdatiivse fosforüülimise (tuuma- ja puhtalt mitokondriaalne) duaalsuse põhjal eristatakse etioloogilise põhimõtte kohaselt 3 pärilike haiguste rühma.

• Tuuma-DNA geenimutatsioonidest põhjustatud mitokondriaalsed haigused:
  • transpordisubstraatide defektid;
  • aluspindade kasutusvead;
  • Krebsi tsükli ensüümide defektid;
  • oksüdatiivse fosforüleerimise häire;
  • hingamisahela häired; valgu impordi defektid.
• Mitokondriaalsed haigused, mis põhinevad mitokondriaalse DNA mutatsioonidel:
  • juhuslikud mutatsioonid;
  • struktuurgeenide punktmutatsioonid;
  • Sünteetiliste geenide punktmutatsioonid.
• Mitokondriaalsed haigused, mis on seotud intergenoomse signaaliülekande häiretega:
  • mitokondriaalse DNA mitmed deletsioonid, kuid päranduvad autosomaalselt dominantsel viisil;
  • mitokondriaalse DNA deletsioonid (koguse vähenemine), mis päranduvad autosomaalselt retsessiivselt.

Samuti on omandatud mitokondriaalsed haigused, mis on seotud kokkupuutega toksiinide, ravimite ja vananemisega.

Mitokondriaalsete haiguste patogeneesi on praeguseks üsna hästi uuritud. Diagrammi kujul saab seda samm-sammult esitada järgmiselt: substraatide transport, nende oksüdatsioon, Krebsi tsükkel, hingamisahela toimimine, koehingamise ja oksüdatiivse fosforüülimise sidumine. Substraatide transport toimub spetsiaalsete transportvalkude - translokaaside - abil, mis kannavad üle dikarboksüülhappeid, ATP-d, ADP-d, kaltsiumiioone, glutamaati jne. Mitokondrite peamised substraadid on püruvaat ja rasvhapped, mille transpordi tagavad karnitiinpalmitoüültransferaas ja karnitiin.

Substraatide oksüdeerimine toimub püruvaatdehüdrogenaasi kompleksi ensüümide osalusel, mis koosneb kolmest ensüümist: püruvaatdehüdrogenaasist, lipoaadi atsetüültransferaasist ja lipoamiiddehüdrogenaasist, moodustades atsetüül-CoA, mis kuulub Krebsi tsüklisse. Rasvhapete kasutamine toimub beetaoksüdatsiooni protsessis etappidena. Nende reaktsioonide käigus moodustunud elektronid kanduvad mitokondrite hingamisahelasse. Püruvaadi täielik lagunemine toimub Krebsi tsüklis, mille tulemusel moodustuvad NAD- ja FAD-molekulid, mis kannavad oma elektronid hingamisahelasse. Viimane moodustub viiest multiensüümkompleksist, millest 4 transpordivad elektrone ja viies katalüüsib ATP sünteesi. Hingamisahela kompleks on tuuma- ja mitokondriaalse genoomi kahekordse kontrolli all.

Patogeneesi seisukohast saab eristada kolme peamist mitokondriaalsete haiguste rühma.

• Oksüdatiivse fosforüülimise protsesside haigused.
• Rasvhapete beetaoksüdatsiooni haigused.
• Püruvaadi metabolismi ja Krebsi tsükli defektid.

Juhtiva biokeemilise defekti seisukohast jagunevad mitokondriaalsed haigused järgmistesse rühmadesse.

• Substraadi transpordi defektid.
  • Monokarboksütranslokaasi puudulikkus.
  • Karnitiini-atsüülkarnitiini transpordi häired (primaarne lihaskarnitiini puudulikkus, süsteemne karnitiini puudulikkus, karnitiini puudulikkuse segavormid, sekundaarne karnitiini puudulikkus, karnitiini palmitoüültransferaas 1 ja 2 puudulikkus, kombineeritud karnitiini ja karnitiini palmitoüültransferaasi puudulikkus).
• Substraadi kasutamise vead.
  • Püruvaadi oksüdatsioonidefektid:
    • püruvaatdekarboksülaasi puudulikkus;
    • dihüdrolipoüültransatsetülaasi puudulikkus;
    • dihüdrolipoüüldehüdrogenaasi puudulikkus;
    • püruvaatdehüdrogenaasi puudulikkus;
    • püruvaatkarboksülaasi puudulikkus;
    • karnitiini atsetüültransferaasi puudulikkus.
• Vabade rasvhapete ainevahetuse häired: rasvhapete beetaoksüdatsiooni defektid.
• Hingamisahela defektid.
  • NADH:KoQ reduktaasi kompleksi defektid (nii normaalse karnitiini taseme kui ka karnitiini puudulikkuse korral).
  • KoQ tsütokroom b, cl-reduktaasi kompleksi defektid (KoQ-10 defitsiit, Fe-S valgu defitsiit, tsütokroom b defitsiit, tsütokroomide b ja cl kombineeritud defitsiit).
  • Tsütokroom A, A3 defitsiit.
  • Tsütokroom a, a3 ja b puudulikkus.
• Energia salvestamise ja edastamise defektid.
  • Oksüdatiivse fosforüülimise häired koos hüpermetabolismiga (Lufti tõbi).
  • Oksüdatiivse fosforüülimise häired ilma hüpermetabolismita.
  • Mitokondriaalne ATPaasi defitsiit.
  • Adeniini nukleotiidi translokaasi defitsiit.

Praegu vastuvõetud klassifikatsioon põhineb etioloogilisel põhimõttel, kusjuures igas rühmas on tuvastatud mitu haiguste alarühma. See on kõige õigustatum.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]