Monogeensete häirete diagnoosimine

Monogeenseid defekte (mida määrab üks geen) täheldatakse sagedamini kui kromosomaalseid defekte. Haiguste diagnoosimine algab tavaliselt kliiniliste ja biokeemiliste andmete analüüsiga, proband-i põlvkonnaga (isik, kes esmakordselt avastas defekti), pärilikku tüüpi. Monogeensed haigused võivad omada autosoomseid domineerivaid, autosomaalselt retsessiivseid ja X-seotud pärilikke tüüpe. On leitud üle 4000 monogeenseid häireid.

Autosomaalsete dominantsete häirete korral. Domineerivad haigused on pärilikud haigused, mis ilmnevad heterosügootses olekus, see tähendab ainult ühe anomaalse geeni (mutantse alleeli) juuresolekul. Autosomaalse domineeriva pärilikku tüüpi haiguste puhul on iseloomulikud järgmised tunnused.

• Igaüks mõjutas ühte vanemat (välja arvatud de novo tekkinud mutatsioonid ).
• Mõjustatud isik, kes on abielus terve abikaasaga, on keskmiselt pooled lapsed haige ja teine pool terved.
• Tervislike laste puhul on lapsed ja lapselapsed terved.
• Meestele ja naistele mõjutab sama sagedust.
• Haigus avaldub igas põlvkonnas.

Autosomaalsed retsessiivsed häired ilmnevad kliiniliselt ainult homosügootse olekuga, st kui selle geneetilise lookuse mõlemas alleelis esineb mutatsioon. Autosomaalse retsessiivsusega pärilikku tüüpi haiguste korral on iseloomulikud järgmised tunnused.

• Sünd haige lapse fenotüübile vastavate normaalsete vanemate tähendab, et ema ja isa on heterosügootne ebanormaalne geen [veerand nende lapsed on üllatunud (homosügootne ebanormaalne geen), kolm neljandikku - Health (kaks neljandikku heterozygotes, homosügootsust veerand normaalse geeni)].
• Kui inimene siseneb retsessiivse haigusega abielusse ja normaalse genotüübiga inimene, on kõik nende lapsed fenotüübiliselt terved, kuid patoloogiliseks geeniks heterosügootsed.
• At abielu patsiendi ja heterosügootse kandja poole nende lapsed on haige, pool terve, kuid heterosügootsed ebanormaalne geen.
• Kui kaks sama retsessiivset haigust põdevat patsienti saavad abielluda, on kõik nende lapsed haiged.
• Meestele ja naistele mõjutab sama sagedust.
• Heterosügootsed indiviidid on fenotüübiliselt normaalsed, kuid on mutantse geeni ühe eksemplari kandjad.

X-seotud häired. Kuna defektsed geenid paiknevad kromosoomis X, on kliinilised ilmingud ja haiguse raskusaste meistes ja naistel erinev. Naistel on kaks kromosoomit X, nii et need võivad olla mutantse geeni suhtes hetero- või homosügootsed, seega on nende haiguse tekkimise tõenäosus sõltuv selle retsessivsusest / domineerivusest. Meestel on ainult üks kromosoom X, mistõttu nad on geneetiliselt muundatud patoloogiliseks haiguseks kõikidel juhtudel sõltumata defektse geeni retsessivsusest või domineerivast seisundist.

X-seotud domineeriva pärimise puhul on iseloomulikud järgmised tunnused.

• Mõjutatud mehed suunavad haiguse kõigile nende tütardele, kuid mitte nende poegadele.
• Heterosügootsed naised kannavad haiguse üle poole oma lapseist sõltumata nende soost.
• Homosügootsed naised kannavad haiguse kõigile oma lastele.

X-seotud retsessiivse pärimise jaoks on iseloomulikud järgmised funktsioonid.

• Peaaegu ainult mehed on haiged.
• Mutatsioon on alati läbi heterosügootse ema, mis on fenotüübiliselt tervislik.
• Haiglane ei edasta kunagi oma poegadele haigust.
• Kõik haige mehe tütred on heterosügootsed kandjad.
• Naistekandja edastab haiguse poole oma pojale, ükski tema tütartest ei haige, kuid pooled neist on vedajad.

Monogeensete pärilike haiguste diagnoosimiseks kasutatakse otsese ja kaudse DNA diagnostika meetodeid. Otseste diagnostiliste meetodite kasutamine on võimalik ainult kollatud geenide korral, millel on täispikka kood DNA teadaolev nukleotiidjärjestus. Otsemeetodite (DNA-sondid, PCR) kasutamisel on molekulaaranalüüsiks geen ise, täpsemalt selle geeni mutatsioon, mille identifitseerimine on peamine uurimisülesanne. Sellise lähenemisviisi kasutamine on eriti efektiivne, kui on olemas täpsed andmed vastavate geenide kõige levinumate (sageduse domineerivate) mutatsioonide olemuse, sageduse ja lokaliseerimise kohta. Otsemeetodi peamine eelis on kõrge diagnoosi täpsus kuni 100%.

Sellest hoolimata eksisteerib suur hulk monogenaalseid pärilikke haigusi, mille puhul mutatsioonid ei ole kindlaks tehtud või pole uuritud populatsioonides olulisi (kõige sagedasemaid) mutatsioone leidnud. Pealegi on peaaegu kõigis monogeensetel haigustel lisaks suurematele mutatsioonidele palju väiksemaid (haruldasi) mutatsioone. Lõpuks on alati võimalik tundmatute mutatsioonide esinemine patsiendil, mis ei võimalda kasutada otseseid meetodeid. Sellistel juhtudel kasutatakse kaudseid (kaudseid) molekulaardiagnostika meetodeid. Kaudne lähenemine põhineb identifitseerimine geeni seotud polümorfsusmarkereid, mis jõustab selgitada kromosoomid kannab mutantset geeni perede kõrge riskiga, see tähendab, vanemad patsiendi ja tema lähimate pereliikmete.

Enamik levinumaid monogeenseid defekte ilmneb ainevahetushäiretest. Seetõttu töötati välja WHO teadusliku rühma poolt kasutatav monogeense päriliku ainevahetuse haiguste järgmine liigitus.

• Pärilikud aminohapete metabolismi häired.
• Pärilikud süsivesikute metabolismi häired.
• Lipiidide ainevahetuse pärilikud häired.
• Pärilikud steroidivahetuse häired.
• Pärilikud häired puriinide ja pürimidiinide vahetamisel.
• Põlvkonna koevahetuse pärilikud häired.
• Heeme ja porfüriinide vahetuse pärilikud häired.
• Pärilikud metaboolsed häired erütrotsüütides.
• Pärilikud metaboolsed häired.
• Pärilik bilirubiini metabolismi häired.
• Pärilikud imendumise häired seedetraktis.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],