Myasthenia gravis - ravi

Müasteenia ravi hõlmab sümptomaatilist ravi atsetüülkoliinesteraasi inhibiitoritega ja ravi, mille eesmärk on muuta haiguse loomulikku kulgu (tümektoomia, immunosupressioon kortikosteroidide, asatiopriini ja/või tsüklosporiiniga, plasmaferees, intravenoosne immunoglobuliin). Kuigi müasteenia patogeneesi tundmine aitab kahtlemata selgitada nende ravimeetodite kasulikku mõju, puuduvad kahjuks suured, topeltpimedad, kontrollitud uuringud, et teha kindlaks, milline ravi on konkreetsele patsiendile konkreetsel ajahetkel kõige sobivam. Seetõttu soovitavad erinevad spetsialistid müasteenia korral erinevaid raviskeeme.

Antikolinesteraasi ravimid võivad suurendada lihasjõudu, pikendades AChR-i poolväärtusaega neuromuskulaarses ühenduskohas, suurendades tõenäosust, et neurotransmitter suudab läbida laienenud sünapsipilu ja suhelda AChR-i vähenenud arvuga lihasmembraanil. Püridostigmiin on kõige laialdasemalt kasutatav atsetüülkolinesteraasi inhibiitor. Ravi alustatakse tavaliselt annusega 60 mg, mida manustatakse kuni 4 kuni 6 korda päevas. Saadaval on püridostigmiini pikatoimeline vorm, mis sisaldab 180 mg ja mida manustatakse tavaliselt enne magamaminekut, et säilitada lihasjõudu varahommikul ja võimaldada patsiendil hommikune annus alla neelata. 60 mg annuse farmakoloogiline toime algab 30–60 minuti pärast ja saavutab haripunkti 2–3 tunni pärast ning seejärel nõrgeneb 2–3 tunni jooksul. Lihaste tundlikkus ravimi suhtes on varieeruv, seetõttu tuleb nende tugevuse suurendamiseks suurendada ravimi annust ja manustamise sagedust. Siiski esineb harva vajadust võtta ravimit annuses, mis ületab 120 mg, sagedamini kui iga 3 tunni järel. Oluline on märkida, et atsetüülkoliinesteraasi inhibiitori annuse suurendamisega võib mõnedes lihastes jõud suureneda, teistes aga väheneda. Raviperioodil on vaja hoolikalt jälgida, et teatud lihasrühmade funktsiooni paranemisega ei kaasneks hingamisfunktsiooni halvenemine, mida tuleks eriti hoolikalt jälgida. Atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorite kõrvaltoimete hulka kuuluvad kõhulahtisus, valulikud spasmid, suurenenud bronhide sekretsioon, millest enamik on kergesti korrigeeritavad. Kuna atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorid pakuvad ainult sümptomaatilist paranemist, kombineeritakse neid sageli immunosupressiivse raviga, mis mõjutab haiguse kulgu.

Kortikosteroididel on kahtlemata positiivne mõju müasteeniale, kuid spetsialistide seas puudub üksmeel nende optimaalse kasutusskeemi osas. Kortikosteroidide terapeutiline toime on tõenäoliselt seotud nende mõjuga immuunprotsessidele, kuid nende spetsiifilised toimemehhanismid müasteenia korral jäävad ebaselgeks. Nagu ka teiste autoimmuunhaiguste puhul, võib ravi alustamine kortikosteroidide suurte annustega saavutada kiirema efekti kui väiksemate annuste määramine. Kõrvaltoimed on peamine tegur, mis piirab kortikosteroidravi kestust. Nende kõrvaltoimete hulka kuuluvad suhkurtõbi, maohaavand, arteriaalne hüpertensioon, kehakaalu tõus, vedelikupeetus, aseptiline luunekroos, osteoporoos, katarakt. Samuti tekitab muret korduvate infektsioonide võimalus, mis sageli esinevad mis tahes raviskeemi kasutamisel. Kui patsiendil on üks neist seisunditest (näiteks suhkurtõbi, maohaavand), on kortikosteroidid enne ravi vastunäidustatud.

Kortikosteroidide kasutamine müasteenia korral on seotud erilise riskiga, kuna suured annused võivad esile kutsuda nõrkuse kiire suurenemise, eriti hingamislihastes. Sõltuvalt annusest ja manustamisviisist võib see tüsistus tekkida 4-7 päeva pärast ravi algust. Seetõttu tuleks kortikosteroidide suuri annuseid määrata ainult patsiendi seisundi hoolika jälgimise võimalusega. Suu-neelu või hingamislihaste raske nõrkuse korral on tavaliselt näidustatud haiglaravi, et tagada neuroloogilise seisundi, hingamisfunktsiooni ja ravivastuse jälgimine. Raske generaliseerunud müasteenia korral neelamishäirete ja kerge kuni mõõduka hingamispuudulikkusega patsientidel võib vastunäidustuste puudumisel kasutada suuri intravenoosse metüülprednisolooni annuseid (1000 mg/päevas 5 päeva jooksul), jälgides hoolikalt veresuhkrut, vererõhku ja hingamisfunktsiooni. Kaltsiumipreparaate ja H2-retseptori antagoniste tuleb määrata samaaegselt. Kui hingamisfunktsioon halveneb, tuleb patsient viia intensiivravi osakonda ja kaaluda muid immunoteraapia meetodeid, nagu plasmaferees ja intravenoosne immunoglobuliin. Sümptomite taandudes viiakse patsient üle suukaudsele prednisoloonile, mida manustatakse ülepäeviti. Mõnedes keskustes on edukalt manustatud metüülprednisolooni intravenoosselt, kasutades veidi erinevaid raviskeeme.

Kerge nõrkuse korral saab patsiente ravida ambulatoorselt, algselt määratakse prednisoloon annuses 60 mg päevas ja mõne nädala pärast minnakse ravimit järk-järgult üle päevale. Seejärel vähendatakse prednisolooni annust 10 mg kuus minimaalse annuseni, mis tagab kliinilise efekti säilimise. Tavaliselt on säilitusannus 15-20 mg üle päeva. Kuid isegi 60 mg päevase annuse võtmisel kogevad mõned patsiendid järsku nõrkuse suurenemist. Sellega seoses alustavad mõned spetsialistid ravi annusega 20 mg päevas ja seejärel suurendavad annust 10 mg nädalas, kuni saavutatakse annus 60 mg päevas. Seejärel minnakse järk-järgult üle ravimi võtmisele üle päeva. Kortikosteroidi annuse aeglase suurendamisega on võimalik vältida hingamisfunktsiooni järsku halvenemist, kuid selle skeemi korral areneb terapeutiline toime aeglasemalt ja teiste kõrvaltoimete tõenäosus ei vähene. Kortikosteroidi annuse järkjärgulise vähendamise vajadus on tingitud soovist tasakaalustada kliinilist paranemist suurenenud lihasjõu näol suureneva kõrvaltoimete riskiga. Kui aga kortikosteroidi annust vähendatakse liiga kiiresti, võivad müasteenia sümptomid süveneda.

Asatiopriin annuses 2-3 mg/kg/päevas avaldab positiivset mõju märkimisväärsele osale (70-90%) müasteeniaga patsientidest. Nagu kliinilised uuringud näitavad, ei erine prednisolooni või asatiopriini monoteraapia, samuti nende kombinatsiooni efektiivsus oluliselt. Rasketel juhtudel, kus esineb resistentsus prednisolooni suhtes, võib aga prednisolooni ja asatiopriini kombinatsioon olla efektiivne. Asatiopriini puudusteks on kliinilise efekti aeglane areng (see ilmneb alles 3-6 kuu pärast). Asatiopriiniga ravi alustatakse tavaliselt annusega 50 mg/päevas, seejärel suurendatakse seda 50 mg võrra iga 3 päeva järel, kuni saavutatakse päevane annus 150-200 mg. Erilist tähelepanu tuleb pöörata hematoloogiliste tüsistuste ja maksakahjustuse tekke võimalusele. Seedetrakti ärritav toime võib nõrgeneda, kui asatiopriini võetakse osade kaupa pärast sööki. Mutageense toime võimalus välistab asatiopriini kasutamise fertiilsetel naistel. Asatiopriini kasutamist piirab ka selle suhteliselt kõrge hind.

Mõnede andmete kohaselt põhjustab tsüklosporiin märkimisväärset paranemist müasteenia gravisega patsientidel, keda pole varem immunosupressiivsete ravimitega ravitud. Tsüklosporiinravi alustatakse annusega 5 mg/kg/päevas, mis määratakse kahes annuses 12-tunnise intervalliga, kontrollides ravimi taset seerumis. Tsüklosporiini kasutamist piirab selle kõrge hind ja võimalikud kõrvaltoimed, sealhulgas toksiline toime neerudele ja maksale, arteriaalne hüpertensioon, mida saab aga ravimi annuse vähendamisega korrigeerida. Kõrge hinna ja kõrvaltoimete riski tõttu ei pea enamik kliinikuid tsüklosporiini müasteenia gravisega ravimisel siiski valitud ravimiks.

Plasmaferees on näidustatud peamiselt müasteenia sümptomite järsu süvenemise korral, kui on vaja suurendada lihasjõudu operatsiooniks valmistumisel, kui tekivad kortikosteroidide kõrvaltoimed ja kui muud ravimeetodid on ebaefektiivsed. Plasmaferees põhjustab paranemist, mis võib kesta vaid paar päeva, kuid mõnikord kestab see mitu nädalat. Enamasti tehakse 6 seanssi, asendades 2 liitrit 9 päeva jooksul. Pärast protseduuri määratakse 30 mg prednisolooni ja 100 mg tsüklofosfamiidi iga päev, et vältida sümptomite taastekkimist. Pärast plasmafereesikuuri lõppu muudetakse prednisolooni raviskeemi - patsient vahetab ravimi annuseid 50 mg ja 10 mg ülepäeviti, tsüklofosfamiidi määratakse 1 kuu ja seejärel lõpetatakse. Plasmafereesi kombineerimine kahe näidustatud immunosupressiivse ainega võimaldab pikendada selle tavaliselt ajaliselt piiratud toimet mitme kuu võrra. Seetõttu ei vaja paljud selle raviskeemiga ravitud patsiendid korduvat plasmafereesi enne 1 aasta möödumist. Selle raviskeemi kõrvaltoimed on tavaliselt minimaalsed. Plasmafereesi kasutamist piiravad peamiselt kõrge hind ja võimalikud tüsistused, nagu valu ja infektsioon, mis on seotud šundi paigutamisega veresoonte ligipääsu tagamiseks.

Müasteenia korral kasutatakse edukalt ka intravenoosset immunoglobuliini. Keskmiselt ilmneb immunoglobuliini toime mõne päeva pärast ja kestab mitu nädalat, kuid reaktsioon on patsientide lõikes väga erinev. Kui kortikosteroidide ja plasmafereesi kasutamisel on vastunäidustusi, võib eelistatud meetodiks olla immunoglobuliini intravenoosne manustamine. Müasteenia korral määratakse immunoglobuliin samas annuses nagu teiste neuromuskulaarsete haiguste korral, nimelt 2 g/kg. Seda manustatakse intravenoosselt mitme annusena 2-5 päeva jooksul. Efekti säilitamiseks kasutatakse "pulssravi", mille käigus manustatakse intravenoosselt 600 mg/kg immunoglobuliini üks kord kuus. Kuigi immunoglobuliini toimemehhanism müasteenia korral ei ole täpselt teada, on see tõenäoliselt sama mis teiste haiguste puhul: antiidiotüüpsete antikehade olemasolu tõttu, mis blokeerivad antikehade Fc-komponente, takistab immunoglobuliin komplemendi ladestumist, immuunreaktsiooni teket ja tsütokiinide tootmist. Immunoglobuliini kõrvaltoimeid - külmavärinad, peavalu, palavik - on varem kirjeldatud. Intravenoosse immunoglobuliini kasutamist piiravaks peamiseks teguriks on selle kõrge hind. Hiljutises uuringus jaotati 87 süvenenud sümptomitega müasteenia gravisega patsienti kahte rühma, keda raviti kolme plasmafereesi või intravenoosse immunoglobuliini (400 mg/kg) seansiga 3-5 päeva jooksul. Mõju täheldati mõlema meetodi kasutamisel, kuid immunoglobuliini kasutamisel olid kõrvaltoimed mõnevõrra harvemad. Käesoleva uuringu valim oli üsna väike ning plasmafereesi ja intravenoosse immunoglobuliini efektiivsuse võrdlemiseks ja optimaalse kasutusrežiimi määramiseks on vaja suuremaid, hästi kavandatud ja kontrollitud uuringuid.

Tümektoomial on kahtlemata positiivne mõju ka müasteeniale. Selle mõju suureneb jätkuvalt isegi 7–10 aastat pärast operatsiooni, remissioonimäär on ligikaudu 50%. Paranemist täheldatakse nii meestel kui naistel ja see on pikaajaline. Naistel, kellel haigus on varajane, esineb harknäärme hüperplaasia ja AChR-i antikehade kõrge tiiter, ilmneb mõju varem, kuid see ei ole alati märkimisväärsem. Üle 60-aastastel patsientidel on funktsioneeriva harknäärmekoe suurus väga piiratud ja seetõttu võib tümektoomia efektiivsus olla madalam. Raske nõrkusega patsientidel võib optimaalne operatsiooniks ettevalmistus vajada eelnevat plasmafereesi või immunosupressiivset ravi. Kogenud kirurgi käes loob transsternaalne transtorakaalne juurdepääs parimad tingimused harknäärmekoe maksimaalseks eemaldamiseks. Hea lõpptulemuse tagab intensiivravi osakonnas kogenud spetsialistide poolt läbiviidav operatsioonijärgne ravi. Kompuutertomograafia abil avastatud tümoomi olemasolu eesmises mediastiinumis nõuab kirurgilist sekkumist. Postoperatiivsel perioodil suureneb patsientide tundlikkus atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorite suhtes järsult, seetõttu tuleb nende ravimite kasutamisel esimese 24–36 tunni jooksul pärast operatsiooni olla ettevaatlik.

Müasteenilise kriisi teke koos hingamis- ja neelamisraskustega nõuab erakorralist haiglaravi. Kopsude elutähtsa mahutavuse langus alla 2 l on näidustus üleviimiseks intensiivravi osakonda, kellel on kogemusi hingamispuudulikkuse ravis. Hingamisfunktsiooni edasise halvenemise ja kopsude elutähtsa mahutavuse languse korral alla 1 l või 25% eeldatavast väärtusest on näidustatud intubatsioon ja kunstlik ventilatsioon. Erilist tähelepanu tuleks pöörata ka vee-elektrolüütide tasakaalule ja võimalikule infektsiooni tekkele. Intensiivravi osakonnas on infektsiooni puudumisel taastumise kiirendamiseks näidustatud plasmaferees. Infektsiooni korral on eelistatav intravenoosne immunoglobuliin koos piisava antibakteriaalse raviga. Kuigi ka immunosupressiivne ravi võib olla efektiivne, on kriisi tulemust määravaks olulisemaks teguriks ilmselt piisav toetav ja ennekõike hingamisteraapia, mida viivad läbi kogenud spetsialistid. Tänapäeval on müasteeniahaigete prognoos dramaatiliselt paranenud, kusjuures enam kui 90% neist suudab naasta täisväärtusliku ja produktiivse elu juurde.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]