Hormoonide sekretsiooni reguleerimine munandites

Munandite oluline füsioloogiline roll selgitab nende funktsioonide järjestuse keerukust. Neile avaldavad otsest mõju kolm hüpofüüsi eessagara hormooni: folliikuleid stimuleeriv hormoon, luteiniseeriv hormoon ja prolaktiin. Nagu juba märgitud, on LH ja FSH glükoproteiinid, mis koosnevad kahest polüpeptiidi alaühikust, kusjuures mõlema hormooni (ja TSH) α-alaühik on sama ning molekuli bioloogilise spetsiifilisuse määrab beeta-alaühik, mis omandab aktiivsuse pärast ühendumist mis tahes loomaliigi alfa-alaühikuga. Prolaktiin sisaldab ainult ühte polüpeptiidahelat. Luteiniseeriva ja folliikuleid stimuleeriva hormooni sünteesi ja sekretsiooni kontrollib omakorda hüpotaalamuse faktor - gonadotropiini vabastav hormoon (või luliberiin), mis on dekapeptiid ja mida toodavad hüpotaalamuse tuumad hüpofüüsi portaalveresoontes. On tõendeid monoamiinergiliste süsteemide ja prostaglandiinide (E-seeria) osalemisest lulliberiini tootmise regulatsioonis.

Seondudes spetsiifiliste retseptoritega hüpofüüsi rakkude pinnal, aktiveerib luliberiin adenülaattsüklaasi. Kaltsiumiioonide osalusel viib see cAMP sisalduse suurenemiseni rakus. Pole veel selge, kas hüpofüüsi luteiniseeriva hormooni sekretsiooni pulseeriv iseloom on tingitud hüpotaalamuse mõjust.

LH-d vabastav hormoon stimuleerib nii luteiniseeriva hormooni kui ka folliikuleid stimuleeriva hormooni sekretsiooni. Nende suhe sõltub tingimustest, mille korral hüpofüüs neid hormoone eritab. Seega ühelt poolt viib LH-d vabastava hormooni intravenoosne süstimine luteiniseeriva hormooni, kuid mitte folliikuleid stimuleeriva hormooni taseme olulise suurenemiseni veres. Teisest küljest kaasneb vabastava hormooni pikaajalise infusiooniga mõlema gonadotropiini sisalduse suurenemine veres. Ilmselt moduleerivad LH-d vabastava hormooni mõju hüpofüüsile täiendavad tegurid, sealhulgas suguhormoonid. LH-d vabastav hormoon kontrollib peamiselt hüpofüüsi tundlikkust selliste modelleerivate efektide suhtes ja on vajalik mitte ainult gonadotropiinide sekretsiooni stimuleerimiseks, vaid ka selle hoidmiseks suhteliselt madalal (basaalsel) tasemel. Nagu eespool märgitud, reguleerivad prolaktiini sekretsiooni teised mehhanismid. Lisaks TRH stimuleerivale toimele kogevad hüpofüüsi laktotroofid ka hüpotaalamuse dopamiini pärssivat toimet, mis samaaegselt aktiveerib gonadotropiinide sekretsiooni. Serotoniin aga suurendab prolaktiini tootmist.

Luteiniseeriv hormoon stimuleerib Leydigi rakkude poolt suguhormoonide sünteesi ja sekretsiooni, samuti nende rakkude diferentseerumist ja küpsemist. Folliikuleid stimuleeriv hormoon suurendab tõenäoliselt nende reaktiivsust luteiniseeriva hormooni suhtes, indutseerides LH-retseptorite ilmumist rakumembraanile. Kuigi folliikuleid stimuleerivat hormooni peetakse traditsiooniliselt spermatogeneesi reguleerivaks hormooniks, ei algata ega säilita see seda protsessi ilma teiste regulaatoritega interaktsioonita, mis nõuab folliikuleid stimuleeriva hormooni, luteiniseeriva hormooni ja testosterooni koostoimet. Luteiniseeriv hormoon ja folliikuleid stimuleeriv hormoon interakteeruvad vastavalt Leydigi ja Sertoli rakkude membraanil asuvate spetsiifiliste retseptoritega ning adenülaattsüklaasi aktiveerimise kaudu suurendavad rakkudes cAMP sisaldust, mis aktiveerib erinevate rakuvalkude fosforüülimist. Prolaktiini mõju munanditele on vähem uuritud. Selle kõrge kontsentratsioon aeglustab spermatogeneesi ja steroidogeneesi, kuigi on võimalik, et normaalsetes kogustes on see hormoon spermatogeneesiks vajalik.

Tagasisideahelad, mis sulguvad erinevatel tasanditel, on samuti väga olulised munandite funktsioonide reguleerimisel. Seega pärsib testosteroon OH sekretsiooni. Ilmselt vahendab seda negatiivset tagasisideahelat ainult vaba testosteroon, mitte seerumis suguhormoone siduva globuliiniga seotud testosteroon. Testosterooni luteiniseeriva hormooni sekretsiooni pärssiva toime mehhanism on üsna keeruline. See võib hõlmata ka testosterooni rakusisest muundumist kas DHT-ks või östradiooliks. On teada, et eksogeenne östradiool pärsib luteiniseeriva hormooni sekretsiooni palju väiksemates annustes kui testosteroon või DHT. Kuna eksogeensel DHT-l on see toime siiski olemas ja see ei ole aromatiseeritud, ei ole viimane protsess ilmselgelt androgeenide luteiniseeriva hormooni sekretsiooni pärssiva toime avaldumiseks vajalik. Lisaks on luteiniseeriva hormooni pulsisekretsiooni muutuse olemus ühelt poolt östradiooli ja teiselt poolt testosterooni ja DHT mõjul erinev, mis võib viidata nende steroidide toimemehhanismi erinevusele.

Mis puutub folliikuleid stimuleerivasse hormooni, siis suured androgeenide annused on võimelised pärssima selle hüpofüüsihormooni sekretsiooni, kuigi testosterooni ja DHT füsioloogilistel kontsentratsioonidel sellist mõju ei ole. Samal ajal pärsivad östrogeenid folliikuleid stimuleeriva hormooni sekretsiooni isegi intensiivsemalt kui luteiniseeriv hormoon. Nüüd on kindlaks tehtud, et seemnejuha rakud toodavad polüpeptiidi molekulmassiga 15 000–30 000 daltonit, mis pärsib spetsiifiliselt folliikuleid stimuleeriva hormooni sekretsiooni ja muudab FSH-d sekreteerivate hüpofüüsirakkude tundlikkust luliberiini suhtes. Seda polüpeptiidi, mille allikaks on ilmselt Sertoli rakud, nimetatakse inhibiiniks.

Tagasiside munandite ja nende funktsiooni reguleerivate keskuste vahel on samuti hüpotalamuse tasandil suletud. Hüpotalamuse koes on testosterooni, DHT ja östradiooli retseptorid, mis seovad neid steroide suure afiinsusega. Hüpotalamus sisaldab ka ensüüme (5a-reduktaas ja aromataas), mis muudavad testosterooni DHT-ks ja östradiooliks. Samuti on tõendeid lühikese tagasisideahela kohta gonadotropiinide ja luliberiini tootvate hüpotalamuse keskuste vahel. Ei saa välistada ülilühikest tagasisideahelat hüpotalamuses endas, mille kohaselt luliberiin pärsib omaenda sekretsiooni. Kõik need tagasisideahelad võivad hõlmata peptidaaside aktiveerimist, mis inaktiveerivad luliberiini.

Suguhormoonid ja gonadotropiinid on normaalse spermatogeneesi jaoks vajalikud. Testosteroon käivitab selle protsessi, toimides spermatogooniatele ja seejärel stimuleerides primaarsete spermatotsüütide meiootilist jagunemist, mille tulemuseks on sekundaarsete spermatotsüütide ja noorte spermatiidide moodustumine. Spermatiidide küpsemine spermatosoidideks toimub folliikuleid stimuleeriva hormooni kontrolli all. Pole veel teada, kas viimane on vajalik juba alanud spermatogeneesi säilitamiseks. Hüpofüüsi puudulikkusega (hüpofüsektoomia) täiskasvanul, pärast spermatogeneesi taastumist luteiniseeriva hormooni ja folliikuleid stimuleeriva hormoonasendusravi mõjul, säilitatakse sperma tootmist ainult LH süstidega (inimese kooriongonadotropiini kujul). See toimub vaatamata folliikuleid stimuleeriva hormooni peaaegu täielikule puudumisele seerumis. Sellised andmed võimaldavad eeldada, et see ei ole spermatogeneesi peamine regulaator. Selle hormooni üks toime on indutseerida valgu sünteesi, mis seondub spetsiifiliselt testosterooni ja DHT-ga, kuid on võimeline interakteeruma östrogeenidega, ehkki väiksema afiinsusega. Seda androgeeni siduvat valku toodavad Sertoli rakud. Loomkatsed näitavad, et see võib olla vahend testosterooni kõrge lokaalse kontsentratsiooni loomiseks, mis on vajalik normaalseks spermatogeneesiks. Inimese munanditest pärineva androgeeni siduva valgu omadused on sarnased vereseerumis esineva suguhormoone siduva globuliini (SHBG) omadustega. Luteiniseeriva hormooni peamine roll spermatogeneesi regulatsioonis on stimuleerida steroidogeneesi Leydigi rakkudes. Nende poolt sekreteeritav testosteroon koos folliikuleid stimuleeriva hormooniga tagab androgeeni siduva valgu tootmise Sertoli rakkudes. Lisaks, nagu juba märgitud, mõjutab testosteroon otseselt spermatiide ja see toime soodustab selle valgu olemasolu.

Loote munandite funktsionaalset seisundit reguleerivad teised mehhanismid. Leydigi rakkude arengus embrüonaalses staadiumis ei mängi peamist rolli loote hüpofüüsi gonadotropiinid, vaid platsenta poolt toodetav kooriongonadotropiin. Sel perioodil munandite poolt eritatav testosteroon on oluline somaatilise soo määramiseks. Pärast sündi platsentahormooni poolt munandite stimuleerimine lakkab ja vastsündinu veres langeb testosterooni tase järsult. Pärast sündi aga kogevad poisid hüpofüüsi LH ja FSH sekretsiooni kiiret suurenemist ning juba teisel elunädalal täheldatakse testosterooni kontsentratsiooni suurenemist vereseerumis. Sünnitusjärgse elu esimeseks kuuks saavutab see maksimumi (54–460 ng%). 6 kuu vanuselt väheneb gonadotropiinide tase järk-järgult ja kuni puberteedieani jääb see sama madalaks kui tüdrukutel. Ka T tase langeb ja prepuberteediline tase on umbes 5 ng%. Sel ajal on hüpotaalamuse-hüpofüüsi-munandite telje üldine aktiivsus väga madal ja gonadotropiini sekretsiooni pärsivad väga väikesed eksogeensete östrogeenide annused, mida täiskasvanud meestel ei täheldata. Munandite reaktsioon eksogeensele inimese kooriongonadotropiinile säilib. Munandite morfoloogilised muutused toimuvad umbes kuue aasta vanuselt. Seemnejuhade seinu vooderdavad rakud diferentseeruvad ja tekivad torukujulised valendikud. Nende muutustega kaasneb folliikuleid stimuleeriva hormooni ja luteiniseeriva hormooni taseme kerge tõus veres. Testosterooni tase jääb madalaks. 6–10-aastaselt rakkude diferentseerumine jätkub ja tuubulite läbimõõt suureneb. Selle tulemusena suureneb munandite suurus veidi, mis on esimene nähtav märk eelseisvast puberteedist. Kui suguhormoonide sekretsioon prepuberteediperioodil ei muutu, siis neerupealise koor toodab sel ajal suurenenud koguses androgeene (adrenarhe), mis võivad osaleda puberteedi esilekutsumise mehhanismis. Viimast iseloomustavad järsud muutused somaatilistes ja seksuaalsetes protsessides: kiireneb keha kasv ja skeleti küpsemine, ilmnevad sekundaarsed seksuaalsed tunnused. Poiss muutub meheks, kellel on vastav seksuaalfunktsiooni ja selle regulatsiooni ümberkorraldamine.

Puberteedieas on 5 etappi:

• I - eelpuberteet, munandite pikisuunaline läbimõõt ei ulatu 2,4 cm-ni;
• II - munandite suuruse varajane suurenemine (maksimaalse läbimõõduga kuni 3,2 cm), mõnikord peenise aluses hõre karvakasv;
• III - munandite pikisuunaline läbimõõt ületab 3,3 cm, ilmne häbemekarvade kasv, peenise suuruse suurenemise algus, võimalik karvakasv kaenlaaluste piirkonnas ja günekomastia;
• IV - täis häbemekarvu, mõõdukas karvakasv kaenlaaluste piirkonnas;
• V - sekundaarsete sugutunnuste täielik areng.

Pärast munandite suurenemist jätkuvad puberteediea muutused 3-4 aastat. Nende olemust mõjutavad geneetilised ja sotsiaalsed tegurid, samuti mitmesugused haigused ja ravimid. Reeglina ei toimu puberteedi muutused (II staadium) enne 10. eluaastat. On olemas seos luu vanusega, mis puberteedi alguses on umbes 11,5 aastat.

Puberteet on seotud kesknärvisüsteemi ja hüpotalamuse tundlikkuse muutustega androgeenide suhtes. Nagu juba märgitud, on prepuberteedi eas kesknärvisüsteemil väga kõrge tundlikkus suguhormoonide pärssiva toime suhtes. Puberteet tekib perioodil, mil androgeenide toime suhtes tundlikkuse lävi negatiivse tagasiside mehhanismi kaudu mõnevõrra tõuseb. Selle tulemusena suureneb hüpotaalamuse luliberiini tootmine, hüpofüüsi gonadotropiinide sekretsioon, steroidide süntees munandites ja kõik see viib seemnejuhade küpsemiseni. Samaaegselt hüpofüüsi ja hüpotalamuse tundlikkuse vähenemisega androgeenide suhtes suureneb hüpofüüsi gonadotroofide reaktsioon hüpotaalamuse luliberiinile. See suurenemine on seotud peamiselt luteiniseeriva hormooni, mitte folliikuleid stimuleeriva hormooni sekretsiooniga. Viimase tase kahekordistub umbes häbemekarvade ilmumise ajal. Kuna folliikuleid stimuleeriv hormoon suurendab luteiniseeriva hormooni retseptorite arvu, tagab see testosterooni vastuse luteiniseeriva hormooni taseme tõusule. Alates 10. eluaastast suureneb folliikuleid stimuleeriva hormooni sekretsioon veelgi, millega kaasneb munajuhade epiteelirakkude arvu ja diferentseerumise kiire suurenemine. Luteiniseeriva hormooni tase tõuseb mõnevõrra aeglasemalt kuni 12. eluaastani, seejärel toimub kiire tõus ja munanditesse ilmuvad küpsed Leydigi rakud. Munajuhade küpsemine jätkub koos aktiivse spermatogeneesi arenguga. Täiskasvanud meestele iseloomulik folliikuleid stimuleeriva hormooni kontsentratsioon vereseerumis on 15. ja luteiniseeriva hormooni kontsentratsioon 17. eluaastaks.

Poistel on umbes 10. eluaastast alates registreeritud märgatav seerumi testosterooni taseme tõus. Selle hormooni tippkontsentratsioon saabub 16-aastaselt. SGBT sisalduse vähenemine puberteedieas aitab omakorda kaasa vaba testosterooni taseme tõusule seerumis. Seega toimuvad muutused suguelundite kasvukiiruses isegi selle hormooni madala taseme perioodil; selle veidi suurenenud kontsentratsiooni taustal muutub hääl ja toimub karvakasv kaenlaalustes, näo karvakasv on juba üsna kõrge ("täiskasvanu") tasemel. Eesnäärme suuruse suurenemine on seotud öiste ejakulatsioonide ilmnemisega. Samal ajal tekib libiido. Puberteedi keskel registreeritakse lisaks luteiniseeriva hormooni sisalduse järkjärgulisele suurenemisele seerumis ja hüpofüüsi tundlikkuse suurenemisele luliberiini suhtes ka öise unega seotud iseloomulik luteiniseeriva hormooni sekretsiooni suurenemine. See toimub vastava testosterooni taseme tõusu taustal öösel ja selle pulseeriva sekretsiooni taustal.

On teada, et puberteedieas toimub arvukalt ja mitmekesiseid ainevahetuse, morfogeneesi ja füsioloogiliste funktsioonide muutusi, mis on põhjustatud suguhormoonide ja teiste hormoonide (STH, türoksiin jne) sünergistlikust mõjust.

Pärast selle valmimist ja kuni 40-50-aastaseks saamiseni säilivad munandite spermatogeensed ja steroidogeensed funktsioonid ligikaudu samal tasemel. Seda tõendab testosterooni tootmise püsiv kiirus ja luteiniseeriva hormooni pulseeriv sekretsioon. Sel perioodil aga suurenevad munandites järk-järgult vaskulaarsed muutused, mis viivad seemnejuhade fokaalse atroofiani. Umbes 50. eluaastast alates hakkab meessugunäärmete funktsioon aeglaselt hääbuma. Tubulites degeneratiivsete muutuste arv suureneb, neis olevate sugurakkude arv väheneb, kuid paljud tubulid jätkavad aktiivset spermatogeneesi. Munandid võivad väheneda ja muutuda pehmemaks, küpsete Leydigi rakkude arv suureneb. Üle 40-aastastel meestel suureneb seerumis oluliselt luteiniseeriva hormooni ja folliikuleid stimuleeriva hormooni tase, samal ajal kui testosterooni tootmise kiirus ja selle vaba vormi sisaldus vähenevad. Testosterooni üldine tase jääb aga mitmeks aastakümneks samaks, kuna SGLB sidumisvõime suureneb ja hormooni metaboolne kliirens aeglustub. Sellega kaasneb testosterooni kiirenenud muundamine östrogeenideks, mille kogusisaldus seerumis suureneb, kuigi ka vaba östradiooli tase väheneb. Munandikoes ja neist voolavas veres väheneb kõigi testosterooni biosünteesi vaheproduktide hulk, alustades pregnenoloonist. Kuna vanemas eas ja seniilses eas ei saa kolesterooli hulk steroidogeneesi piirata, arvatakse, et mitokondriaalsed protsessid, mis muudavad esimese pregnenolooniks, on häiritud. Samuti tuleb märkida, et vanemas eas on luteiniseeriva hormooni tase plasmas, kuigi kõrgenenud, ilmselt see tõus ebapiisav testosterooni sisalduse vähenemisega, mis võib viidata muutustele hüpotaalamuse või hüpofüüsi keskustes, mis reguleerivad sugunäärmete funktsiooni. Munandifunktsiooni väga aeglane langus vanusega jätab lahtiseks küsimuse endokriinsete muutuste rollist meeste menopausi põhjustena.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]