Monogeensete häirete diagnoosimine

Monogeenseid defekte (mis on määratud ühe geeniga) täheldatakse sagedamini kui kromosomaalseid. Haiguste diagnoosimine algab tavaliselt kliiniliste ja biokeemiliste andmete, probandi (isiku, kellel defekt esmakordselt avastati) sugupuu ja pärilikkuse tüübi analüüsimisega. Monogeensetel haigustel võib olla autosomaalne dominantne, autosomaalne retsessiivne ja X-kromosoomiga seotud pärandumisviis. Praegu on tuvastatud üle 4000 monogeense häire.

Autosomaalselt dominantsed häired. Dominantsed häired on pärilikud haigused, mis avalduvad heterosügootse olekus, st ainult ühe ebanormaalse geeni (mutantse alleeli) olemasolul. Järgmised tunnused on iseloomulikud autosomaalselt dominantselt pärandumisviisiga haigustele.

• Igal haigestunud inimesel on üks haigestunud vanem (välja arvatud de novo tekkinud mutatsioonid ).
• Terve abikaasaga abielus oleval haigestunud inimesel on keskmiselt pooled lastest haiged ja teine pool terved.
• Haigestunud isiku tervetel lastel on terved lapsed ja lapselapsed.
• Mehed ja naised kannatavad võrdse sagedusega.
• Haigus avaldub igas põlvkonnas.

Autosomaalselt retsessiivsed häired avalduvad kliiniliselt ainult homosügootses olekus, st mutatsiooni olemasolul antud geneetilise lookuse mõlemas alleelis. Järgmised tunnused on iseloomulikud autosomaalselt retsessiivse päranditüübiga haigustele.

• Haige lapse sünd fenotüübiliselt tervetele vanematele tähendab, et isa ja ema on patoloogilise geeni suhtes heterosügootsed [veerand nende lastest on mõjutatud (homosügoodid patoloogilise geeni suhtes), kolmveerand on terved (kaksveerandit heterosügoodid, veerand homosügoodid normaalse geeni suhtes)].
• Kui retsessiivse haigusega inimene abiellub normaalse genotüübiga inimesega, on kõik tema lapsed fenotüübiliselt terved, kuid patoloogilise geeni suhtes heterosügootsed.
• Kui haige inimene ja heterosügootne kandja abielluvad, on pooled nende lastest haiged ja pooled terved, kuid patoloogilise geeni suhtes heterosügootsed.
• Kui kaks sama retsessiivse haigusega inimest abielluvad, jäävad kõik nende lapsed haigeks.
• Mehed ja naised kannatavad võrdse sagedusega.
• Heterosügootsed isikud on fenotüübiliselt normaalsed, kuid neil on üks mutantse geeni koopia.

X-kromosoomiga seotud haigused. Kuna defektsed geenid asuvad X-kromosoomis, on haiguse kliinilised ilmingud ja raskusaste meestel ja naistel erinevad. Naistel on kaks X-kromosoomi, seega võivad nad olla mutantse geeni suhtes heterosügootsed või homosügootsed, mistõttu haiguse tekkimise tõenäosus neil sõltub selle retsessiivsusest/dominantsusest. Meestel on ainult üks X-kromosoom, seega kui nad pärivad patoloogilise geeni, tekib neil haigus kõigil juhtudel, olenemata defektse geeni retsessiivsusest või domineerimisest.

X-kromosoomiga seotud dominantsele pärandumisele on iseloomulikud järgmised tunnused.

• Haigestunud mehed annavad haiguse edasi kõigile oma tütardele, aga mitte poegadele.
• Heterosügootsed naised annavad haiguse edasi pooltele oma lastest, olenemata soost.
• Homosügootsed naised annavad haiguse edasi kõigile oma lastele.

X-kromosoomiga seotud retsessiivsele pärandumisele on iseloomulikud järgmised tunnused.

• Peaaegu eranditult on mõjutatud mehed.
• Mutatsioon kandub alati edasi heterosügootse ema kaudu, kes on fenotüübiliselt terve.
• Haige mees ei anna haigust kunagi oma poegadele edasi.
• Kõik haigestunud mehe tütred on heterosügootsed kandjad.
• Naissoost kandja annab haiguse edasi pooltele oma poegadest, ükski tema tütardest ei haigestu, kuid pooled neist on kandjad.

Monogeensete pärilike haiguste diagnoosimiseks kasutatakse otsest ja kaudset DNA-diagnostikat. Otsesed diagnostilised meetodid on võimalikud ainult kloonitud geenide puhul, mille täispika koodiga DNA nukleotiidjärjestus on teada. Otseste meetodite (DNA-sondid, PCR) kasutamisel on molekulaarse analüüsi objektiks geen ise või täpsemalt selle geeni mutatsioon, mille tuvastamine on uuringu peamine eesmärk. Selle lähenemisviisi kasutamine on eriti efektiivne täpse teabe olemasolul vastavate geenide kõige levinumate (sageduselt domineerivate) mutatsioonide olemuse, sageduse ja lokaliseerimise kohta. Otsese meetodi peamine eelis on selle kõrge, kuni 100% diagnostiline täpsus.

Siiski on suur hulk monogeenseid pärilikke haigusi, mille puhul mutatsioone ei ole kindlaks tehtud või mille puhul uuritavates populatsioonides ei ole leitud olulisi (peamisi, kõige sagedasemaid) mutatsioone. Lisaks on peaaegu kõigi monogeensete haiguste puhul lisaks olulistele mutatsioonidele arvukalt väiksemaid (haruldasi) mutatsioone. Lõpuks on alati võimalus, et patsiendil võivad olla tundmatud mutatsioonid, mis ei võimalda otseste meetodite kasutamist. Sellistel juhtudel kasutatakse kaudseid (kaudseid) molekulaardiagnostika meetodeid. Kaudne lähenemine põhineb geeniga seotud polümorfsete markerite tuvastamisel, mida kasutatakse mutantse geeni kandvate kromosoomide tuvastamiseks kõrge riskiga perekondades, st patsiendi vanematel ja lähisugulastel.

Enamik levinumaid monogeenseid defekte avaldub ainevahetushäiretena. Seetõttu on WHO teadusrühm välja töötanud ja praktiliseks kasutamiseks soovitanud järgmise monogeensete pärilike ainevahetushaiguste klassifikatsiooni.

• Aminohapete ainevahetuse pärilikud häired.
• Süsivesikute ainevahetuse pärilikud häired.
• Lipiidide ainevahetuse pärilikud häired.
• Steroidide metabolismi pärilikud häired.
• Puriinide ja pürimidiinide metabolismi pärilikud häired.
• Sidekoe ainevahetuse pärilikud häired.
• Heemi ja porfüriini metabolismi pärilikud häired.
• Punaste vereliblede ainevahetuse pärilikud häired.
• Metallide ainevahetuse pärilikud häired.
• Bilirubiini metabolismi pärilikud häired.
• Pärilikud imendumishäired seedetraktis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]